You are here

Richtlijn Aplastische Anemie (2013)

Primary tabs

Diagnostiek en behandeling verworven aplastische anemie bij volwassenen

Landelijke consensus richtlijn

Richtlijnbeleid NVvH

Datum: 22 mei 2013
Namens de werkgroep Aplastische Anemie



Inleiding

Verworven aplastische anemie is een zeldzaam ziektebeeld dat gekenmerkt wordt door een hypocellulair beenmerg en pancytopenie. Door de lage incidentie van de ziekte is er slechts een beperkt aantal gerandomiseerde studies gedaan naar de optimale behandeling van verworven aplastische anemie. Voor de hier beschreven NVvH richtlijn is mede gebruik gemaakt van recent uitgebrachte richtlijnen van de British Society of Hematology1, de EBMT2en het National Institute for Health.3 Deze richtlijnen zijn grotendeels gebaseerd op oudere resultaten en ervaringen. Om de effecten van de huidige intensieve en dure standaardbehandeling te evalueren, is het essentieel dat de resultaten van de behandeling van patiënten met verworven aplastische anemie landelijk verzameld worden. Hiertoe zal onder verantwoordelijkheid van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie een landelijke registry worden ontwikkeld.

Incidentie

Ongeveer 2 per miljoen inwoners per jaar.

naar boven naar boven

Etiologie

  • idiopathisch (70-80%); er is een associatie met HLA-DRB1*15 en auto-immuun ziektes
  • viraal geassocieerd (CMV, EBV, HIV, Parvovirus B19, HHV-6, hepatitis A, B, C, D, E, G; tevens seronegatieve hepatitis)
  • geneesmiddelen (klassiek: chlooramfenicol, fenytoïne)
  • chemicaliën/bestrijdingsmiddelen (benzeen)
  • zelden associatie met zwangerschap, SLE, thymoom, eosinofiele fasciitis

Bij de meerderheid van de patiënten met aplastische anemie kan geen oorzaak worden aangetoond. Immuungemedieerde afbraak van hematopoïetische voorlopercellen wordt verondersteld ten grondslag te liggen aan het beenmergfalen. Immuunsuppressieve behandeling leidt tot herstel van de hematopoïese in de meerderheid van de patiënten met aplastische anemie, waarbij een rol voor onder andere oligoklonale CD8 positieve T cellen, CD4 positieve T cellen, afwijkende regulatoire T cellen of gamma delta T cellen gesuggereerd is. De trigger voor de afbraak van hematopoïetische voorlopercellen is onbekend.

Bij een klein deel van de patiënten met verworven aplastische anemie zijn verkorte telomeren aantoonbaar, al dan niet in combinatie met mutaties in genen die een rol spelen bij het in stand houden van adequate telomeerlengte. In families kunnen hierbij ziektebeelden voorkomen die geassocieerd zijn met korte telomeren, zoals idiopathische levercirrose, longfibrose, beenmergfalen, AML en MDS. Deze entiteit wordt wel omschreven als telomeerziekte. Ook deze patiënten kunnen goed reageren op eerstelijns immuunsuppressieve behandeling maar ontwikkelen vaker een recidief of secundaire maligniteiten.4-5

Bij een deel van de patiënten met verworven aplastische anemie is sprake van een relatieve toename van klonale cellen die het glycophosphatidylinositol (GPI) anker missen zonder dat er sprake is van klinische manifestatie van het ziektebeeld paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) met hemolyse. In geval van beenmergfalen dient de behandeling op de aplastische anemie component gericht te worden.2,6,7

naar boven naar boven

Diagnostiek

Anamnese

Klachten:

  • klachten van anemie
  • koorts, infecties
  • huid- en slijmvliesbloedingen

Etiologie:

  • Familiair voorkomen pancytopenie, longfibrose, leverfalen, hematologische maligniteiten
  • Recent doorgemaakte infecties
  • Geneesmiddelengebruik
  • Expositie aan chemicaliën/ bestrijdingsmiddelen

naar boven naar boven

Lichamelijk onderzoek

  • aandacht voor congenitale afwijkingen passend bij Fanconi anemie: dysplasie duimen, onderontwikkelde radius, café-au-lait vlekken, klein hoofd/ogen
  • aandacht voor congenitale afwijkingen passend bij dyskeratosis congenita: nageldystrofie, reticulaire huidpigmentatie, mucosale leukoplakie
  • aandacht voor aanwezigheid lymfadenopatie of hepatosplenomegalie

naar boven naar boven

Aanvullend onderzoek

  • volledig bloedbeeld inclusief reticulocyten en leukocytendifferentatie
  • haptoglobine/ directe antiglobuline test
  • leverenzymen en nierfunctie
  • vitamine B12, foliumzuur
  • diagnostiek CMV, EBV, HIV, Parvovirus B19, HHV-6, hepatitis B en C; indien aanwijzingen voor recente hepatitis tevens diagnostiek hepatitis A, D, E, G.
  • PNH diagnostiek
  • beenmergaspiraat inclusief immunofenotypering, cytogenetica en FISH-onderzoek naar MDS-geassocieerde afwijkingen. Echter ook bij verworven aplastische anemie kunnen cytogenetische afwijkingen voorkomen (meestal trisomie).
  • beenmergbiopt van voldoende lengte (minimaal 2 cm) inclusief CD34- en reticulinekleuring
  • CT-thorax ter uitsluiting thymoom
  • HLA typering kan nuttig zijn bij het voorspellen respons op immuunsuppressieve therapie en is noodzakelijk bij analyse naar onvoldoende opbrengst op tromboctentransfusies danwel indien een indicatie voor allogene hematopoïetische stamceltransplantatie (HSCT) bestaat. HLA-DRB1*1501 en 1502 zijn geassocieerd met een goede respons op IST.
  • bij patiënten < 40 jaar uitsluiten Fanconi anemie (mitomycine-C test, aan te vragen in enkele academische ziekenhuizen), zo nodig gevolgd door DNA-diagnostiek (in VUmc). Zie www.dnadiagnostiek.nl .
  • bij verdenking op telomeerziekte (familie-anamese met idiopatische levercirrose, longfibrose, beenmergfalen, AML of MDS, al dan niet in combinatie met uiterlijke kenmerken) is het raadzaam de mogelijkheid tot genetische counseling in één van de academische ziekenhuizen te bespreken met de patiënt. Onderzoek naar TERT/TERC/TINF2 gen mutaties kan worden verricht in het UMCN. Zie www.dnadiagnostiek.nl  .

