You are here

Richtlijn Primaire myelofibrose (2015)

Richtlijn Primaire myelofibrose

Landelijke consensus richtlijn

Datum: 29 januari 2015

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie (subwerkgroep MPN)



Initieel onderzoek

Anamnese

Constitutionele symptomen, bloedingsneiging, aanwijzingen maligniteit, auto-immuunziektes, ontstekingen, medicatie, cardiovasculair risicoprofiel

Lichamelijk onderzoek

Vastleggen van bloeddruk, gewicht, lever- en miltgrootte, echografisch onderzoek bij twijfel over splenomegalie

Laboratoriumonderzoek

Bloedbeeld en leukocyten differentiatie (leuco-erytroblastair bloedbeeld, traandruppelcellen), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur

Morfologisch/histologisch onderzoek

Bloed- en beenmerg onderzoek

Beenmergbiopt

Cytogenetisch onderzoek

Verrichten bij diagnose en bij follow-up, indien er een verandering in het klinisch beeld is (toename anemie, verschijnen / toenemen aantal blasten perifeer bloed, toename splenomegalie, toename transfusie-afhankelijkheid, etc.)

Moleculair-biologische diagnostiek

JAK2 V617F mutatie, BCR-ABL1 genfusie 

naar boven naar boven

Aanvullend onderzoek

Bij verhoogde bloedingsneiging en/of indien trombocyten >1000-1500 x 109/l: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand activiteit en antigeen en zo nodig multimeren onderzoek

Glucose, cholesterol, triglyceride

Eventueel aanvullende moleculair-biologische diagnostiek naar MPLW515L/K en CALR mutaties (indien JAK2 V617F mutatie niet aantoonbaar). Indien beide mutaties niet aantoonbaar: overweeg diagnostiek naar MPLW515L/K

naar boven naar boven

Diagnostische criteria PMF

WHO 2008 (1)

Major criteria

  • Proliferatie van atypische* megakaryocyten, meestal in aanwezigheid van reticuline en/of collageen fibrose. Indien geen reticuline fibrose, dient er naast proliferatie van de megakaryocytaire reeks proliferatie te zijn van de myeloïde reeks, vaak in combinatie met een verminderde erythrocytaire reeks
  • Afwezigheid van polycythemia vera, chronisch myeloïde leukemie (afwezigheid van translocatie (9;22) of BCR-ABL fusiegen), myelodysplasie of andere myeloïde maligniteit
  • Aanwezigheid van JAK2 V617F of andere clonale marker (bijvoorbeeld MPLW515L/K): of bij afwezigheid van een clonale marker: geen beenmergfibrose door een onderliggend inflammatoire of maligne aandoening

* aberrante kern/cytoplasma verhouding, hyperchromatisch, irregulaire nuclei en zeer dichte clustering

Minor criteria

  • Leuko-erytroblastair bloedbeeld
  • Verhoogd LDH
  • Anemie
  • Palpabele milt

De diagnose wordt gesteld als alle 3 major criteria en 2 minor criteria aanwezig zijn

naar boven naar boven

Risicostratificering (2, 3)

Risicofactoren volgens  International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment 2009 criteria

International Prognostic Scoring System (IPSS) (2)

Score gevalideerd ter beoordeling prognose ten tijde van stellen van diagnose Parameters (alle 1 punt):

  • Leeftijd >65 jr
  • Constitutionele symptomen
  • Hb< 6,2 mmol/L
  • Leukocytose >25 x 109/L
  • Blasten perifeer bloed >1%

 Risico indeling IPSS

Risicofactoren 

 Mediane overleving

(maanden)

 laag

 0

 135

 intermediair-1

 1

 95

 intermediair-2

 2

 48

 hoog

 >3

 27

Dynamic International Prognostic Scoring System Plus (DIPSS Plus) (3)

Prognostische score met incorporatie van cytogenetica, trombopenie en transfusie Parameters (per item 1 punt):

  • Leeftijd >65 jr
  • Constitutionele symptomen
  • Hb< 6,2 mmol/L
  • Leucocytose >25 x 109/L
  • Blasten perifeer bloed >1%
  • Trombopenie (<100 x109/L)
  • Cytogenetica: complex, +8,-7/7q-, i(17q),5/5q-, 12p-, inv(3), or 11q23 rearrangement
  • Erytrocyten transfusie afhankelijk

 Risico indeling DIPSS plus

Risicofactoren 

 Mediane overleving

(maanden)

 laag

 0

 185

 intermediair-1

 1

 78

 intermediair-2

 2-3

 35

 hoog

 >4

 16

naar boven naar boven

Therapie, algemeen (4)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag, indien het trombocytenaantal >400 x 109/l is. Indien trombocyten >1500 x109/l, klinisch verhoogde bloedingsneiging of verworven von Willebrand type II aangetoond (zie bij diagnostiek) geen Ascal geven (4)

