You are here

NVK werkboek kinderhematologie

logo NVKHet werkboek Kinderhematologie is door leden van de sectie Benigne Hematologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) opgesteld en wordt door hen onderhouden. Het werkboek bevindt zich op de webserver van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH). De NVvH heeft het werkboek Kinderhematologie echter niet geautoriseerd. De NVvH is tevens niet betrokken geweest bij de samenstelling van het werkboek en is niet verantwoordelijk of aansprakelijk voor de aangeboden informatie. Klik hier om contact op te nemen met de redactie.

Trombocytopathie

23 september 2012

Auteurs: R. Tamminga, P. Brons


Inleiding

We spreken van een trombocytopathie of in het Engels van een “platelet function disorder”, wanneer de functie van de aanwezige bloedplaatjes verminderd is. Er kan sprake zijn van een gestoorde adhesie, activatie, secretie of aggregatie van de bloedplaatjes. Soms is ook het aantal bloedplaatjes verlaagd en wordt ten onrechte de diagnose immuun gemedieerde trombocytopenie (ITP) gesteld. Een trombocytopathie kan aangeboren zijn, maar ook verworven bijvoorbeeld door o.a. medicatie (acetylsalicylzuur, NSAID e.a.), leveraandoeningen, gebruik van een hart-longmachine en uremie. Aangeboren trombocytopathieën zijn zeldzaam; de overerving kan zowel autosomaal recessief als dominant zijn. De trombocytopathie kan op zich zelf een ziektebeeld zijn (zoals de ziekte van Glanzmann) of onderdeel zijn van een syndroom. Bij een indeling naar waarschijnlijkheidsdiagnose kan ook gebruik gemaakt worden van het MPV (mean platelet volume) wanneer dit lokaal mogelijk is.

Figuur 1 - Trombocytenadhesie en aggregatie

 

Pathofysiologie

Bloedplaatjes spelen een belangrijke rol in de primaire hemostase; achtereenvolgens is er sprake van adhesie, activatie, secretie en aggregatie van de trombocyt. De verschillende mogelijke afwijkingen die leiden tot een gestoorde functie zijn beter te begrijpen aan de hand van figuur 1, die de verschillende receptoren en onderdelen van de trombocyt verbeeldt: respectievelijk de membraanreceptoren en de organellen die verschillende vaso-actieve stoffen bevatten en de interactie met de vaatwand.

Gedurende de primaire hemostase gaat de trombocyt interacties aan met behulp van diverse membraanreceptoren; glycoproteïnes (GP) Ia/IIa, IV en VI verbinden zich met collageen, GP Ib/V/IX met de von Willebrand factor (VWF), en GP IIb/IIIa met fibrinogeen.   Bloedplaatjes bevatten verder organellen, o.a. alpha-granulae met daarin diverse eiwitten waaronder VWF, plaatjes factor 4 en fibrinogeen, maar ook de zogenaamde dense bodies die bijvoorbeeld ADP, ATP en serotonine bevatten.   Bij endotheel schade adhereren bloedplaatjes door binding aan collageen en VWF. Vervolgens treedt activatie op mede door “shear stress”, door contact met trombine, collageen, thromboxaan, ADP en/of adrenaline; er treedt daardoor een vormverandering van de trombocyt op, GPIIb/IIIa wordt tot expressie gebracht en thromboxaan wordt vrijgemaakt. Gelijktijdig treedt degranulatie op van alpha-granulae en dense bodies met aggregatie als gevolg waarbij fibrinogeen en geactiveerd VWF bruggen vormen tussen de trombocyten. 

Figuur 1 - Primaire hemostase en de verschillende onderdelen van de trombocyt (van Ommen et al. EJP 2012;171:1-10)

naar boven naar boven

Kliniek

Kinderen met een trombocytopathie presenteren zich met de kenmerken van een primaire hemostase stoornis: vooral slijmvliesbloedingen, hematomen en doorbloeden na ingrepen. De klinische presentatie is echter zeer variabel. Hoewel er een aantal bekende ziektebeelden kunnen worden gediagnosticeerd (zie tabel 1), komt het regelmatig voor dat er geen specifieke diagnose kan worden gesteld.   Diverse ziektebeelden: Allerlei stoornissen in de bovengeschetste processen kunnen optreden met een grote variatie aan ziektebeelden waarvan de bekendste hieronder vermeld zijn. Een overzicht hiervan wordt gegeven in Tabel 1

Tabel 1. Overzicht trombocytopathieën

Type afwijking aan de trombocyt

Overerving

MPV

Kliniek en laboratorium

Specifieke afwijking

Adhesie defect

 

 

 

 

 