naar boven naar boven

Differentiaal diagnose

  • hypoplastische MDS
    Het onderscheid met verworven aplastische anemie kan lastig zijn. Discrete dysplastische afwijkingen in de erythropoïese komen ook bij verworven aplastische anemie voor. Dysplasie kan derhalve het beste in megakaryocyten beoordeeld worden.
  • congenitaal beenmergfalen syndroom
    Fanconi anemie (en in zeldzame gevallen dyskeratosis congenita) kan zich zoals eerder beschreven op volwassen leeftijd manifesteren met weinig of geen uiterlijke kenmerken (dit betreft tot 30% van de patiënten). Patiënten met Fanconi anemie reageren niet op immuunsuppressieve therapie en bij een allogene HSCT dient een aangepaste conditionering gebruikt te worden.
  • voedingsdeficiënties, anorexia nervosa
  • T-cell large granular lymfocytic leukemia (T-LGL), waarbij aangetekend moet worden dat ook bij verworven aplastische anemie expansie van deze cellen is beschreven
  • hairy cell leukemie
  • myelofibrose
  • hypoplastische AML

naar boven naar boven

Definities

Diagnose

niet-ernstige aplastische anemie

hypocellulair beenmerg met perifere bloedwaardes die onder de normaalwaarden liggen maar die niet voldoen aan de criteria voor ernstige aplastische anemie

ernstige aplastische anemie

  • beenmergcellulariteit < 25% (of 25-50% indien <30% van het beenmerg bestaat uit hematopoϊetische cellen)
  • plus ³ 2 van de volgende 3:
    • neutrofielen < 0.5 x 10*9/L
    • trombocyten < 20 x 10*9/L
    • reticulocyten < 20 x 10*9/L

zeer ernstige aplastische anemie

conform ernstige aplastische anemie maar neutrofielen < 0.2 x 10*9/L

Effect na behandeling

complete remissie

normalisatie van bloedbeeld

partiële remissie

  • niet-ernstige aplastische anemie (indien voor behandeling transfusie afhankelijk):
    transfusie-onafhankelijkheid zonder normalisatie bloedbeeld
  • (zeer)ernstige aplastische anemie:
    transfusie-onafhankelijkheid en neutrofielenstijging ³ 0.5 x 10*9/L

naar boven naar boven

Behandeling

Algemene maatregelen

Antimicrobiële profylaxe

Gerichte studies op dit vlak ontbreken en de internationale richtlijnen lopen uiteen in hun adviezen. Gezien het in de regel ontbreken van mucositis lijkt selectieve darmdecontaminatie niet noodzakelijk. PCP profylaxe en valaciclovir ter preventie van herpesinfecties wordt gegeven gedurende de lymfopene periode na ATG en na allogene HSCT.

Het grote risico bij (zeer) ernstige aplastische anemie is het optreden van een invasieve schimmelinfectie. Schimmelprofylaxe wordt dan ook aanbevolen bij langdurige neutropenie (in ieder geval indien er sprake is van een zeer ernstige aplastische anemie). Er is geen plaats voor primaire profylaxe met G-CSF.

Transfusies

Conform de Nederlandse CBO Richtlijn Bloedtransfusie 2011 wordt geadviseerd patiënten die IST met ATG of alemtuzumab krijgen bestraalde bloedproducten toe te dienen gedurende minimaal een half jaar na beëindigen van de behandeling. Hoewel het toedienen van granulocyten transfusies gesuggereerd wordt in de EBMT richtlijn, ontbreekt hiervoor de evidence bij volwassen patiënten met aplastische anemie. Theoretisch bestaat de kans op immunisatie na granulocyten transfusie.

Chelatietherapie

Secundaire ijzerstapeling door multipele bloedtransfusies dient behandeld te worden door middel van chelatietherapie. Gezien de toegenomen incidentie van agranulocytose bij gebruik van deferipron, wordt dit middel niet geadviseerd bij aplastische anemie. Daarnaast geldt dat gelijktijdige behandeling met deferasirox en ciclosporine meestal niet goed mogelijk is door het hierbij optredende nierfunctieverlies.

naar boven naar boven

Specifieke behandeling van aplastische anemie

Wanneer behandelen

(Zeer) ernstige aplastische anemie is een indicatie tot behandeling. Bij een niet-ernstige aplastische anemie bestaat een behandelindicatie indien de patiënt transfusie-afhankelijk is. Voor patiënten zonder transfusieafhankelijkheid wordt geadviseerd een expectatief beleid te voeren. Wanneer een niet-ernstige aplastische anemie op basis van een dalend neutrofielenaantal evolueert naar een ernstige aplastische anemie, dient de ziekte ook als zodanig behandeld te worden.

Potentieel beenmergtoxische medicatie dient direct gestaakt te worden. Indien het bloedbeeld tijdens de diagnosestelling (ongeveer 2-3 weken) niet spontaan verbetert, dient zo snel mogelijk gestart te worden met de behandeling. Eventueel aanwezige infecties dienen zo goed mogelijk behandeld te worden maar vormen geen reden om de noodzakelijke behandeling lang uit te stellen.

(Zeer) ernstige aplastische anemie

In verband met de sterk gestoorde immuniteit van patiënten met een (zeer) ernstige aplastische anemie dienen deze patiënten behandeld te worden in centra waar ervaring is met de zorg voor patiënten die een allogene of autologe HSCT ondergaan. Daarbij dient een keuze gemaakt te worden tussen IST dan wel een allogene HSCT. Er bestaan geen gerandomiseerde studies waarbij deze behandelingen met elkaar vergeleken worden. Beide behandelingsmodaliteiten verschillen niet alleen in werkingsmechanisme maar ook in toxiciteit en effectiviteit.

IST kent minder vroege bijwerkingen anders dan direct medicatie-gerelateerd en kan ook toegepast worden bij patiënten op oudere leeftijd of met co-morbiditeit. Hier staat tegenover dat na IST de kans groter is op recidief ziekte dan wel clonale evolutie (AML/MDS) vanaf enkele jaren na de behandeling. Allogene HSCT is geschikt voor jongere patiënten zonder belangrijke co-morbiditeit maar gaat gepaard met een risico op transplantaat falen, graft-versus-host ziekte (GvHD) en transplantatie gerelateerde mortaliteit. Deze risico’s zijn vooralsnog hoger bij een onverwante dan bij een verwante donor, hoewel direct vergelijkende studies ontbreken (voor details zie onder). Het internationale advies is daarom bij jongere patiënten allogene HSCT als eerstelijns behandeling alleen toe te passen indien zij over een verwante donor beschikken. Als leeftijdsgrens wordt in de verschillende richtlijnen 40 jaar gebruikt waarbij er ruimte is om met patiënten tot 50 jaar zonder co-morbiditeit en met een verwante donor de mogelijkheden van een allogene HSCT te bespreken. Op basis van deze richtlijnen kan Tabel 1 als leidraad gebruikt worden voor de behandeling van volwassen patiënten met (zeer) ernstige aplastische anemie. Hierbij dient opgemerkt te worden dat er bij individuele patiënten gefundeerde redenen kunnen zijn om van dit schema af te wijken. Zo kan het voor patiënten met een zeer ernstige aplastische anemie en diepe neutropenie de voorkeur hebben in eerstelijn voor allogene HSCT te kiezen, om de duur van neutropenie te beperken. Ook het inzetten van een niet-volledig gematchte donor is een afweging die individueel gemaakt dient te worden. De aanwezigheid van een monosomie 7 kan, ook zonder dat er aanwijzingen zijn voor een MDS of een AML, een reden zijn om te kiezen voor een allogene HSCT. 