Risicofactoren voor hart en vaat ziekten (overgewicht, hypertensie, hypercholesterolemie) optimaliseren

naar boven naar boven

Therapie, specifiek gericht op myeloproliferatie

Behandeling in kader van lopende studies

Hydroxycarbamide (eventueel α-interferon bij ontbreken van response op hydroxycarbamide) (5)

Geïndiceerd in geval progressieve myeloproliferatie (trombocytose, leukocytose, splenomegalie) of in geval van cytopenie door splenomegalie. Start cytoreductieve therapie bij trombocyten aantal >1000-1500 x 109/L. Overweeg cytoreductie bij een leucocyten aantal >25 x109/L

JAK2-remmers (6,7)

Ruxolitinib kan worden voorgeschreven aan MF patiënten met een int-1, int-2 of hoog risicoprofiel vlg de IPSS score in combinatie met symptomatische splenomegalie en/of ziektegerelateerde symptomen. Indien alleen symptomatische splenomegalie op de voorgrond staat, kan in 1e instantie het effect van behandeling met hydroxycarbamide afgewacht worden, bij falen kan overgegaan worden tot ruxolitinib behandeling. Ingeval van ernstige ziekte-gerelateerde symptomen: 1e keus ruxolitinib

Startdosering afhankelijk van trombocyten aantal:

Trombocyten aantal (x109/L)

Startdosering

<50

Geen

50-100

2 dd 5 mg, titreren op geleide van effect en trombocyten aantal (max 2 dd 25 mg); per week met 1 dd 5 mg ophogen

100-200

2 dd 15 mg, max 2 dd 25 mg

>200

2 dd 20 mg, max 2 dd 25 mg

CAVE:

  • Medicatie niet abrupt staken maar de dosis in 2 weken verminderen ter preventie van “withdrawal syndroom”
  • Geneesmiddelen interactie met sterke/matige CYP3A4 remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4. Voorbeelden: claritromycine, ciprofloxacin, itraconazol, ketoconazol, cimetidine, verapamil

De werkgroep is van mening dat ruxolitinib in echelon A t/m C kan worden voorgeschreven. Daarnaast is de werkgroep van mening dat ruxolitinib in echelon D kan worden voorgeschreven na consultering van het consult verlenend centrum.

Interferon (8)

In geval van vroege (celrijke) fase van MF kan behandeling met gepegyleerd interferon-α  overwogen worden t.b.v. cytoreductie. Beperkte effecten op anemie, ziekte gerelateerde klachten en miltvolume zijn beschreven. Bij forse splenomeglie (>6 cm onder de linker ribbenboog) werd geen gunstig effect gezien

Splenectomie (9)

Overwegen bij anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren. Zo mogelijk verrichten voordat de trombocyten <50 x 109/l zijn

Gezien lage frequentie en ontbreken van eenduidige indicatie en hoge kans op complicaties is overleg met consulterend behandelcentrum aanbevolen

Miltbestraling (10,11)

Overwegen bij anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren. Gezien de hoge kans op pancytopenie moet worden gekozen voor een lage fractiedosis

De mediane responsduur is ongeveer 6 maanden

Gezien lage frequentie en ontbreken van eenduidige indicatie en hoge kans op pancytopenie is overleg met consulterend behandelcentrum aanbevolen

Busulfan

Overwegen indien therapie-refractair/onacceptabele bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie  en behandelindicatie en beperkte levensverwachting (cave leukemogeniciteit!). Startdosering busulfan: 2 mg per dag (cave: langdurige cytopenie)

Melfalan (12)

Conform het advies van busulfan kan ook overwogen worden te behandelen met melfalan. Dosering melfalan: 2,5 mg, 3x per week

Allogene stamceltransplantatie (13)

De enige behandelingsoptie met kans op curatie. Derhalve overwegen bij patiënten jonger dan 70-75 jaar met intermediair(-2) of hoog risico met reduced-intensity conditionering (RIC). De leeftijdsgrens is afhankelijk van het transplantatie centrum

naar boven naar boven

Therapie, specifiek gericht op anemie

Erythropoëtine (14)

Bij een niet-transfusie afhankelijke anemie is de kans op respons 90%, bij een transfusie afhankelijke anemie 40%. Bij een laag serum erytropoëtine is de kans op succes ~65% bij een normaal serum erytropoëtine ~15%. Advies: Overweeg epo toediening overwegen indien anemie en lage endogene epo. Cave: toename splenomegalie

Androgenen (15,16)

Danazol 600-800 mg/per dag, geeft bij ~40% respons na 3-6 maanden, waarvan bij de helft een duurzame respons met 200 mg/dag onderhoudsbehandeling

