Wat zijn stamcellen?
(Bloed-) stamcellen zijn primitieve, onrijpe bloedcellen die leven in het beenmerg. Beenmerg is het zachte spons-achtige materiaal binnenin de botten. De bloedvormende stamcellen splitsen zich om nog meer stamcellen te vormen, of ze ontwikkelen zich tot één van de drie soorten bloedcellen: de witte bloedcellen die infecties tegengaan, de rode bloedcellen die zuurstof transporteren en de bloedplaatjes die helpen het bloed te stollen
De meeste bevinden zich in het beenmerg, maar ook in de bloedbaan kunnen soms stamcellen gevonden worden: dit zijn de zogenaamde perifere bloed stamcellen.
Stamcellen verschillen van andere cellen in het lichaam omdat zij zich nog kunnen delen. Zo kunnen zij cellen produceren die zich op hun beurt weer kunnen ontwikkelen tot cellen met één specifieke functie. De stamcellen waarover in de hematologie gesproken wordt, kunnen zich alleen ontwikkelen tot bloedcellen, niet tot andere lichaamscellen. Stamcellen zorgen er op die manier voor dat juist díe cellen worden aangemaakt die het lichaam op dat moment nodig heeft voor de reparatie of vervanging van beschadigde of gebrekkige cellen.
Wat is het doel van een stamceltransplantatie (SCT)
- om een heel hoge dosis chemotherapie en/of radiotherapie (bestraling) te kunnen geven
- om zieke of afwezige bloedcellen te vervangen door gezonde
- beenmerg
- perifeer bloed
- navelstreng bloed
Wat is het verschil tussen een beenmergtransplantatie en een perifere bloed SCT?
De meeste stamcellen bevinden zich in het beenmerg. Door toediening van groeistimulerende middelen kan het aantal stamcellen echter zodanig groeien dat zij zich vanuit het beenmerg naar de bloedbaan (het perifere bloed) gaan verplaatsen. Deze perifere bloed stamcellen kunnen vervolgens uit het bloed worden gefilterd, verwerkt en opgeslagen tot de geplande datum van transplantatie. Meestal wordt gekozen voor deze perifere bloed stamceltransplantatie, omdat dit een veel minder belastende ingreep is voor de patiënt of de stamceldonor dan een beenmerg stamceltransplantatie. Bij een beenmergtransplantatie worden stamcellen namelijk “geoogst” via een chirurgische procedure onder algehele narcose. Via een naald wordt beenmergvloeistof opgezogen uit het beenmerg van het bekken. Deze procedure duurt ongeveer 1 à 2 uur. Perifere bloedcellen worden door zogeheten leucaferese/aferese, een soort dialyse apparaat, verzameld (zie verder).
Wat is het verschil tussen een autologe en een allogene SCT?
Een stamceltransplantatie is erop gericht om stamcellen te vervangen die zijn vernietigd door de behandeling met een hoge dosis chemotherapie en/of bestralingstherapie (radiotherapie). Er zijn twee soorten stamcel transplantaties:
Autologe transplantaties
Patiënten ontvangen hun eigen stamcellen terug. Deze procedure heeft als doel om het toedienen van zeer hoge doseringen chemotherapie – die de kankercellen moeten vernietigen – mogelijk te maken. Omdat deze hoge dosis chemotherapie niet alleen invloed heeft op de kankercellen maar ook op sommige gezonde cellen (vooral snelgroeiende gezonde cellen in het beenmerg en slijmvliezen), worden vooraf stamcellen verzameld om de door de chemotherapie vernietigde stamcellen te kunnen vervangen.
Allogene transplantaties
Patiënten ontvangen stamcellen van een donor. Bij allogene stamceltransplantaties speelt het immuunsysteem een belangrijke rol. Allogene (donor) cellen zijn lichaamsvreemd en kunnen afweerreacties veroorzaken. Daarmee kan een zogeheten graft-versus-tumor of graft-versus-leukemia effect bereikt worden, wat betekent dat donorcellen restjes kwaadaardige ziekte bij een patiënt opruimen. Een belangrijke bijwerking is echter graft-versus-host-ziekte, waarbij gezonde weefsels van een patiënt door een donor worden aangevallen.