Tabel 1- Leidraad behandeling (zeer) ernstige aplastische anemie. Zie tekst voor details

 

jongeren

ouderen

1e lijn

  • HSCT van HLA-identieke sibling
  • IST als geen HLA-identieke sibling
  •  IST

2e lijn

  • HSCT van HLA-identieke onverwante donor
  • tweedelijns IST als geen HLA-identieke onverwante donor
  • HSCT van HLA-identieke sibling of onverwante donor
  • tweedelijns IST als geen donor

3e lijn

  • alternatieve IST
  • alternatieve donor (dubbel cord blood)
  • supportive care
  • alternatieve IST
  • alternatieve donor (dubbel cord blood)
  • supportive care

naar boven naar boven

I - Immuunsuppressieve therapie (IST)

Eerstelijns IST

ATGAM

Van oudsher bestaat eerstelijns IST uit ciclosporine in combinatie met ATG, verkregen door immunisatie van paard (Lymphoglobuline in Europa, ATGAM in Amerika) of konijn (Thymoglobuline) met humane thymocyten. Toen Lymphoglobuline in Europa vanaf 2008 niet meer beschikbaar was, werd overgegaan op thymoglobuline. Recent is echter in een gerandomiseerde studie aangetoond dat paard-ATG (ATGAM) plus ciclosporine effectiever is als eerstelijns behandeling voor (zeer) ernstige aplastische anemie dan konijn-ATG plus ciclosporine.8 Na 6 maanden bedroeg het percentage patiënten met een respons 68% versus 37%, hetgeen zich ook vertaalde in een overlevingsvoordeel voor paard-ATG. Ook andere recente studies tonen met paard-ATG plus ciclosporine 60-70% respons binnen 6 maanden en een driejaarsoverleving van meer dan 90%.9 ATGAM is in Nederland nog niet geregistreerd maar kan via een doktersverklaring bij de producent (Pfizer) worden besteld.

Bij een hematologische respons wordt geadviseerd de ciclosporine na 6 tot 12 maanden langzaam af te bouwen.10 Hierbij wordt de dosering dan per maand 5-10% verlaagd. Bij 15 tot 25% van de patiënten blijkt de ciclosporine niet helemaal afgebouwd te kunnen worden. Indien geen normalisatie van de bloedwaarden optreedt, wordt geadviseerd om de ciclosporine in de laagst mogelijke dosering waarbij de respons behouden blijft te continueren. Bij uitblijven van respons na 6 maanden na paard-ATG, dient een volgende lijn behandeling te worden ingezet (zie onder).
Voor aandachtspunten rondom ATG/ciclosporine toediening, zie Behandelschema’s.

ATGAM bij oudere patiënten

De incidentie van aplastische anemie neemt toe boven een leeftijd van 60-65 jaar maar er zijn geen prospectieve gerandomiseerde studies naar de veiligheid en effectiviteit van ATG bij oudere patiënten. Op basis van kleine, retrospectieve studies lijkt een leeftijd tot 75-80 jaar geen absolute contra-indicatie voor behandeling met standaard IST bij aplastische anemie maar dient hierbij wel de algemene conditie, met name de cardiale status, van de patiënt in ogenschouw genomen te worden.11-12 Indien een patiënt niet geschikt geacht wordt voor deze behandeling, kan ook gekozen worden voor ciclosporine-monotherapie aangezien deze behandeling, met name bij niet-ernstige aplastische anemie, ook tot een respons kan leiden.12-13 Overwogen kan worden een lagere ciclosporinespiegel (100-150 ug/L) na te streven in verband met een hogere kans op ciclosporine-geassocieerde toxiciteit bij oudere patiënten.

Tweedelijns IST

Thymogloguline

Indien een patiënt niet respondeert op eerstelijnstherapie met paard-ATG, dient de keuze te worden gemaakt tussen een allogene HSCT of tweedelijns IST (zie boven). Er is beperkte ervaring met thymoglobuline als tweedelijns IST na falen van eerstelijnsbehandeling met paard-ATG met wisselende responspercentages in kleine groepen patiënten (27 tot 77% 14-15). Er zijn geen data bekend over de reponskans van patiënten die na falen van eerstelijnsbehandeling met ATGAM, opnieuw deze behandeling krijgen.

Alternatieve IST

ATG-Fresenius

ATG-Fresenius (verkregen door immunisatie van konijn met Jurkat T-cel leukemiecellen) is in 2 studies inferieur gebleken aan paard-ATG als eerstelijnsbehandeling.9 Er zijn geen vergelijkende onderzoeken verricht tussen de twee soorten konijn-ATG (ATG-Fresenius en thymoglobuline) als tweedelijnsbehandeling.

Cyclofosfamide

Voor monotherapie met hoge dosis cyclofosfamide (50 mg/kg/dag gedurende 4 dagen) na falen op eerstelijnsbehandeling is vooralsnog geen plaats. Hoewel één Amerikaans centrum een hoog responspercentage (71%) liet zien, gaat deze behandeling gepaard met een lange neutropene periode en een hoge incidentie van Aspergillus infecties (44%) en mortaliteit. 16

Alemtuzumab

In een recent overzicht gebaseerd op drie NIH studies bleek het responspercentage voor monotherapie alemtuzumab in eerste lijn 19% (n=16), bij patiënten met een relapse na ATG 56% (n=25) en bij patiënten met refractaire ziekte 37% (n=27).17 Het responspercentage lijkt derhalve beperkt maar voor sommige patiënten kan het een voordeel zijn dat deze behandeling zonder ciclosporine gegeven wordt. Nadeel is de kans op (opportunistische) infecties.

Lange termijn follow-up na IST

Na het bereiken van een respons op ATG ontwikkelt 30-40% van de patiënten een recidief aplastische anemie en tien tot vijftien procent van de responderende patiënten ontwikkelt later een MDS of AML.4,19 Ook is er een verhoogd risico op secundaire solide tumoren.20 Patiënten dienen derhalve voor onbepaalde tijd gevolgd te worden, gericht op het ontwikkelen van een recidief dan wel secundaire hematologische maligniteit of solide tumor. Hiernaast dient jaarlijks gescreend te worden op het ontstaan van een GPI-deficiënte celkloon aangezien die kan leiden tot PNH. Indien er in de follow-up een GPI-deficiënte celkloon wordt aangetoond dient dit onderzoek binnen een half jaar herhaald te worden. Routinematig beenmergonderzoek is in praktijk meestal niet haalbaar, als alternatief kan een éénmalig beenmergonderzoek 3 tot 4 maanden na het bereiken van een respons op ATG verricht worden en daarna alleen op indicatie.1 Geadviseerd wordt indien in het beenmerg een afwijkend karyotype wordt aangetoond, het onderzoek na enige maanden te herhalen, aangezien afwijkingen spontaan kunnen verdwijnen. Uitzondering hierop vormt het ontstaan van een kloon met monosomie 7, waarbij geadviseerd wordt om over te gaan tot een allogene HSCT in verband met het hoge risico op het ontwikkelen van AML of MDS.3

Indien na optreden van een respons toch een recidief optreedt, kan overwogen worden om een tweede ATG kuur te geven. Een tweede kuur met hetzelfde ATG kan samengaan met een grotere kans op antistofontwikkeling en overgevoeligheidsreacties (zie ook Conditionering). Een goed alternatief kan dan behandeling met een ander soort ATG zijn maar vergelijkende studies ontbreken.

