You are here

NVK werkboek kinderhematologie

logo NVKHet werkboek Kinderhematologie is door leden van de sectie Benigne Hematologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) opgesteld en wordt door hen onderhouden. Het werkboek bevindt zich op de webserver van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH). De NVvH heeft het werkboek Kinderhematologie echter niet geautoriseerd. De NVvH is tevens niet betrokken geweest bij de samenstelling van het werkboek en is niet verantwoordelijk of aansprakelijk voor de aangeboden informatie. Klik hier om contact op te nemen met de redactie.

Morbus von Willebrand

Morbus von Willebrand

 

30 januari 2019

 

Auteur: C.H. van Ommen, S. Gouw, M.H. Cnossen, B. Peters

 

 

  • Inleiding
  • Pathofysiologie
  • Kliniek
  • Diagnose
  • Behandeling
  • Wanneer contact/verwijzen HBC
  • Valkuilen

 

Inleiding

De ziekte van von Willebrand (VWD) is de meest voorkomende erfelijke bloedingsziekte (1% van de bevolking) en wordt gekenmerkt door een tekort aan werkzaam von Willebrandfactor (VWF). Er worden 3 erfelijke typen VWD onderscheiden. Bij type 1 is er een verlaagde plasmaconcentratie van VWF, bij type 3 is er bijna geen VWF in het plasma aanwezig en bij type 2 is het VWF niet goed werkzaam. Type 2 kan onderverdeeld worden in 4 subgroepen: type 2A, 2B, 2M en 2N. Type 1, 2A, 2B, en 2M erven autosomaal dominant over, type 2N en type 3 autosomaal recessief.

                    

Pathofysiologie

VWD wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor VWF, welke ligt op de korte arm van chromosoom 12. VWF bevordert de adhesie van bloedplaatjes en dient als dragereiwit voor stollingsfactor VIII.

 

Kliniek

De klinische symptomen van VWD zijn zeer heterogeen. Veel mensen hebben weinig of geen symptomen en soms wordt VWD dan ook bij toeval ontdekt na een ernstig trauma of tandheelkundige of chirurgische ingreep. Typische symptomen die kunnen optreden zijn snel optredende hematomen, neus-, mond- en tandvleesbloedingen, bloedingen na operaties, heftige menstruaties en fluxus postpartum. Deze bloedingen zijn vooral het gevolg van stoornissen in de bloedplaatjesadhesie. Bij ernstige vormen van VWD is de factor VIII in het plasma zo sterk verlaagd dat ook spier en gewrichtsbloedingen kunnen optreden.

Diagnostiek

De diagnose wordt gesteld op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek. Een goede bloedingsamnese is essentieel. Daar VWD een erfelijke ziekte is, is ook de familieanamnese van groot belang. De overerving in families is echter niet altijd duidelijk, omdat het fenotype van de ziekte wisselt.

 

Voor een eerste screening zijn de volgende bepalingen van belang voor de diagnose van VWD:

  • PFA 100® (Platelet Function Analyzer)
  • VWF-antigeen (VWF:Ag)
  • Ristocetinecofactor-activiteit (VWF:RCo)
  • Factor VIII-activiteit en de bloedgroep

 

Bij mensen met een bloedgroep O zijn de normaalwaarden voor VWF:Ag, factor VIII en VWF:RCo lager dan bij de andere bloedgroepen. Tijdens inspanning, stress en infecties worden hogere concentraties dan normaal gevonden, behalve bij VWD type 2B. Bij hypothyreoïdie worden soms ook lage VWF-waarden gevonden. Ook in de tijd kunnen de VWF concentraties variëren. Het is meestal dan ook nodig om het laboratoriumonderzoek te herhalen.