Wat is het verschil tussen een myeloablatieve en een niet-myeloablatieve SCT?
Een niet-myeloablatieve SCT is een stamceltransplantatie van een donor waarbij het beenmerg van een patiënt niet volledig vernietigd wordt (myelo = beenmerg; ablatief= dodend). In sommige ziekenhuizen wordt de term RIST (“Reduced Intensity Stemcell Transplantation”) gebruikt.
Tot ongeveer 15 jaar geleden werd een patiënt altijd behandeld met hoge dosis chemotherapie en radiotherapie voorafgaand aan een SCT van een donor, een zogeheten myeloablatieve SCT. Zo wordt niet alleen ruimte gemaakt voor de stamcellen van de donor maar ook de ziekte van de patiënt behandeld, dat is het voordeel van deze vorm van SCT. Deze “extra” behandeling kan helpen de periode te overbruggen die nodig is om een graft-versus-ziekte effect te bereiken. Het nadeel is dat deze behandeling te zwaar is voor oudere patiënten en jongere patiënten met bijkomende gezondheidsproblemen. Deze mensen kan wel een niet-myeloablatieve SCT worden aangeboden, omdat hierbij lagere en dus minder schadelijke doses chemotherapie en radiotherapie gebruikt, juist genoeg om ruimte in het beenmerg te maken voor de donorcellen. Het effect van de behandeling berust dan puur op het graft-versus-ziekte effect. Ook kan een niet-myeloablatieve SCT worden toegepast bij niet-kwaadaardige aandoeningen als sikkelcelziekte.
Na toediening van stamcellen van een donor duurt het ongeveer 2 a 3 weken totdat de patiënt donorbloedcellen aanmaakt. Na een myeloablatieve SCT kent een patiënt een fase die de “dip” wordt genoemd. Dit is een toestand van verminderde weerstand die wordt veroorzaakt door het afnemende aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes. Het beenmerg is immers uitgeschakeld door de myeloablatieve therapie en de donorstamcellen moeten nog uitrijpen om nieuwe bloedcellen te gaan maken. Deze tijd wordt in het ziekenhuis overbrugd met transfusies en antibiotica. Als de bloedwaardes van de patiënt zich na ongeveer 2 a 3 weken gaan herstellen, is deze aanmaak van de donor afkomstig.
Bij een niet-myeloablatieve SCT is de “dip” meestal minder uitgesproken en kan een patiënt vaak poliklinisch behandeld worden. Door de minder zware chemo-/radiotherapie wordt een patiënt immers ook minder ziek. Bovendien zakt de eigen bloedaanmaak van een patiënt slechts geleidelijk weg terwijl na ongeveer 2 a 3 weken na de SCT de donorstamcellen al nieuwe bloedcellen gaan produceren. De patiënt bezit op dat moment zowel eigen als donorstamcellen (= chimerisme). Na verloop van tijd nemen de donorcellen de bloedaanmaak geheel of bijna-geheel over. Om dit samengaan van stamcellen mogelijk te maken worden in de eerste maanden afweer onderdrukkende medicijnen gegeven. Deze afweer onderdrukkende medicijnen verminderen tevens de kans op graft-versus-host ziekte en worden daarom ook na een myeloablatieve SCT toegediend.
Welke trajecten doorlopen patiënt en donor?
AUTOLOGE SCT
Mobilisatiefase – Als het beenmerg van de patiënt zich herstelt van een normaal (laag) gedoseerde chemotherapie, komen kortdurend stamcellen van het beenmerg in het bloed. Het aantal stamcellen dat in het bloed terechtkomt kan worden verhoogd door na de chemotherapie een stof te geven die “Granulocyte-Colony-Stimulating Factor” G-CSF genoemd wordt. Deze stof wordt via een onderhuidse injectie toegediend gedurende 1 a 2 weken. G-CSF stimuleert de aanmaak en rijping van bloedstamcellen, deze worden gemobiliseerd (vandaar de naam “mobilisatiefase”) en verplaatsen zich van het beenmerg naar het perifere bloed. Mochten er met deze procedure onvoldoende stamcellen in het perifere bloed komen, dan kan een ander middel worden toegevoegd, dat de stamcellen beter laat loskomen uit het beenmerg (mozobil, plerixafor).