Bijzondere aandacht moet gegeven worden aan vrouwelijke aplastische anemie patiënten die na een succesvolle behandeling met IST zwanger willen worden aangezien er een verhoogde recidiefkans lijkt te bestaan in de zwangerschap. In een retrospectieve studie van de EBMT Working Party on Aplastic Anemia ontwikkelden 6 van de 32 beschreven zwangere patiënten in CR/PR na eerdere behandeling met ATG een recidief aplastische anemie. 21 Vrouwelijke patiënten dienen hierover voorgelicht te worden en in het geval van zwangerschap frequent gecontroleerd te worden.

naar boven naar boven

II - Allogene hematopoïetische stamceltransplantatie (HSCT)

Hoewel gerandomiseerde studies ontbreken, wordt een allogene HSCT met een HLA-identieke sibling donor beschouwd als de standaardbehandeling voor jongere patiënten met een (zeer) ernstige aplastische anemie. Zoals hierboven opgemerkt, valt een exacte leeftijdsgrens niet aan te geven.

Specifieke aandachtspunten hierbij zijn:

  • de verhoogde kans op transplantaat falen bij allogene HSCT voor (zeer) ernstige aplastische anemie (5-10%) vergeleken met alloHSCT voor maligne aandoeningen wanneer dezelfde conditionering gebruikt wordt.
  • het belang van vermijden van graft-versus-host ziekte (GvHD) dat immers bij dit benigne ziektebeeld niet functioneel is en de kwaliteit van leven negatief kan beïnvloeden.
  • het belang van vermijden van negatieve lange-termijn effecten, met name secundaire maligniteiten. Daarom wordt in de conditioneringsregimens voor (zeer) ernstige aplastische anemie afgezien van hoge dosis totale lichaamsbestraling (TBI).

De conditioneringsregimens die internationaal bij (zeer) ernstige aplastische anemie worden toegepast, zijn ontwikkeld op basis van bovenstaande aandachtspunten. Indien gekozen wordt voor een lokaal protocol dat ook bij maligne indicaties wordt toegepast, dient men zich te realiseren dat dit veelal niet is toegesneden op deze aspecten.

Patiëntselectie:

Onder optimale omstandigheden leidt allogene HSCT tot een uitstekende overleving voor patiënten met (zeer) ernstige aplastische anemie (in grotere series 10-jaars overleving > 85% bij jong volwassen patiënten < 20 jaar met een verwante donor). De uitkomst bij oudere patiënten of patiënten met een onverwante donor zijn evenwel slechter en dienen zorgvuldig afgewogen te worden tegen de resultaten na IST.

Het verschil in uitkomst na verwante versus onverwante donor HSCT is groter dan bij maligne ziektebeelden. Met betrekking tot leeftijd is een exacte grens lastig aan te geven maar de kans op langdurige overleving neemt met elke decade af, tot ongeveer 50% boven de 50 jaar.22 De leeftijdsgrens van 50 jaar wordt ook ondersteund door een andere retrospectieve studie.23 Hoewel allogene HSCT ook op hogere leeftijd uitvoerbaar is, weegt in het geval van (zeer) ernstige aplastische anemie de winst van eerstelijns allogene HSCT door de toenemende morbiditeit en mortaliteit niet meer op tegen de resultaten van IST.

Derhalve dienen alleen jongere patiënten met een HLA-identieke verwante donor in de eerstelijn allogeen getransplanteerd te worden. Voor jongere patiënten die niet over een verwante donor beschikken en voor oudere patiëntengeldt dat allogene HSCT pas in de tweede lijn toegepast dient te worden. Het is evenwel belangrijk tijdig tot een mogelijke allogene HSCT over te gaan, omdat een lang interval van diagnose tot transplantatie geassocieerd is met een slechtere uitkomst.24

Conditionering:

Voor jongere patiënten met een verwante donor wordt conditionering met hoge dosis cyclofosfamide (50 mg/kg dag -5 tot en met -2) + ATG geadviseerd (over de dosering thymoglobuline bestaat geen consensus, zowel 3x 2.5 mg/kg als 3x 3.75 mg/kg wordt gebruikt). Dit schema (Cy/ATG) is zeer immunosuppressief, ter voorkoming van transplantaat falen en GvHD.

Er bestaat internationaal geen consensus over de vraag tot op welke leeftijd Cy/ATG een geschikt schema is. Ook bij patiënten > 40 jaar wordt dit schema toegepast, mits de patiënt een goede (cardiale) conditie heeft en beenmerg als stamcelbron gebruikt wordt. 25 Een standaardschema bij jongere patiënten die een allogene HSCT van een onverwante donor krijgen, bestaat evenmin. Een goede optie is het toevoegen van 2 Gy TBI op dag –1 aan Cy/ATG 26. In dit protocol, dat ook in het HSCT centrum in Seattle wordt gebruikt, wordt bij mismatched onverwante donoren 2 x 2 Gy TBI op dag –1 toegevoegd.

Daarnaast zijn er op fludarabine-gebaseerde schema’s in combinatie met lagere dosis cyclofosfamide, ATG en in geval van een onverwante donor lage dosis TBI in ontwikkeling. 27-29 Dit is met name een alternatief voor patiënten die ouder zijn, co-morbiditeit hebben of bij gebruik van een onverwante donor. In een Amerikaanse fase I/II cyclofosfamide-deëscalatiestudie bij patiënten van uiteenlopende leeftijd vond men een toename van orgaanschade bij een totale dosis cyclofosfamide van 150 mg/kg, waar 100 mg/kg wel getolereerd werd.28 Ook in Europa is ervaring opgedaan met fludarabine en een lagere dosis cyclofosfamide (4 dagen 300 mg/m2) en ATG: bij verwante donoren was dit retrospectief superieur aan Cy/ATG bij patiënten > 40 jaar die in tweedelijn werden behandeld.29 Bij onverwante donoren leidde een vergelijkbaar schema met 4 x 300 mg/m2 cyclofosfamide ondanks toevoegen van ATG en 2 Gy TBI tot een hoog percentage transplantaat falen, hetgeen geweten werd aan de lagere dosis cyclofosfamide (let ook op de dosering per lichaamsoppervlak in plaats van per kilo). 30 Het huidige EBMT advies bij onverwante donoren maakt dan ook gebruik van een hogere dosis cyclofosfamide.31

Samenvattend geldt de volgende leidraad (zie ook het bijgevoegde schema):

Conditionering bij HLA-identieke verwante donor:

Standaard: cyclofosfamide (dag -5 t/m -2: 50 mg/kg /dag) en thymoglobuline (dag -5 t/m -3 :3.75 mg/kg/dag). Dit is ook haalbaar > 40 jaar, mits een goede (cardiale) performance score en beenmerg als stamcelbron.