Let op: bij voorkeur alleen bij mannen gezien de bij gebruik bij vrouwen kans op virilisatie bij vrouwen

Immuno-modulating drugs: Thalidomide, Lenalidomide (17,18,19)

Kan overwogen worden (50 mg Thalidomide in combinatie met Prednison 0,5 mg/kg gedurende 4 weken, waarna de dosering in 3 maanden wordt afgebouwd. Alternatief: 1 dd 20 mg prednison. In een kleine fase II studie (n=20) werd een overall respons (verbetering anemie) gezien van 62%, en werd 40% transfusie onafhankelijk (17). Bovendien bij 10% vermindering splenomegalie gedurende langere tijd.  In een placebo gecontroleerde studie geen effect werd waargenomen van 200 mg Thalidomide monotherapie (18). Lenalidomide kan als monotherapie of in combinatie met corticosteroïden gegeven worden (bv. lenalidomide 1 dd 10-15 mg) (19)

naar boven naar boven

PMF en mesenteriaal trombose (20)

Streef naar Ht < 0.45 l/l bij mannen en < 0.42 l/l bij vrouwen en een trombocytenaantal < 450 x 109/l en overweeg gezien de relatie tussen trombose en het leukocyten aantal naar leukocyten < 10 x 109/l

Antistolling: afhankelijk van ernst indicatie voor levenslange antistolling en overweeg trombocyten aggregatie remming (cave: contra-indicatie)

naar boven naar boven

 

Referenties

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, 44-47
  2. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti F, Reilly JT, Morra E, Vannucchi AM, Mesa RA, Demory JL, Barosi G, Rumi E, Tefferi A. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009; 113(13):2895-901
  3. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, George G, Begna K, Schwager S, Van Dyke D, Hanson C, Wu W, Pardanani A, Cervantes F, Passamonti F, Tefferi A. DIPSS-Plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count and transfusion status. J Clin Oncol 2011;29(4):392-397.
  4. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, Barbui T; European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350(2): 114-24
  5. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, Wheatley K, East CL, Bareford D, Wilkins BS, van der Walt JD, Reilly JT, Grigg AP, Revell P, Woodcock BE, Green AR; United Kingdom Medical Research Council Primary Thrombocythemia 1 Study. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353(1): 33-45.
  6. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy SL, Gupta V, DiPersio JF, Catalano JV, Deininger M, Miller C, Silver RT, Talpaz M, M.D. Winton EF, Harvey JH Jr, Arcasoy MO, Hexner E, Lyons RM, Paquette R, Raza A, Vaddi K, Erickson-Viitanen S, Koumenis IL, Sun W, Sandor V, and Kantarjian HM, M.D. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis N Engl J Med 2012; 366:799-807
  7. Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Waltzman R, Stalbovskaya V, McQuitty M, Hunter DS, Levy R, Knoops L, Cervantes F, Vannucchi AM, Barbui T, and Barosi G. JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis N Engl J Med 2012; 366:787-798 8. Ianotto JC, Boyer-Perrard F, Gyan E, Laribi K, Cony-Makhoul P, Demory JL, De Renzis B, Dosquet C, Rey J, Roy
  8. L, Dupriez B, Knoops L, Legros L, Malou M, Hutin P, Ranta D, Schoenwald M, Andreoli A, Abgrall JF, and Kiladjian JJ. Efficacy and safety of pegylated-interferon α-2a in myelofibrosis: a study by the FIM and GEM French cooperative groups. Br J Haematol 2013; 162(2):783-91
  9. Mesa RA, Tefferi A. Palliative splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Leuk Lymphoma 2001; 42(5): 901-11
  10. Mesa RA: How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. Blood. 2009;113(22):5394-400
  11. Elliott MA, Chen MG, Silverstein MN, Tefferi A: Splenic irradiation for symptomatic splenomegaly associated with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br J Haematol. 1998;103(2):505-11
  12. Petti MC, Latagliata R, Spadea T, Spadea A, Montefusco E, Aloe Spiriti MA, Avvisati G, Breccia M, Pescarmona E, Mandelli F.dea T, Spadea A, Montefusco E, Aloe Spiriti MA, Avvisati G, Breccia M, Pescarmona E, Mandelli F. Br J Haematol. 2002;116(3):576-81
  13. Kerbauy DM, Gooley TA, Sale GE, Flowers ME, Doney KC, Georges GE, Greene JE, Linenberger M, Petersdorf E, Sandmaier BM, Scott BL, Sorror M, Stirewalt DL, Stewart FM, Witherspoon RP, Storb R, Appelbaum FR, Deeg HJ. Hematopoietic cell transplantation as curative therapy for idiopathic myelofibrosis, advanced polycythemia vera, and essential thrombocythemia. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13(3): 355-65
  14. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Hernández-Boluda JC, Sureda A, Torrebadell M, Montserrat E. Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature. Br J Haematol 2004; 127(4): 399-403
  15. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Domingo A, Arellano-Rodrigo E, Montserrat E. Efficacy and tolerability of danazol as a treatment for the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: long-term results in 30 patients. Br J Haematol 2005;129(6):771-5
  16. Shimoda K, Shide K, Kamezaki K, Okamura T, Harada N, Kinukawa N, Ohyashiki K, Niho Y, Mizoguchi H, Omine M, Ozawa K, Haradaa M. The effect of anabolic steroids on anemia in myelofibrosis with myeloid metaplasia: retrospective analysis of 39 patients in Japan. Int J Hematol. 2007; 85(4): 338-43
  17. Mesa RA, Steensma DP, Pardanani A, Li CY, Elliott M, Kaufmann SH, Wiseman G, Gray LA, Schroeder G, Reeder T, Zeldis JB, Tefferi A. A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2003; 101(7): 2534-41
  18. Abgrall JF, Guibaud I, Bastie JN, Flesch M, Rossi JF, Lacotte-Thierry L, Boyer F, Casassus P, Slama B, Berthou C, Rodon P, Leporrier M, Villemagne B, Himberlin C, Ghomari K, Larosa F, Rollot F, Dugay J, Allard C, Maigre M, Isnard F, Zerbib R, Cauvin JM; Groupe Ouest-Est Leucémies et Maladies du Sang (GOELAMS). Thalidomide versus placebo in myeloid metaplasia with myelofibrosis: a prospective, randomized, double-blind, multicenter study. Haematologica. 2006; 91(8): 1027-32
  19. N. Holle, T. de Witte, C. Mandigers, N. Schaap, R. Raymakers. Thalidomide and lenalidomide in primary myelofibrosis. Neth J Med 2010, 68(6/7): 293-98
  20. Expert opinion