 

Verder is het belangrijk om te beseffen dat het in de praktijk lastig kan zijn de diagnose VWD type 1 te stellen. Een verlaagd VWF:RCo waarde tussen de 30 en 50 IU per deciliter kan opgevat worden als een risicofactor voor bloedingen zonder dat daarbij meteen de diagnose VWD type 1 wordt gesteld. Voor meer informatie over diagnostiek rondom VWD zie Richtlijn Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostase stoornissen en Artikel Leebeek&Eikenboon NEJM 2016

naar boven

 

Behandeling

De keuze van behandeling is afhankelijk van het type VWD en de ernst van de bloedingen. Kinderen met een milde vorm van VWD hebben vaak geen behandeling nodig, behalve in het geval van chirurgische of tandheelkundige ingrepen. In principe worden hematomen niet behandeld.

  • DDAVP (1-deamino-8-D-arginine-vasopressine, Minrin® intraveneus; Octostim® neusspray): DDAVP wordt overwogen bij VWD type 1 en bij sommige VWD type 2 patiënten. DDAVP is gecontra-indiceerd bij VWD type 2B wegens ontstaan of toename van een trombopenie door een hoge affiniteit van het gemuteerde VWF voor de GPIB-receptor op de trombocyten.
    • DDAVP is met name bruikbaar bij milde bloedingen en kleine ingrepen en gecontra-indiceerd bij trauma capitis en hematurie. Bijwerkingen kunnen zijn: hoofdpijn, flushing en electrolytstoornissen o.b.v. de vochtretentie die ontstaat bij het middel. Om deze reden wordt een vochtbeperking rondom giften geadviseerd (reductie van vochtintake met de ½ tot 8 uur na infusie) en wordt het niet toegepast bij hele jonge kinderen.

 

  • Bij iedere patiënt die in aanmerking komt voor DDAVP toediening dient eerst een DDAVP test plaats te vinden omdat er grote interindividuele verschillen zijn t.a.v. effect.

 

  • Het gebruik van DDAVP heeft de voorkeur.
  • Het effect van DDAVP neemt af na herhaalde giften kort achter elkaar (tachyfylaxie).

 

- VWF/Factor VIII concentraat: dit wordt gegeven in geval van een ernstige bloeding en bij patiënten met een type VWD die niet adequaat op DDAVP reageert (VWD type 3 en sommige patiënten met VWD type 2).

 

- Antifibrinolytica (Tranexaminezuur, Cyklokapron®): deze zijn geïndiceerd bij slijmvliesbloedingen en kunnen gecombineerd worden met DDAVP of VWF/Factor VIII concentraat. Tranexaminezuur is gecontra-indiceerd bij hematurie in verband met risico op ureterkolieken en obstructie.

Voor meer informatie over de behandeling van VWD: zie Richtlijn Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostase stoornissen.

 

- Overige Adviezen

  • Vaccinaties volgens het rijksvaccinatieprogramma: er wordt geadviseerd om vaccinaties subcutaan toe te dienen.

 

  • Het gebruik van NSAID’s en Acetylsalicylzuur wordt afgeraden bij patiënten met een ernstige vorm van VWD

 

 

Consultatie/ verwijzing naar een Hemofiliebehandelcentrum

 

  • Bij vermoeden op VWD, onduidelijkheid omtrent de diagnostiek of ter bevestiging van VWD bij een nieuwe patiënt wordt consultatie van een Hemofiliebehandelcentrum geadviseerd.
  • In geval van een nieuwe diagnose VWD bij een kind wordt verwijzing naar een Hemofiliebehandelcentrum geadviseerd. Patiënt en ouders zullen via het Hemofiliebehandelcentrum voorgelicht worden over VWD en zo nodig zal een DDAVP test gepland worden.
  • Behandeling van ernstige vormen van VWD type 1, type 2 en type 3 vindt plaats in een Hemofiliebehandelcentrum.
  • In het geval van een ernstige bloeding dan wel trauma wordt geadviseerd contact op te nemen met het Hemofiliebehandelcentrum. 
  • Voorafgaande aan operatieve of tandheelkundige ingrepen wordt geadviseerd om contact op te nemen met het Hemofiliebehandelcentrum voor een juiste behandeling van de VWD rondom de ingreep