Alternatief: bij ouderen (>40 jaar) met HLA-identieke verwante donor die niet aan bovengenoemde criteria voldoen: fludarabine (dag -5 t/m -2: 30 mg/m2), cyclofosfamide (dag -3 t/m -2: 50 mg/kg) en thymoglobuline (dag -3 en -2: 3.75 mg/kg).

Conditionering bij onverwante donor:

Standaard: Cy/ATG schema zoals bij HLA-identieke verwante donor waaraan toegevoegd 1x2 Gy TBI op dag –1; bij een gemismatchte donor kan op dag -1 2x2Gy TBI gegeven worden.

Alternatief: Op dezelfde gronden als bij HLA-identieke verwante donor beschreven bij patiënten > 40 jaar fludarabine (dag -5 t/m -2: 30 mg/m2), cyclofosfamide (dag -3 t/m -2: 50 mg/kg) en thymoglobuline (dag -3 en -2: 3.75 mg/kg) met 1x2 Gy TBI op dag –1; bij gemismatchte donor kan op dag -1 2x2Gy TBI gegeven worden.

Bij patiënten die reeds met konijnen-ATG zijn behandeld en dit in de conditionering opnieuw krijgen, dient rekening gehouden te worden met de mogelijkheid dat ATG-antistoffen zijn ontwikkeld. Binnen de kindergeneeskunde zijn hiervan casus beschreven, leidend tot een verhoogde kans op rejectie en GvHD.32 Anti-thymocytenglobuline antistoffen kunnen desgewenst bepaald worden in het laboratorium kinderimmunologie van het LUMC. Indien antistoffen aanwezig zijn, kan overwogen worden alemtuzumab in de conditionering toe te passen.

GvHD-profylaxe:

Met bovengenoemde conditioneringsschema’s is de kans op acute GvHD beperkt (10-20%) maar blijft het risico op chronische GvHD aanzienlijk (30-40%). Het is daarom zaak immuunssuppressie langdurig te continueren. De basis van GvHD profylaxe is langdurig ciclosporine, tot minimaal 12 maanden post-transplantatie. In een gerandomiseerde trial is aangetoond dat toevoeging van kortdurend methotrexaat leidt tot minder GvHD.33 Het advies is dan ook ciclosporine: 2 dd 2.5 mg/kg vanaf dag –3 plus methotrexaat dag +1 minimaal 24 hr na stamcelinfusie 15 mg/ m2 push i.v.; dag + 3, + 6, +11: 10 mg/m2 push i.v. Er zijn geen data betreffende het effect van de in Nederland veel gebruikte combinatie ciclosporine met mycofenolaatmofetil.

Het is essentieel ciclosporine A niet voortijdig af te bouwen, gezien het significante risico dat alsnog transplantaat falen optreedt. Dit wordt in het algemeen voorafgegaan door progressief mixed chimerisme, gedefinieerd als > 10% ontvanger cellen dan wel >15% toename van ontvanger cellen binnen 3 maanden. Overigens is stabiel mixed chimerisme geassocieerd met een uitstekende overleving en laag risico op chronische GvHD. Het Engelse schema waarbij alemtuzumab gebruikt wordt in de conditionering en GvHD-profylaxe plaatsvindt met single agent ciclosporine, wordt hier buiten beschouwing gelaten.

Stamcelbron

Inmiddels is in meerdere studies aangetoond dat het gebruik van beenmerg in plaats van perifeer bloed als stamcelbron leidt tot minder chronische GvHD, ook bij volwassenen.34-37  Beenmerg is derhalve de geprefereerde stamcelbron. De optimale target celdosis waarborgt engraftment maar leidt niet tot toename van GvHD. Hierover zijn beperkt data beschikbaar. In een studie (46 patiënten, overwegend BMT, verschillende conditioneringen) werd het optimum op > 3.0 x 10*8 kernhoudende cellen/kg danwel > 2.0 x 10*6 CD34+ cellen/kg gesteld. 38 Een hogere celdosis lijkt echter ook gerelateerd aan een grotere kans op chronische GvHD (hazard ratio 7.7 indien > 3.4 x 10*8 kernhoudende cellen/kg in een retrospectieve studie (81 patiënten, allen BMT van verwante donor na Cy/ATG) waarin een optimale celdosis van 2.5 x 10*8 kernhoudende cellen/kg gesuggereerd wordt.39

In-vitro T cel depletie

Een andere strategie om ernstige acute en chronische GvHD te voorkomen is het gebruik van een in-vitro T-cel-gedepleteerd perifeer bloed stam cel transplantaat. In combinatie met een op fludarabine gebaseerde conditionering leidde dit in een prospectieve studie uit Zuid Afrika tot een goede engraftment zonder ernstige GvHD.40 In Nederland bestaat ervaring met een soortgelijk schema in het LUMC waarbij slechts zeer beperkte GvHD optreedt en geen post-transplantatie immuunsupressieve therapie nodig is.

Alternatieve stamcelbron

De resultaten van single cord blood HSCT bij volwassen patiënten met (zeer) ernstige aplastische anemie zijn vooralsnog teleurstellend, met in kleine series patiënten een hoog risico op transplantaat falen.4142 Er zijn nog weinig data over de uitkomst na een dubbel cord blood HSCT. Patiënten met een leeftijd tussen 18 en 65 jaar zonder geschikte donor voor wie wel een indicatie is tot HSCT kunnen geïncludeerd worden in de HOVON 115 studie.

naar boven naar boven

III - Overige specifieke therapie

Eltrombopag

Het trombopoïetine-mimeticum eltrombopag liet in een recente kleine fase 2 studie multilineage respons van 44% zien in patiënten met aplastische anemie die refractair waren op standaardtherapie.43  De langetermijn effecten zijn onbekend en eltrombopag is niet geregistreerd voor de behandeling van aplastische anemie. In de nabije toekomst zullen gerandomiseerde studies starten naar de effectiviteit en veiligheid van eltrombopag bij de behandeling van aplastische anemie.

Androgenen

Er wordt gesuggereerd dat behandeling met androgenen kan leiden tot een verhoging van telomerase activiteit bij patiënten met mutaties in genen die een rol spelen bij het in stand houden van adequate telomeerlengte.44-45 Een Mexicaanse studie naar de effecten van behandeling met danazol (mediane dagdosis 400 mg gedurende een periode van mediaan 1 jaar) bij 37 patiënten met een aplastische anemie voor wie geen donor of ATG beschikbaar was, toonde een responspercentage van 46%. De overleving na 5 jaar was 41%.46 Behandeling met androgenen is derhalve alleen een overweging bij patiënten die geen ATG danwel allogene HSCT verdragen of hier niet op gerespondeerd hebben.

naar boven naar boven

Behandelschema’s immuunsuppressieve therapie

 

dag 1 2 3 4 5 6
PAARD-ATG
ATGAM 40 mg/kg x x x x    
ciclosporine 2 dd 2,5 mg/kg x x x x x x
KONIJN-ATG
thymoglobuline 3.75 mg/kg x x x x x  
ciclosporine 2 dd 2,5 mg/kg x x x x x x

Aandachtspunten:

  • ATGAM wordt geïmporteerd na rechtstreekse bestelling bij de producent (Pfizer). Zie NVvH- website voor details
  • toediening van ATG dient plaats te vinden in ziekenhuizen waar ervaring is met de behandeling en langere follow-up van deze patiënten en de resultaten dienen in een nationale database verzameld te worden
  • de belangrijkste acute bijwerkingen zijn koorts, koude rillingen, myalgie, arthralgie, huiduitslag, hypotensie en hypoxemie
  • bij ATG dient prednison gegeven te worden inclusief afbouwschema over 3-4 weken ter preventie van acute reacties en serumziekte
  • thrombocyten dienen op de dagen dat ATG gegeven wordt zo mogelijk > 20-30 x 109/L te zijn
  • bij behandeling met ATG dienen bestraalde bloedproducten gebruikt te worden
  • start na behandeling met ATG profylaxe tegen PCP en herpesvirus
  • start ciclosporine op de eerste dag van de ATG toediening, streef dalspiegel tussen 200 en 300 ug/L
  • ciclosporine dient langdurig gecontinueerd te worden (zie tekst)
  • indien ciclosporine-geïnduceerde hypertensie optreedt, start amlodipine

naar boven naar boven

Leidraad conditionering allogene HSCT volwassenen

Zie tekst voor details

  -5 -4 -3 -2 -1 0
STANDAARDSCHEMA VOOR JONGERE PATIENTEN
cyclofosfamide 50 mg/kg x x x x    
thymoglobuline 3.75 mg/kg* x x x      
TBI 2 Gy**         x**  
Stamcelinfusie           x
ALTERNATIEF SCHEMA
fludarabine 30 mg/m2 x x x x    
cyclofosfamide 50 mg/kg     x x    
thymoglobuline 3.75 mg/kg*     x x    
TBI 2 Gy**         x**  
Stamcelinfusie           x

* Voor maatregelen rondom gebruik thymoglobuline zie ‘Behandelschema’s immuunsupressieve therapie’

** alleen bij onverwante donor; in geval van gemismatchte onverwante donor kan ook 2 x 2 Gy TBI op dag -1 gegeven worden

GvHD profylaxe:
ciclosporine: 2 dd 2.5 mg/kg vanaf dag –3 tot minimaal + 12 maanden
MTX: dag +1 minimaal 24 hr na stamcelinfusie 15 mg/ m2 push i.v.;
dag + 3, + 6, +11: 10 mg/m2