Syndroom van Bernard Soulier

AR

Milde trombopenie

Afwijking in GP Ib/V/IX

Secretie defect

 

 

 

 

(Delta) Storage pool disease

AR, soms AD

=

Meestal milde bloedingsneiging, trombocyten aantal vaak mild verlaagd; Regelmatig in combinatie met ander syndroom

Dense granulae ↓; waardoor ADP ↓ en serotonine ↓

Gray platelet syndrome

AR

Sterk variabele kliniek

Alpha-granulae ↓, waardoor verlaging van verschillende vaso-actieve stoffen

Aggregatie Defect

 

 

 

 

Ziekte van Glanzmann

AR

=

M.n. epistaxis en tandvleesboedingen op de kinderleeftijd, later menorrhagieën

Afwijking in GP IIb/IIIa

AR= autosomaal recessief; AD = autosomaal dominant; GP = glycoproteïne;

Afwijkingen in de adhesie van de trombocyt:

Syndroom van Bernard Soulier is een autosomaal recessief overervende aandoening met een incidentie van minder 1:10E6 en wordt gekenmerkt door grote bloedplaatjes, milde trombocytopenie en een afwijking in glycoproteïne (GP) Ib/V/IX. In het laboratorium is de aggregatie onder invloed van ristocetine gestoord en die onder invloed van ADP en collageen normaal. Bevestiging van de diagnose vindt plaats door flow cytometrisch onderzoek waarbij een afwijkend glycoproteïne wordt gevonden.

Afwijkingen in de secretie van de trombocyt:

“(Delta) storage pool disease” is een autosomaal recessief erfelijke deficiëntie van de dense granulae; de gehaltes van ADP en serotonine zijn daarbij verlaagd. Meestal is er een milde bloedingsneiging. Het ziektebeeld kan voorkomen in combinatie met het Gray platelet syndroom en erft dan autosomaal dominant over. Storage pool defecten kunnen onderdeel zijn van andere congenitale aandoeningen zoals het syndroom van Wiskott-Aldrich (microtrombocyten), syndroom van Chediak-Higashi, syndroom van Hermanski-Pudlak en trombocytopenia with absent radii (TAR) syndroom. Soms is het trombocytenaantal licht verlaagd; de aggregatie onder invloed van ADP en collageen kan gestoord zijn. De diagnose wordt bevestigd door een afwijkende serotonine release en/of electronenmicroscopie.

“Gray platelet syndrome” is een autosomaal recessief overervend tekort van de alpha-granulae waardoor het gehalte aan VWF, fibronectine, plaatjes factor 4, PDGF, thrombospondin en betaTG sterk is verlaagd. Het klinisch beeld is sterk variabel. De plaatjes zijn vergroot en hebben onder de microscoop een grijs aspect. Bevestiging van de diagnose vindt plaats door bepaling van de alpha-granulae specifieke eiwitten en/of door electronenmicrosopie.

Afwijkingen in aggregatie van de trombocyt:

Ziekte van Glanzmann wordt veroorzaakt door een autosomaal recessief defect aan GPIIb/IIIa. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door epistaxis en tandvlees bloedingen op de kinderleeftijd en menorragieën bij meisjes op oudere leeftijd. De plaatjesaggregaties onder invloed van ADP en collageen zijn afwezig, die onder invloed van ristocetine is normaal. Flow cytometrie van het GPIIb/IIIa complex bevestigt de diagnose. 

naar boven naar boven

Diagnostiek

Consensus hemofilie: Richtlijn Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostasestoornissen (NVHB)

Een trombocytopathie is een zeldzaam ziektebeeld. Bij het vermoeden van een trombocytopathie dient patient naar de kinderarts-hematoloog te worden verwezen, die de gecompliceerde diagnostiek kan inzetten.

Screenend kan door de verwijzende kinderarts diagnostiek ingezet worden naar: trombocytenaantal, zo mogelijk een MPV, zo mogelijk beoordeling bloeduitstrijk onder de microscoop (macrotrombocyten, bleke trombocyten i.e. “gray platelets”), bloedingstijd (onvoldoende betrouwbaar), en zo mogelijk automatische “platelet function analyzer” (PFA-100; zie intermezzo).