naar boven naar boven

Samenstelling subwerkgroep MPN

  • dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist ErasmusMC (voorzitter)
  • dr. B.J. Biemond, internist-hematoloog
  • dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog
  • dr. L.F.R. Span, internist-hematoloog
  • dr. M.R. de Groot, internist-hematoloog
  • dr. M-D Levin, internist-hematoloog
  • dr. R.A.P. Raymakers, internist-hematoloog
  • dr. N.M.P. Schaap, internist-hematoloog
  • dr. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog
  • drs. T.J.F. Snijders, internist-hematoloog
  • prof. dr. H.C. Schouten, internist-hematoloog
  • Drs. F.A.A. Valster, internist-hematoloog
  • Dr. S. Wittebol, internist-hematoloog
  • prof. dr. S. Zweegman, internist-hematoloog

naar boven naar boven

Achtergrond richtlijn

Doelstelling

De doelstelling van deze richtlijn is het bevorderen van adequate en zorgvuldige diagnostiek bij volwassen patiënten met primaire myelofibrose en het optimaliseren van de behandeling en monitoring van de patiënten. Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering, waar mogelijk berustend op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek.

Doelgroep

De richtlijn is van toepassing voor alle beroepsgroepen die bij de zorg voor volwassen patiënten met primaire myelofibrose zijn betrokken, zoals hematologen, internisten, pathologen en klinisch genetici. Ook patiënten met primaire myelofibrose kunnen kennis nemen van deze richtlijnen.

Onafhankelijkheid

Alle werkgroepleden hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Aan de werkgroepleden is gevraagd een belangenverklaring in te vullen, waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie aangeven (zie Bijlage 1). De uiteindelijke tekst van de conceptrichtlijn is aan de leden van de NVvH aangeboden voor commentaar.

Betrokken wetenschappelijke verenigingen

Nederlandse Vereniging voor Hematologie.

De tekst van de conceptrichtlijn is op 4 december 2014 aan de leden van de NVvH aangeboden voor commentaar. Het commentaar geeft input vanuit het veld om de kwaliteit en de toepasbaarheid van de conceptrichtlijn te optimaliseren en landelijk draagvlak voor de richtlijn te genereren. Alle commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep. De richtlijn werd op 29 januari 2015 door de werkgroep inhoudelijk vastgesteld. De richtlijn werd op 10 februari geautoriseerd door het bestuur van de NVvH.

Actualisatie

Uiterlijk 2 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken deze richtlijn te herzien, zal de richtlijn vóór de termijn van 2 jaar vervallen en zal een herzieningsprocedure worden gestart.

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt deze richtlijn verspreid onder de professionals via de wetenschappelijke verenigingen. Ook wordt de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie. Daarnaast wordt de richtlijn beschikbaar gesteld op deze website van de NVvH.

naar boven naar boven