naar boven naar boven

Referenties

  1. Marsh JCW, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal I, Gordon-Smith EC et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol 2009;147:43-70.
  2. Passweg JR, Aljurf M. Treatment and Hematopoietic stem cell transplantation in aplastic anemia. Editorial, Bone Marrow Transplantt. 2013;48:161
  3. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia. Blood 2012;120:1185-1196.
  4. Scheinberg P, Cooper JN, Sloand EM, Wu CO, Calado RT, Young NS. Association of telomere length of peripheral blood leukocytes with hemapoietic relapse, malignant transformation and survival in severe aplastic anemia. JAMA 2010;304:1358-1364.
  5. Calado RT, Cooper JN, Padilla-Nash, Sloand EM, Wu CO, Scheinberg P, Ried T, Young NS. Short telomeres result in chromosomal instability in hematopoietic cells and precede malignant evolution in human aplastic anemia. Leukemia 2012;26:700-707.
  6. Scheinberg P, Wu CO, Nunez O, Young NS. Predicting response to immunosuppressive therapy and survival in severe aplastic anaemia. Br J Haematol 2009;144:206-216.
  7. Scheinberg P, Marte M, Nunez O, Young NS. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in severe aplastic anemia patients treated with horse anti-thymocyte globulin plus cyclosporine. Haematologica. 2010;95:1075-1080.
  8. Scheinberg P, Nunez ORN, Weinstein BRN, Scheinberg P, Biancotto A, Wu CO et al. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J Med 2011;365:430-438.
  9. Halkes CJ, Brand A, Backes E, van Oers MH, Veelken JH, Falkenburg JH. Eerstelijnsbehandeling met immuunsuppressieve therapie bij ernstige aplastische anemie: polyklonale antistoffen zijn niet zonder meer inwisselbaar. Nederlands tijdschrift voor hematologie 2012;9:263-70.
  10. Saracco P, Quarello P, Iori AP, Zecca M, Longoni D, Svahn J, Varotto S, Del Vecchio GC, Dufour C, Ramenghi U, Bacigalupo A, Locasciulli A. Cyclosporin A response and dependence in children with acquired aplastic anemia: a multicentre retrospective study with long-term observation follow-up. Br J Haematol 2008;140:197-205.
  11. Tichelli A, Socié G, Henry-Amar M, Marsh J, Passweg J, Schrezenmeier H, McCann S, Hows J, Ljungman P, Marin P, Raghavachar A, Locasciulli A, Gratwohl A, Bacigalupo A. Effectiveness of Immunosuppressive Therapy in Older Patients with Aplastic Anemia. Ann Intern Med 1999;130:193-201.
  12. Kao SY, Xu W, Brandwein JM, Lipton JH, Messner HA, Minden MD, Schimmer AD, Schuh AC, Yee K, Gupta V. Outcome of older (> or = 60 years) patients with acquired aplastic anemia treated with immunosuppressive therapy. Br J Haematol 2008;143:738-743.
  13. Marsh J, Schrezenmeier H, Marin P, Ilhan O, Ljungman P, McCann S, Socie G, Tichelli A, Passweg J, Hows J, Raghavachar A, Locasciulli A, Bacigalupo A. Prospective randomized multicenter study comparing cyclosporine alone versus the combination of antithymocyte globulin and cyclosporin for treatment of patients with nonsevere apalstic anemia: a report from the European Blood ans Marrow Transplant (EBMT) Severe Aplastic Anemia working Party. Blood 1999;93:2191-2195.
  14. Scheinberg P, Nunez O, Youn NS. Retreatment with rabbit anti-thymocyte globulin and ciclosporin for patients with relapsed or refractory severe aplastic anaemia. Br J Haematol 2006;133:622-627.
  15. Di Bona E, Rodeghiero F, Bruno B, Gabbas A, Foa P, Locasciulli A et al. Rabbit antithymocyte globulin (r-ATG) plus cyclosporine and granulocyte colony stimulating factor is an effective treatment for aplastic anaemia patients unresponsive to a first course of intensive immunosuppressive therapy. Br J Haematol 1999;107:330-334.
  16. Brodsky RA, Chen AR, Dorr D, Fuchs EJ, Huff CA, Luznik L et al. High-dosed cyclophosphamide for severe aplastic anemia: long-term follow-up. Blood 2010;115:2136-2141.
  17. Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, Scheinberg P, Wu CO and Young. Acitivity of alemtuzumab monotherapy in treatment-naïve, relapsed, and refractory severe acquired aplastic anemia. Blood 2011;119:345-354.
  18. Olnes MJ, Scheinberg P, Calvo KR, Desmond R, Tang Y, Dumitriu B, Parikh AR, Soto S, Biancotto A, Feng X, Lozier J, Wu CO, Young NS, Dunbar CE. Eltrombopag and Improved Hematopoiesis in Refractory Aplastic Anemia. New Engl J Med 2012;367:11-19.
  19. Paquette RL, Tebyani N, Frane M, Ireland P, Ho WG, Champlin RE and Nimer SD. Long-Term Outcome of Aplastic Anemia in Adults Treated With Antithymocyte Globulin: Comparison With Bone Marrow Transplantation. Blood 1995;85:283-290.
  20. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H. Antithymocyte globulin with or without cyclosporine A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood 2003;101:1236-1242.
  21. Tichelli A, Socié G, Marsh J, Barge R, Frickhofen N, McCann S, Bacigalupo A, Hows J, Marin P, Nachbaur D, Symeonidis A, Passweg J, Schrezenmeier H; European Group for Blood and Marrow Transplantation Severe Aplastic Anaemia Working Party. Outcome of pregnancy and disease course among women with aplastic anemia treated with immunosuppression. Ann Intern Med 2002;137:164-72.
  22. Passweg JR, Marsh JC. Aplastic anemia: first-line treatment by immunosuppression and sibling marrow transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:36-42.
  23. Kim H, Kim BS, Kim DH, Hyun MS, Kim SH, Bae SH, Choi JH, Sohn SK, Shin HJ, Won JH, Yoon SS, Jo DY, Joo YD, Park JH, Lee KH; Comparison between matched related and alternative donors of allogeneic hematopoietic stem cells transplanted into adult patients with acquired aplastic anemia: multivariate and propensity score-matched analysis. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1289-1298.
  24. Armand P, Antin JH. Allogeneic stem cell transplantation for aplastic anemia. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13:505-516.
  25. Sangiolo D, Storb R, Deeg HJ, Flowers ME, Martin PJ, Sandmaier BM, Kiem HP, Nash RA, Doney K, Leisenring WM, Georges GE. Outcome of allogeneic hematopoietic cell transplantation from HLA-identical siblings for severe aplastic anemia in patients over 40 years of age. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Oct;16:1411-1418.
  26. Deeg HJ, O'Donnell M, Tolar J, Agarwal R, Harris RE, Feig SA, Territo MC, Collins RH, McSweeney PA, Copelan EA, Khan SP, Woolfrey A, Storer B. Optimization of conditioning for marrow transplantation from unrelated donors for patients with aplastic anemia after failure of immunosuppressive therapy. Blood 2006;108:1485-1491.
  27. Kojima S, Matsuyama T, Kato S, Kigasawa H, Kobayashi R, Kikuta A, Sakamaki H, Ikuta K, Tsuchida M, Hoshi Y, Morishima Y, Kodera Y. Outcome of 154 patients with severe aplastic anemia who received transplants from unrelated donors: the Japan Marrow Donor Program. Blood 2002;100:799-803.
  28. Tolar J, Deeg HJ, Arai S, Horwitz M, Antin JH, McCarty JM, Adams RH, Ewell M, Leifer ES, Gersten ID, Carter SL, Horowitz MM, Nakamura R, Pulsipher MA, Difronzo NL, Confer DL, Eapen M, Anderlini P. Fludarabine-based conditioning for marrow transplantation from unrelated donors in severe aplastic anemia: early results of a cyclophosphamide dose deescalation study show life-threatening adverse events at predefined cyclophosphamide dose levels. Biol Blood Marrow Transplant 2012;7:1007-1011.
  29. Maury S, Bacigalupo A, Anderlini P, Aljurf M, Marsh J, Socié G, Oneto R, Passweg JR. Improved outcome of patients older than 30 years receiving HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia using fludarabine-based conditioning: a comparison with conventional conditioning regimen. Haematologica 2009; 94:1312-1315.
  30. Bacigalupo A, Socie G, Lanino E, Prete A, Locatelli F, Locasciulli A, Cesaro S, Shimoni A, Marsh J, Brune M, Van Lint MT, Oneto R, Passweg J. Fludarabine, cyclophosphamide, antithymocyte globulin, with or without low dose total body irradiation, for alternative donor transplants, in acquired severe aplastic anemia: a retrospective study from the EBMT-SAA Working Party. Haematologica 2010;95:976-982.
  31. Bacigalupo A, Marsh J. Unrelated Donor Search and Unrelated Donor Transplantation in the Adult Patient Aged 18-40 years without an HLA Identical Sibling and Failing Immunosuppression. Bone Marrow Transplant 2013;48:198-200.
  32. Jol-van der Zijde CM, Bredius RG, Jansen-Hoogendijk AM, Raaijmakers S, Egeler RM, Lankester AC, van Tol MJ. IgG antibodies to ATG early after pediatric hematopoietic SCT increase the risk of acute GVHD. Bone Marrow Transplant. 2012;47:360-368.
  33. Locatelli F, Bruno B, Zecca M, Van-Lint MT, McCann S, Arcese W, Dallorso S, Di Bartolomeo P, Fagioli F, Locasciulli A, Lawler M, Bacigalupo A. Cyclosporin A and short-term methotrexate versus cyclosporin A as graft versus host disease prophylaxis in patients with severe aplastic anemia given allogeneic bone marrow transplantation from an HLA-identical sibling: results of a GITMO/EBMT randomized trial. Blood 2000;95:1690-1700.
  34. Schrezenmeier H, Passweg JR, Marsh JC, Bacigalupo A, Bredeson CN, Bullorsky E, Camitta BM, Champlin RE, Gale RP, Fuhrer M, Klein JP, Locasciulli A, Oneto R, Schattenberg AV, Socie G, Eapen M. Worse outcome and more chronic GVHD with peripheral blood progenitor cells than bone marrow in HLA-matched sibling donor transplants for young patients with severe acquired aplastic anemia. Blood 2007;110:1397-4000.
  35. Eapen M, Le Rademacher J, Antin JH, Champlin RE, Carreras J, Fay J, Passweg JR, Tolar J, Horowitz MM, Marsh JC, Deeg HJ. Effect of stem cell source on outcomes after unrelated donor transplantation in severe aplastic anemia. Blood 2011;118:2618-2621.
  36. Bacigalupo A, Socié G, Schrezenmeier H, Tichelli A, Locasciulli A, Fuehrer M, Risitano AM, Dufour C, Passweg JR, Oneto R, Aljurf M, Flynn C, Mialou V, Hamladji RM, Marsh JC. Bone marrow versus peripheral blood as the stem cell source for sibling transplants in acquired aplastic anemia: survival advantage for bone marrow in all age groups. Haematologica 2012;97:1142-1148.
  37. Chu R, Brazauskas R, Kan F, Bashey A, Bredeson C, Camitta B, Chiang KY, Frangoul H, Gale RP, Gee A, George B, Goldman FD, Gross TG, Gupta V, Hale GA, Isola L, Ispizua AU, Lazarus H, Marsh J, Russell J, Sabloff M, Waller EK, Eapen M. Comparison of outcomes after transplantation of G-CSF-stimulated bone marrow grafts versus bone marrow or peripheral blood grafts from HLA-matched sibling donors for patients with severe aplastic anemia. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1018-1024.
  38. Islam MS, Anoop P, Datta-Nemdharry P, Sage D, Gordon-Smith EC, Turner D, Wiltshire S, O'Regan L, Marsh JC. Implications of CD34+ cell dose on clinical and haematological outcome of allo-SCT for acquired aplastic anaemia. Bone Marrow Transplant 2010;45:886-894.
  39. Kahl C, Leisenring W, Deeg HJ, Chauncey TR, Flowers ME, Martin PJ, Sanders JE, Storb R. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: a long-term follow-up. Br J Haematol. 2005;130:747-751.
  40. Novitzky N, Thomas V,Toit2 and A McDonald C du. Reduced-intensity conditioning for severe aplasia using fludarabine and CY followed by infusion of ex vivo T-cell-depleted grafts leads to excellent engraftment and absence of GVHD. Bone Marrow Transplant 2009;43:779-785.
  41. Liu HL, Sun ZM, Geng LQ, Wang XB, Ding KY, Tang BI, Tong J, Wang ZY. Unrelated cord blood transplantation for newly diagnosed patients with severe acquired aplastic anemia using a reduced-intensity conditioning: high graft rejection, but good survival. Bone Marrow Transplant 2012;47:1186-1190.
  42. Peffault de Latour R, Purtill D, Ruggeri A, Sanz G, Michel G, Gandemer V, Maury S, Kurtzberg J, Bonfim C, Aljurf M, Gluckman E, Socié G, Passweg J, Rocha V. Influence of nucleated cell dose on overall survival of unrelated cord blood transplantation for patients with severe acquired aplastic anemia: a study by eurocord and the aplastic anemia working party of the European group for blood and marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:78-85.
  43. Olnes MJ, Scheinberg P, Calvo KR, Desmond R, Tang Y, Dumitriu B, Parikh AR, Soto S, Biancotto A, Feng X, Lozier J, Wu CO, Young NS, Dunbar CE. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. N Engl J Med. 2012;367:11-19 .
  44. Calado RT, Yewdell WT, Wilkerson KL, Regal JA, Kajigaya S, Stratakis A, Young N. Sex hormones, acting on the TERT gene, increase telomerase activity in human primary hematopoietic cells. Blood. 2009;114:2236-2243,
  45. Ziegler P, Schrezenmeier H, Akkad J, Brassat U, Vankann L, Panse J, Wilop S, Balabanov S, Schwarz K, Martens UM, Brümmendorf TH. Telomere elongation and clinical response to androgen treatment in a patient with aplastic anemia and a heterozygous hTERT gene mutation. Ann Hematol 2012;91:1115-20)
  46. Pérez JCJ, Pedraza PRC, Ramírez CDG, Aguirre CHG, Rodríguez OGC, Arzaga LCT, Almaguer DG. Danazol as first-line therapy for aplastic anemia. Ann Hematol 2011;90:523-7