Door de kinderarts-hematoloog zal de volgende diagnostiek worden ingezet aan de hand van gevonden klinische en laboratorium afwijkingen: trombocytenaggregatie onderzoek in vitro onder invloed van diverse agentia in verschillende concentraties, onderzoek trombocytensecretie (vrijkomen serotonine, plaatjesfactor 4, ADP, betaTG); electronen microscopie; flowcytometrie trombocyten voor trombocyten receptoren, activatiemarkers en glycoproteïnes. Daarnaast kan aanvullend onderzoek worden ingezet wanneer gedacht wordt aan trombocytopathie als onderdeel van een syndroom of bij een verworven aandoening. Uiteindelijk kan in bepaalde gevallen moleculair onderzoek of aantonen van gendefecten de diagnose bevestigen

naar boven naar boven

Behandeling

Wanneer er sprake is van een verworven trombocytopathie kan uiteraard de mogelijke oorzaak van de trombocytopathie behandeld of gestaakt worden, in geval van medicatiegebruik. Patiënten met een aangeboren trombocytopathie dienen bekend te zijn in een hemofiliebehandelcentrum met 24-uurs faciliteiten voor diagnostiek en behandeling. Goede voorlichting over aard van de aandoening en bijbehorende leefwijze (sport, geen hemostase beïnvloedende medicatie, beleid bij ingrepen en tandartsbezoek) is van belang. Bij bloedingen is lokale behandeling de eerste stap. Overige therapeutische opties zijn (onbewezen):

  • DDAVP; hiervan is aangetoond dat het in sommige gevallen de bloedingstijd dan wel de PFA kan normaliseren; bij gebruik hiervan moet vooral bij jonge kinderen gewaakt worden voor het antidiuretisch effect. Het verdient aanbeveling het effect van DDAVP op normalisatie van de laboratorium parameters vooraf te testen alvorens het in een behandelplan op te nemen. 
  • Tranexaminezuur; dit remt de fibrinolyse en is voornamelijk geïndiceerd bij slijmvliesbloedingen (kiesextracties, epistaxis, menorragie); het mag niet worden gegeven bij hematurie (in verband met het risico op stolsels in de blaas en urinewegen). 
  • Regulatie van de menstruatie; I.o.m. de gynaecoloog kan gekozen worden voor hormonale cyclus regulatie of orale anticonceptiva waarbij regulaire menses worden bereikt met mogelijk minder bloedverlies; door de regulariteit kan ook tijdig met tranexaminezuur begonnen worden; ook kan een oraal anticonceptivum enige tijd worden doorgeslikt waardoor de frequentie van de menses afneemt. 
  • Recombinant FVIIa (Novoseven®); dit geactiveerd, recombinant FVII is behalve voor patiënten met hemofilie en een remmer ook geregistreerd voor patiënten met de ziekte van Glanzmann; de werking berust waarschijnlijk op versterking van het procoagulante effect op de plaats van vaatschade, c.q. vergroting van de trombine generatie aan het oppervlak van de trombocyt. 
  • Trombocytentransfusies link acute kaart bloedtranfusie; donortrombocyten kunnen gegeven worden zowel bij een tekort als bij een defect van de trombocyten; er is een risico op sensibilisatie (alloimmunisatie) voor het ontbrekende glycoproteïne in het geval van de ziekte van Glanzmann of het syndroom van Bernard Soulier; preventie van HLA antistoffen door het geven van HLA compatibele trombocyten is aan te raden. HLA compatibele trombocyten zijn vaak niet voor acute situaties beschikbaar omdat hiervoor donoren speciaal moeten worden opgeroepen.
  • Stamceltransplantatie; er zijn enkele patiënten met een ernstige trombocytopathie die een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan.

naar boven naar boven

Valkuilen

De ziekte van von Willebrand moet niet verward worden met het syndroom van Bernard Soulier, bij beiden bestaat er een adhesiedefect. Afibrinogenemie moet niet verward worden met de ziekte van Glanzmann; bij beiden bestaat er een aggregatiedefect.

De waarde van de laboratoriumtesten moet niet overschat worden. Een trombocytopathie kan nooit met zekerheid worden uitgesloten met het huidige beschikbare laboratorium onderzoek. Evenmin bestaat er een duidelijke relatie tussen de ernst van de laboratorium afwijkingen en de ernst van de bloedingsneiging.

naar boven naar boven


Literatuur

Bolton-Maggs, PH, Chalmers, EA, Collins, PW, et al. A review of inherited platelet disorders with guidelines for their management on behalf of the UKHCDO. Br J Haematol 2006; 135:603.

Nurden, P, Nurden, AT. Congenital disorders associated with platelet dysfunctions. Thromb Haemost 2008; 99:253.

Alamelu, J, Liesner, R. Modern management of severe platelet function disorders. Br J Haematol 2010; 149: 813-823.

Links

Up-to-date; S. Coutre. Congenital and acquired disorders of platelet function.

Nederlandse Vereniging voor Hemofilie Patiënten; www.nvhp.nl.

World Federation of Hemophilia; www.wfh.org.

Stichting zeldzame bloedziekten; http://www.hematoslife.org/nederland/index.html