 

 

Valkuilen

  • Stress (moeizame bloedafnames), infecties en inspanning verhogen de concentraties van VWF in het bloed. Herhaald onderzoek is vaak nodig om de diagnose VWD te stellen.
  • DDAVP is gecontra-indiceerd bij type 2B VWD
  • Bloedgroep O geeft fysiologisch verlaging van het VWF-gehalte. Bij twijfel diagnose, contact opnemen met Hemofiliebehandelcentrum.

 

Literatuur

 

Links

Richtlijn Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostase stoornissen

www.hematologienederland.nl: patiënten informatie

www.nvhp.nl (Nederlandse vereniging voor hemofiliepatiënten). De patiëntenorganisatie heeft uitgebreide brochures beschikbaar over de ziekte, erfelijkheid en de behandeling.

www.wfh.org: wereldfederatie van hemofilie

naar boven

 

Glucose-6-fosfaatdehyrogenase (G6PD) deficiëntie

 

Auteur: F. Herrewegen

Datum: juli 2019

 

Inleiding

Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)  deficiëntie is een X-chromosoom gebonden aandoening die zich manifesteert als een acute hemolytische anemie.

In een stabiele fase is er geen anemie en zijn er klinisch en in het laboratorium ook geen tekenen van hemolyse. Door de X-gebonden overerving komt een deficiëntie voornamelijk tot uiting bij mannen. Er zijn echter ook vrouwen met hemolyse: zij zijn homozygoot of heterozygoot met een hoog percentage G6PD deficiënte rode bloedcellen (ongunstige lyonisatie).

De ziekte komt vooral voor bij mensen met een Mediterrane, Afrikaanse of Aziatische afkomst of mensen die oorspronkelijk uit het Midden Oosten komen.

Ongeveer 7.5% van de wereldbevolking heeft een mutatie in het gen voor G6PD (Xq28). Er zijn meer dan 190 mutaties bekend. Omdat G6PD deficiëntie deels beschermt tegen lethale cerebrale malaria komt het defect door natuurlijke selectie voornamelijk voor in (voormalig) malariagebieden. Onder de Noord Europese bevolking is G6PD-deficiëntie zeldzaam (incidentie < 0.1%). Gebaseerd op de mate van instabiliteit van G6PD onderscheidt de WHO  vier vormen van G6PD deficiëntie. Dit onderscheid is van geringe praktische betekenis. Er kan beter onderscheid worden gemaakt tussen chronische (zeldzaam) en acute anemie.

 

Tabel 1: Indeling  G6PD deficientie

WHO indeling

Angelsaksische literatuur

Mate van deficiëntie

Kliniek

Klasse 1

 

Ernstige enzymdeficiëntie

Congenitale, chronische niet sferocytische hemolytische anemie, soms in combinatie met een immuundeficientie. Komt sporadisch voor.

Klasse 2

Mediterrane variant

Ernstige enzymdeficiëntie

Klinisch meest opvallend.

Meest voorkomend. Ernstige acute hemolyse bij infectie of medicatie

Klasse 3

b.v. G6PD A-

G6PD act 10-50% van normaal

Milde kliniek, soms perioden van acute hemolyse

Klasse 4

b.v. G6PD B/ A +

60 tot 150%

Geen klinische relevantie

 

 

Pathofysiologie

G6PD speelt een essentiële rol in het glutathion en peroxiredoxine systeem, dat lichaamscellen beschermt tegen de schadelijke effecten van zuurstofradicalen. Gereduceerd glutathion en peroxiredoxine kunnen zuurstofradicalen in de cel neutraliseren en worden in dit proces zelf geoxideerd. Om terug te komen in de gereduceerde staat is NADPH nodig, dat gevormd wordt in een door G6PD gekatalyseerde reactie.