Aferese (“oogsten”) stamcellen – In de periode dat de stamcellen na toediening van de G-CSF in het bloed aanwezig zijn, is het mogelijk deze uit het bloed te “oogsten”. Hiertoe wordt een slangetje in een ader (meestal in de elleboogsplooi) geplaatst waardoor het bloed naar de aferese-machine wordt gepompt. Deze machine scheidt de stamcellen van het bloed. De stamcellen worden verzameld en het bloed wordt via een ander slangetje weer teruggegeven aan de patiënt. Het oogsten van de stamcellen duurt ongeveer 4 uur. Na afloop wordt bepaald of voldoende stamcellen zijn verzameld of dat er de volgende dag nog een aferese nodig is. De stamcellen worden op het laboratorium bewerkt en ingevroren totdat ze aan de patiënt teruggegeven kunnen worden
Conditioneringsfase – Voorafgaand aan het toedienen van de eerder geoogste stamcellen wordt een patiënt gedurende enkele dagen (afhankelijk van het onderliggende ziektebeeld) behandeld met hoge dosis chemotherapie om de ziekte zo goed mogelijk te behandelen. Dit wordt de conditionering genoemd.
Reïnfusie (teruggave) van de eigen stamcellen – Direct na de chemotherapie worden de eerder geoogste en ingevroren eigen stamcellen ontdooid en via een infuus weer teruggegeven (= reïnfusie) aan de patiënt. De teruggegeven stamcellen nestelen zich in het beenmerg om daar te gaan zorgen voor snel herstel van de aanmaak van bloedcellen. Dit duurt ongeveer twee weken.
Herstelfase – Na de teruggave van de perifere bloedstamcellen volgt een periode die door de meeste patiënten als zwaar wordt ervaren. De effecten van de hoge dosis chemotherapie worden merkbaar en de bloedgetallen van een patiënt zijn laag omdat het beenmerg is uitgeschakeld door de hoge dosis chemotherapie en de teruggegeven stamcellen tijd nodig hebben om te nestelen en nieuwe bloedcellen te gaan maken. Deze fase wordt “de dip” genoemd en vaak met bloedtransfusies en antibiotica overbrugd. Zodra de bloedgetallen opkomen, het teken dat de stamcellen zijn aangeslagen, treedt herstel in.
ALLOGENE SCT
HLA-typering donor – Als een allogene SCT deel uitmaakt van de behandeling van een patiënt, moet een donor worden gezocht. Van deze donor moeten de witte bloedcellen dezelfde kenmerken aan op hun celwand (HLA-eiwitten) hebben als de patiënt, anders volgt afstoting. De structuur van deze HLA-eiwitten wordt via beide ouders overgeërfd. De kans dat kinderen van dezelfde ouders gelijke HLA-eiwitten hebben, bedraagt ongeveer 25%. We noemen dit HLA-identiek (zie kader 1). Dat betekent dat broers en zussen er als eerste voor in aanmerking te komen om door middel van bloedonderzoek te bepalen of zij een geschikte donor zijn. Zo’n familiedonor heet ook wel sibling donor.
De meerderheid van de patiënten heeft geen geschikte familiedonor. In dat geval kan een geschikte onverwante donor worden gezocht, een MUD (=matched unrelated donor). Dit zoekproces verloopt via Matchis (voorheen: Europdonor) dat uit een wereldwijde “donorbank” een genetische match voor een patiënt helpt te zoeken.
Mobilisatiefase – Het aantal stamcellen in het bloed van de donor kan verhoogd worden door de donor “Granulocyte-Colony-Stimulating Factor” (G-CSF) te geven. Deze stof wordt via een onderhuidse injectie toegediend gedurende enkele dagen. G-CSF stimuleert de aanmaak en rijping van bloedstamcellen, deze worden gemobiliseerd (vandaar de naam “mobilisatiefase”) en verplaatsen zich van het beenmerg naar het perifere bloed.