naar boven naar boven

Samenstelling werkgroep

Dr. C.J.M. Halkes, internist-hematoloog LUMC (voorzitter)
Dr. C. Huisman, internist-hematoloog AMC
(beiden lid van EBMT Working Party on Aplastic Anemia)

Met inbreng van:
Dr. M.B. Bierings, kinderarts-hematoloog, UMCU
Prof. Dr. A. Brand, internist-hematoloog LUMC
Dr. A.E.C. Broers, internist-hematoloog Erasmus MC
Prof. Dr. J.H.F. Falkenburg, internist-hematoloog LUMC
Dr. M.R. de Groot, internist-hematoloog UMCG
Prof. Dr. P.M. Kluin, patholoog, UMCG
Dr. E.L. Meijer, internist-hematoloog VUmc
Dr. M.C. Minnema, internist-hematoloog UMCU
Prof. Dr. M.H. van Oers, internist-hematoloog AMC
Dr. J.F.M. Pruijt, internist-hematoloog Jeroen Bosch ziekenhuis
Dr. R.A.P. Raijmakers, internist-hematoloog UMCU
Dr. N.P.M. Schaap, internist-hematoloog UMC Nijmegen
Prof. Dr. H.C. Schouten, internist-hematoloog MUMC
Dr. L.F. Verdonck, internist-hematoloog Isala klinieken

naar boven naar boven

Achtergrond richtlijn

Doelstelling

De doelstelling van deze richtlijn is het bevorderen van adequate en zorgvuldige diagnostiek bij volwassen patiënten met verworven aplastische anemie en het optimaliseren van de behandeling en monitoring van de patiënten. Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering, waar mogelijk berustend op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek.

Doelgroep

De richtlijn is van toepassing voor alle beroepsgroepen die bij de zorg voor volwassen patiënten met verworven aplastische anemie zijn betrokken, zoals hematologen, internisten, pathologen en klinisch genetici. Ook patiënten met verworven aplastische anemie kunnen kennis nemen van deze richtlijnen. Voor de diagnostiek en behandeling van aplastische anemie bij kinderen wordt verwezen naar het recent verschenen SKION protocol “Acquired aplastic anemia: a best available treatment guideline for Dutch Childhood Oncology Group centers”.

Uitgangsvragen

  1. Welke diagnostiek dient te worden ingezet bij verdenking op verworven aplastische anemie?
  2. Hoe dienen de diagnostische parameters te worden geïnterpreteerd en wanneer is er een indicatie voor behandeling?
  3. Wat is de meest geschikte eerstelijnsbehandeling bij patiënten met verworven aplastische anemie?
  4. Wat zijn de mogelijkheden voor tweede- of derdelijnsbehandeling bij falen op of recidief na eerstelijnstherapie?

Werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2012 een NVvH werkgroep ingesteld, bestaande uit internist-hematologen uit twee academische centra met ervaring op het gebied van de diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten met verworven aplastische anemie. De werkgroep werkte gedurende een half jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. Dr. E.M. Leter, klinisch geneticus in het VU Medisch Centrum, heeft bijgedragen aan de paragraaf over de diagnostiek. De uiteindelijke tekst van de conceptrichtlijn wordt aan de leden van de NVvH aangeboden voor commentaar.

Onafhankelijkheid

Alle werkgroepleden hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. De werkgroepleden zijn gemandateerd door de Nederlandse Vereniging voor Hematologie.
Aan de werkgroepleden is gevraagd een belangenverklaring in te vullen, waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie aangeven.

Betrokken wetenschappelijke verenigingen

Nederlandse Vereniging voor Hematologie.

Actualisatie

Uiterlijk 2 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken deze richtlijn te herzien, zal de richtlijn vóór de termijn van 2 jaar vervallen en zal een herzieningsprocedure worden gestart.

Om toekomstige aanpassingen in de richtlijn te kunnen onderbouwen met recente data wordt er naar gestreefd om gegevens van alle volwassen patiënten met een ernstige aplastische anemie of een niet-ernstige aplastische anemie met transfusie behoefte die vanaf januari 2012 in Nederland werden behandeld centraal te verzamelen in een landelijke registry onder verantwoordelijkheid van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie.

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt deze richtlijn verspreid onder de professionals via de wetenschappelijke verenigingen. Ook wordt de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie. Daarnaast wordt de richtlijn beschikbaar gesteld op deze website van de NVvH.

naar boven naar boven