Zonder voldoende G6PD activiteit ontstaat er een tekort aan reductie equivalenten en wordt de erytrocyt niet beschermd tegen zuurstofradicalen. In rode bloedcellen is G6PD essentieel voor de productie van NADPH en daarmee onmisbaar als bron voor het reducerend vermogen van het glutathionsysteem (link naar figuur 1). In de meeste weefsels wordt versneld verlies aan activiteit van instabiel G6PD gecompenseerd door continue synthese. Rode cellen zijn echter kernloos en hebben geen eiwitsynthese. De erytrocyten met een instabiel G6PD verliezen hun reducerende vermogen veel sneller dan gebruikelijk. De deficiënte cellen zijn dus onvoldoende beschermd tegen oxidatieve stress en hierdoor gevoelig voor hemolyse uitgelokt door verhoogde oxidatieve stress, onder andere door medicatie en na het eten van tuinbonen (link naar tabel 2). Chronische hemolyse is zeldzaam.

De hemolyse eindigt vaak spontaan door compenserende aanmaak van reticulocyten- met relatief nog hoge G6PD activiteit en omdat de uitlokkende factor verdwijnt.

 

Klinische verschijnselen

Kinderen met een G6PD deficiëntie hebben in het dagelijks leven geen klachten. In de neonatale periode kan een G6PD deficiëntie direct postpartum of enige dagen na de geboorte aan het licht komen. Er is dan sprake van een icterus neonatorum. De icterus presenteert zich niet altijd met een anemie.

Tijdens infectie, na het gebruiken van medicijnen die verhoogde oxidatieve stress geven voor de bloedcellen of na het eten van tuinbonen, kunnen de volgende klachten ontstaan: in enkele dagen ontstaan van geelzucht, bleekheid, vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie. Vragen naar een doorgemaakte infectie, dieet (tuinbonen) of gebruik van medicatie is belangrijk. Bij lichamelijk onderzoek wordt een icterisch, bleek kind gezien en is controle van vitale functies belangrijk. Uitgebreid lichamelijk onderzoek geeft geen afwijkingen, zoals bijvoorbeeld een (hepato)splenomegalie.

Ernstige hemolyse als gevolg van G6PD deficiëntie kan zich manifesteren als methemoglobinemie, wat kan leiden tot secundaire weefsel hypoxie. Dit is een zeldzame complicatie die wordt beschreven in een aantal case-reports.

 

Zie voor een lijst van geneesmiddelen die hemolyse kunnen veroorzaken bij G6PD het hand­boek Commentaren Medicatiebewaking, versie 2016-2017, hoofdstuk G6PD (link naar tabel 2).

 

Diagnostiek

Bij een verdenking op G6PD deficiëntie wordt de volgende diagnostiek gedaan: Hb, Ht, MCV (meestal normocytair), reticulocyten (verhoogd), LDH (verhoogd), ongeconjugeerde bilirubine (verhoogd), bij een lft >3 mnd ook haptoglobine (verlaagd).

Bij een verdenking op een acute hemolytische crisis op basis van G6PD deficiëntie is het essentieel om voorafgaande aan een bloedtransfusie bloed af te nemen (5 ml EDTA bloed) voor het bepalen van G6PD-activiteit (Link naar sanquinformulier 10).

Een ander erytrocytair enzym (meestal pyruvaatkinase) wordt eveneens bepaald om te corrigeren voor hoge enzymactiviteit van jonge rode bloedcellen. In een periode zonder crisis wordt dezelfde diagnostiek verricht, maar zullen er geen tekenen van hemolyse zijn.

In de regel moet er na een erytrocytentransfusie 3 maanden worden gewacht voor bepaling van G6PD activiteit. In uitzonderlijke gevallen kan DNA of flowcytometer onderzoek worden ingezet, ook na transfusie.