Aferese donorstamcellen – In de periode dat de stamcellen na toediening van de G-CSF in het bloed aanwezig zijn, is het mogelijk deze uit het bloed te “oogsten”. Hiertoe wordt een slangetje in een ader (meestal in de elleboogsplooi) geplaatst waardoor het bloed naar de aferese-machine wordt gepompt. Deze machine scheidt de stamcellen van het bloed. De stamcellen worden verzameld en het bloed wordt via een ander slangetje weer teruggegeven aan de patiënt. Het oogsten van de stamcellen duurt ongeveer 4 uur. Na afloop wordt bepaald of voldoende stamcellen zijn verzameld of dat er de volgende dag nog een aferese nodig is.
Conditioneringsfase – Voorafgaand aan het toedienen van de stamcellen van zijn of haar donor, wordt een patiënt gedurende enkele dagen (afhankelijk van het onderliggende ziektebeeld) behandeld met chemotherapie en/of radiotherapie. Hiermee wordt ruimte gecreëerd om de donorcellen te laten nestelen en soms wordt ook de onderliggende ziekte van een patiënt hier extra mee behandeld. Zie verder voor het verschil tussen myeloablatieve en niet-myeloablatieve conditionering.
Infusie (toediening) van de donor stamcellen – Kort na de conditionering worden de bij de donor geoogste stamcellen via een infuus aan de patiënt gegeven. Deze donorstamcellen (de zogenaamde “graft”) nestelen zich in het beenmerg om daar aanmaak van bloedcellen over te gaan nemen (“engraftment”). Dit duurt ongeveer 2 a 3 weken.
Herstelfase – Na de toediening van de donor stamcellen volgt een periode die door de meeste patiënten als zwaar wordt ervaren. Dit wordt in de eerste weken met name bepaald door het soort conditionering (myeloablatief of niet-myeloablatief) en de medicijnen die nodig zijn om het hele proces goed te laten verlopen, later door het al dan niet optreden van graft-versus-host ziekte. Hierover leest u verderop meer.
Wat is een cord blood transplantatie?
Soms lukt het niet om een donor te vinden voor een patient die een allogene SCT nodig heeft. In dat geval kan tegenwoordig beroep gedaan worden op stamcellen die verkregen zijn uit bloed van een navelstreng (cord blood). Cord blood blijkt namelijk rijk te zijn aan stamcellen en deze kunnen bij de bevalling, na het doorknippen van de navelstreng, worden opgevangen en bewaard. Omdat de HLA-kenmerken van alle wereldwijd ingevroren cord blood transplantaten bekend zijn, kan naar een geschikte unit(zakje) voor een patiënt worden gezocht. Het grote voordeel van stamcellen uit cord blood is dat ze nog geen sterk afweermechanisme hebben gevormd. Daarom kan een groter verschil in HLA-eiwitten worden geaccepteerd dan bij een volwassen stamceldonor. Voor een patiënt met een weinig voorkomende HLA-typering, voor wie geen volwassen stamceldonor is gevonden, kan een cord blood transplantatie uitkomst bieden. Deze is dan ook vaak vlot beschikbaar, de stamcellen zijn immers al ingevroren.
Een nadeel van een cord blood transplantatie is dat een unit maar weinig stamcellen bevat. Om die reden worden in Nederland aan volwassen patiënten 2 zakjes, van verschillende navelstrengen, toegediend. Dit vergroot de kans dat de stamcellen aanslaan aanzienlijk. Wel kost het meer tijd voordat de stamcellen nieuwe bloedcellen gaan maken dan bij een allogene stamceltransplantatie van een sibling of MUD. Opmerkelijk genoeg wordt de bloedaanmaak uiteindelijk bijna altijd slechts door een van beide toegediende units verzorgd. Naar het mechanisme hierachter wordt momenteel veel onderzoek verricht.
Een nadeel van het nog minder ontwikkelde afweermechanisme in cord blood stamcellen, is dat er ook minder afweer is tegen infecties. Patiënten die een cord blood transplantatie hebben ondergaan, hebben met name meer kans op virusinfecties. Een DLI (zie verder) kan na een cord blood transplantatie niet worden gegeven omdat alleen gebruik gemaakt kan worden van de stamcellen die bij de bevalling zijn ingevroren. Ook na een cord blood transplantatie kan een graft-versus-tumor effect optreden en is er kans op graft-versus-host ziekte.
Wat is een donor-lymfocyten-infusie (DLI)?