G6PD-activiteit kan direct na de geboorte ook uit navelstrengbloed bepaald worden, wanneer al bekend is dat de moeder draagster is.

 

Therapie

Er is geen curatieve therapie voor G6PD deficiëntie.

In acute situatie is het beleid gericht op cardio- en respiratoir stabiliseren van de patiënt (volgens APLS richtlijnen) en zo nodig, na afname diagnostiek en afhankelijk van kliniek het geven van een erytrocytentransfusie (zo nodig in een levensbedreigende situatie een transfusie met niet gematched 0 negatief bloed).

Na het stellen van de diagnose is preventie van een hemolytische crisis belangrijk. Uitleg van de lijst van oxiderende medicatie en (voedings)middelen (link naar tabel 2) en doorgeven van de diagnose aan plaatselijke apotheker zijn belangrijke peilers van de behandeling. Daarnaast is het belangrijk om kind en ouders uit te leggen wat tekenen van hemolyse zijn en te adviseren hoe te handelen bij (verdenking op) acute hemolyse.

 

Zie voor een lijst van geneesmiddelen die hemolyse kunnen veroorzaken bij G6PD het hand­boek Commentaren Medicatiebewaking, versie 2016-2017, hoofdstuk G6PD (tabel 2)

 

Valkuilen:

-G6PD deficiëntie is zeldzaam bij mensen oorspronkelijk afkomstig uit Noord Europa.

Bij kinderen/volwassenen oorspronkelijk afkomstig uit het Midden Oosten, Mediterrane gebieden en Afrika komt het regelmatig voor.

-In een stabiele fase zijn er geen tekenen van anemie of hemolyse bij het grootste gedeelte van de patiënten met een G6PD deficiëntie (alleen bij het zeldzame type, WHO indeling klasse 1, zie tabel 1).
- Ernstige hemolyse als gevolg van G6PD deficientie kan zich manifesteren als methemoglobinemie, wat kan leiden tot secundaire weefsel hypoxie. Dit is een zeldzame complicatie die wordt beschreven in een aantal case-reports.

-De diagnostiek wordt vertroebeld door fysiologisch hoge waarden van G6PD in de reticulocyt. Bij een compensatoir hoog aantal reticulocyten na hemolyse kan de diagnose gemist worden als slechts de G6PD activiteit wordt bepaald zonder ook een referentie-enzym mee te bepalen.
-Aanstaande moeders heterozygoot voor G6PD deficientie, draagsters, kunnen zwanger zijn van een G6PD deficiënte zoon. Hen wordt aanbevolen zich te houden aan de lijst met gecontraïndiceerde geneesmiddelen en geen tuinbonen te eten. Na de geboorte kan G6PD-activiteit bepaald worden uit navelstrenbloed.

 

Literatuur

 

Luzzatto, L. Seneca, E. G6PD deficiency: a classical example of pharmacogenetics with on-going clinical implications. Br J Haematol, 2014; 164:469-480

 

van, Zwieten R., Verhoeven, A. J., and Roos, D.  Inborn defects in the anti-oxidant systems of human red blood cells. Free Radic Biol Med. 2014, 67:377-386

Koralkova, P. van Solinge, WW. Van Wijk, R. Rare hereditary red blood cell enzymopathies associated with hemolytic anemia – pathophysiology, clinical aspects, and laboratory diagnosis. Int J Lab Hematol 2014, 36(3): 388-397

 

Beutler, E. Glucose -6-Phosfate Dehydrogenase deficiency: a historical perspective

Blood,2008, 111, 16-24

 

Dors, N, Rodriques Pereira R, van Zwieten R, Fijnvandraat, K en Peters, M

Glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie: klinische presentatie en uitlokkende factoren Ned Tijdschr Genees 2008, 12, 1029-1033

 

Youngster I, Arcavi L, Schechmaster R, Akayzen Y, Popliski H, Shimonov J, Beig S, Berkovitch M.. Medications and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: an evidence-based review. Drug Saf 2010 Sep 1;33(9):713-726