Na een allogene transplantatie wordt soms een donor-lymfocyten-infusie (DLI) gegeven. De stamceldonor wordt gevraagd om opnieuw een afereseprocedure te ondergaan om T-lymfocyten af te nemen. Er wordt dan vooraf geen groeifactor gegeven omdat er geen stamcellen geoogst worden. De T-lymfocyten worden via een infuus in de arm in een later stadium aan de patiënt gegeven. Dit gebeurt poliklinisch. De donor-lymfocyten herkennen de leukemiecellen van de ontvangende patiënt als lichaamsvreemd en zullen de aanval op deze leukemiecellen openen. Tot een DLI behandeling wordt soms besloten bij een eerste teken dat de oorspronkelijke ziekte terugkomt (bijvoorbeeld bij CML), bij een dreigend verlies van de activiteit van de getransplanteerde stamcellen, of wanneer het aantal donorstamcellen afneemt bij onvoldoende herstel van de afweer. Het kan enkele maanden duren voordat een eventueel gunstig resultaat bij de patiënt zichtbaar wordt. Soms wordt een donor-lymfocyten-infusie herhaald.
Graft-Versus-Tumor/Leukemie effect (GVT)
Hierboven is al een en ander beschreven over graft-versus-tumor/leukemie (samen: ziekte) effect en graft-versus-host disease (ziekte, GvHD). De ‘graft’ is het transplantaat met stamcellen, de ‘host’ is de ontvanger oftewel de patiënt. Beide verschijnselen zijn alleen op een allogene SC T van toepassing, omdat een patiënt bij een autologe SCT zijn of haar eigen stamcellen terugkrijgt, die geen afweerreactie oproepen.
Graft-versus-ziekte is het doel van een allogene stamceltransplantatie in het geval van een kwaadaardige hematologische ziekte: kankercellen die ondanks voorafgaande behandeling toch achtergebleven zijn, kunnen worden opgeruimd door speciale afweercellen, T-lymfocyten, van de donor. Bij een myeloablatieve allogene SCT komt hier nog het effect van de chemotherapie en/of radiotherapie in de conditionering. Omdat de lichte chemotherapie en/of radiotherapie bij een niet-myeloablatieve allogene SCT weinig celdodende eigenschappen heeft, wordt het succes van de mon-myeloablatieve allogene SCT voor het grootste deel bepaald door het graft-versus-ziekte effect.
Graft-Versus-Host-Disease (GVHD)
Bij GvHD is het niet de patiënt die het transplantaat afstoot, maar zijn het de T-lymfocyten van de donor die gezonde lichaamscellen van de patiënt aanvallen. Ook wanneer de HLA-typering overeen komt, bestaat er toch een kans dat door andere kleine verschillen tussen donor en ontvanger een omgekeerde afstotingsreactie ontstaat.
Er bestaat een acute en een chronische GVDH vorm. De symptomen kunnen licht tot ernstig zijn en korte tijd tot meerdere jaren aanhouden. De term acute GvHD is soms wat verwarrend: na een myeloablatieve SCT treedt acute GvHD in de eerste drie maanden op maar na een niet-myeloablatieve SCT kan dit enkele maanden later gebeuren. Met name de huid, darmen en lever zijn gevoelig voor acute GvHD.
Het vroegste verschijnsel van acute GvHD is vaak roodheid van de huid. Daarnaast kan krampende buikpijn met diarree ontstaan waarbij patiënten vocht verliezen. Geelzucht kan een teken zijn dat de GVHD ook in de lever actief is. De diagnose GVHD wordt bevestigd met weefselonderzoek, dat wil zeggen een huid-, darm- of lever biopt. De behandeling is afhankelijk van de ernst. Lichte vormen van GVHD van de huid worden behandeld met een prednisoncrème. Voor ernstige vormen is behandeling met prednisontabletten of -infuus nodig. Deze behandeling is vaak, maar niet altijd, effectief. Acute GVHD kan overgaan in een chronische vorm.