 

Schuurman M, van Waardenburg D, Da Costa J, Niemarkt H, Leroy P. Severe hemolysis and methemoglobinemia following fava beans ingestion in glucose-6-phosphatase dehydogenase deficiencym – case report and literature review. Eur J Pediatr 2009 168: 779-782

 

Website: www.g6pd.org

 

Keywords:

G6PD deficiëntie, acute hemolytische anemie, favisme, tuinboon, oxidatieve stress, medicatie

 

 

Figuur 1: Pathofysiologie G6PD deficiëntie

 

 

 

Door aanwezigheid van pyrimidines afkomstig van tuinbonen onstaat een cyclus van oxidatie en reductie in de erytrocyten waarbij GSH wordt gebruikt en waterstofperoxide wordt gevormd. Bij G6PD deficientie kan er bij de omzetting van glucose-6 fosfaat (G6P) naar 6 fosfo-gluconaat (6PG) onvoldoende NADPH worden gemaakt om voldoende GSH te regenereren in de door glutathion reductase (GR) gekataliseerde reactie. Er is dan te weinig GSH om in de glutathion peroxidase (GP) gemedieerde reactie de gevormde peroxiden onschadelijk te maken. De overmaat aan peroxiden veroorzaakt schade aan de cellen en leidt tot hemolyse.

 

 Tabel 2: G6PD handboek Commentaren Medicatiebewaking, versie 2016-2017 hoofdstuk G6PD

 

(Genees)middelen te vermijden bij (bepaalde vormen van) G6PD-deficiëntie

Soort (genees)middel

Te vermijden bij alle vormen van G6PD-deficiëntie

Te vermijden bij G6PD-deficiëntie met chronische niet-sferocytaire hemolytische anemie

In therapeutische dosering toepasbaar bij G6PD-deficiëntie,zonder chronische hemolyse

anti-malaria

primaquine I

chloroquine

hydroxychloroquine

kinine

analgetica/antipyretica

fenazopyridine I

acetylsalicylzuur

paracetamol

antibacteriële 
geneesmiddelen

chinolonen
 ciprofloxacine
 levofloxacine
 moxifloxacine
 norfloxacine
 ofloxacine
 pipemidinezuur

co-trimoxazol 
  (= sulfamethoxazol + tri­methoprim)

dapson

nitrofurantoïne

zilversulfadiazine II

sulfasalazine

overige

methylthionine (= methyleenblauw)

rasburicase

tolonium I

tuinbonen III

ascorbinezuur

chlooramfenicol II

fytomenadion 
(vitamine K)

glibenclamide

hydrokinine

isoniazide

isosorbidedinitraat II

I   Niet in Nederland geregistreerd.

II   Zie Toelichting hierna.

III   Consumptie van tuinbonen kan bij sommige vormen van G6PD-deficiëntie ernstige hemo­lyse veroorzaken.

 

Toelichting

Voor de meeste in de tabel genoemde (genees)middelen geldt de contra-indicatie alleen voor systemische toepassing van het betreffende middel. Uitzonderingen zijn:

•   Chlooramfenicol oogdruppels en oogzalf zijn gecontra-indiceerd bij alle vormen van G6PD-deficiëntie vanwege potentiële visusproblemen door mogelijk vroegtij¬dige ontwikkeling van cataract. Systemisch gebruik van chlooramfenicol is alleen bij klasse I G6PD-deficiëntie gecontra-indiceerd.

•   Isosorbidedinitraat rectale zalf, vanwege aanzienlijke systemische resorptie.

•   Zilversulfadiazine crème. Een G6PD-deficiënte patiënt (G6PD-activiteit van 10%) met brandwonden over 35% van zijn lichaamsoppervlak ontwikkelde acute hemolytische anemie na behandeling met 1% zilversulfadiazine crème gedurende 4 dagen.