Chronische GvHD manifesteert zich op een andere wijze en kan voorkomen met of zonder voorafgaande acute GvHD. Chronische GvHD bestaat vaak uit droge ogen en een droge, soms pijnlijke mond. Daarnaast kunnen pigmentveranderingen van de huid optreden en in ernstige gevallen verstijving van de huid. Ook kan de werking van de lever aangetast zijn. Chronische GvHD kan een reden zijn om de afweeronderdrukkende medicijnen tijdelijk niet, en vervolgens zeer langzaam af te bouwen en eventueel prednison of andere middelen toe te voegen.
GvHD heeft niet alleen negatieve aspecten. Patiënten die dit doormaken hebben in het algemeen aanzienlijk minder kans op terugkeer van de ziekte (graft-versus-ziekte effect).
Patiëntenorganisatie
De contactgroep Stamceltransplantaties is opgegaan in Hematon. Deze stichting ondersteunt huidige en toekomstige SCT-patiënten, ex-patiënten, hun partners, donoren, ouders en andere naastbetrokkenen door lotgenotencontact te bieden, informatie te verschaffen en belangen waar mogelijk te behartigen: www.hematon.nl
Links
www.kanker.nl/bibliotheek/stamceltransplantatie/behandeling/192-stamceltransplantatie
Matchis is het Nederlands centrum voor stamceldonoren met een vestiging in Leiden en in Nijmegen. Bij Matchis (voorheen: Europdonor) worden geanonimiseerde gegevens van Nederlandse stamceldonoren opgeslagen. Deze gegevens kunnen voor patiënten wereldwijd worden geraadpleegd. Potentiële stamceldonoren kunnen zich aanmelden via www.matchis.nl of www.stamceldonor.nl
EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) is een organisatie van artsen en wetenschappers die zich richt op het uitwisselen van kennis en het gezamenlijk opzetten van studies t.a.v. stamceltransplantaties (Engelstalig).
Bone marrow donors worldwide. Deze internationale organisatie maakt zich sterk voor het verzamelen van HLA gegevens van vrijwillige stamcel donoren (en navelstrengbloed donoren) en is verantwoordelijk voor de coördinatie van de wereldwijde distributie (Engelstalig).
Een centrum waar stamceltransplantaties plaatsvinden, dient aan hoge kwaliteitseisen te voldoen en wordt vooraf geaccrediteerd door de JACIE (Engelstalig).
Bij welke hematologische aandoeningen worden stamcellen getransplanteerd?
Stamceltransplantaties (SCT) worden veel gebruikt bij de behandeling van leukemie, lymfeklierkanker (lymfoom) en multipel myeloom. Ze zijn het meest effectief wanneer deze aandoeningen in remissie zijn (= wanneer de symptomen van kanker verdwijnen of verdwenen zijn). Stamceltransplantaties kunnen echter worden toegepast bij de behandeling van een groot aantal – ook niet oncologische – hematologische aandoeningen. Voor meer gedetailleerde gegevens over de patiëntengroepen die in aanmerking kunnen komen voor een stamceltransplantatie, zie de behandel informatie over de betreffende aandoeningen elders op deze website.
Autologe stamceltransplantaties
- Acute myeloïde leukemie- zonder donor
- Myelodysplastisch syndroom – zonder donor
- Recidief non-Hodgkin lymfoom
- Mantelcellymfoom
- Burkitt lymfoom
- Recidief Hodgkin lymfoom
- Ziekte van Kahler (multipel myeloom)
Allogene stamceltransplantatie (evt. in studieverband)
- Acute myeloïde leukemie
- Acute lymfatische leukemie
- Chronisch myeloïde leukemie
- Chronisch lymfatische leukemie
- Myelodysplastisch syndroom
- Ernstige aplastische anemie
- Folliculair NHL
- Ziekte van Kahler(multipel myeloom) na voorafgaande autologe stamceltransplantatie
- Myelofibrose
- Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie
- Hemoglobinopathieen: sikkelcelziekte
Afhankelijk van de leeftijd is bij een allogene SCT de conditionering ablatief (beenmerg dodend) danwel niet-ablatief, waarbij het 40e levensjaar meestal de grens is. Donoren kunnen zowel familie als onverwante donoren zijn, waarbij de laatste meestal alleen toegepast worden als er sprake is van hoog-risicokenmerken van de onderliggende ziekte. Tegenwoordig wordt bovendien van navelstrengbloed gebruik gemaakt, maar dit vindt eigenlijk alleen in studieverband plaats.