You are here

Beyond the horizon : New treatment strategies for relapsed/refractory multiple myeloma

Promovendus: 
Nijhof, Dr. Inger. S.
Datum promotie: 
donderdag, November 17, 2016

Multipel myeloom, ook wel de ziekte van Kahler genoemd, is een vorm van beenmergkanker gekarakteriseerd door ongecontroleerde woekering van monoklonale plasmacellen in het beenmerg. Het is de op één na meest voorkomende hematologische maligniteit in de Westerse wereld. Per jaar wordt in Nederland bij ongeveer 1100 mensen de diagnose multipel myeloom gesteld. In totaal zijn er in Nederland circa 4000 patiënten met deze ziekte. Het gaat vooral om mensen boven de 60 (80%) en er zijn iets meer mannen dan vrouwen met het multipel myeloom.

Plasmacellen behoren tot de witte bloedcellen, en zijn verantwoordelijk voor een deel van de afweer tegen bacteriën en virussen door de productie van antistoffen. Infiltratie van de maligne plasmacellen in het beenmerg kan leiden tot destructie van de architectuur van het beenmerg en disfunctioneren van de normale hematopoëse. Productie van paraproteïne door de myeloomcel kan leiden tot orgaandisfunctie. Dit kan zich uiten in hypercalciëmie, nierinsufficiëntie, anemie, lytische bothaarden, en verhoogde vatbaarheid voor infecties, de zogenaamde CRAB-criteria. De overleving van patiënten met het multipel myeloom is de afgelopen 2 decennia verbeterd, met name door toepassing van autologe stamceltransplantatie bij de jongere patiënten en door de introductie van nieuwe geneesmiddelen, zoals de immuunmodulerende drugs (IMiD’s, zoals thalidomide en lenalidomide) en de proteosoominhibitor bortezomib. Deze middelen zijn effectief bij zowel nieuw gediagnosticeerde myeloompatiënten, als ook in de recidiefsetting. IMiD’s en proteosoomremmers hebben naast direct anti-myeloomactiviteit ook verscheidene indirecte anti-tumor effecten, zoals immuunmodulatie en remming van de angiogenesis. Het merendeel van de myeloompatiënten reageert aanvankelijk goed op antimyeloom therapie, maar uiteindelijk overlijdt de meerderheid van de patiënten aan multi-drug resistente ziekte. Met name lenalidomide- en bortezomib-refractaire patiënten hebben een zeer slechte prognose.

Een recente analyse van lenalidomide- en bortezomib-resistente patiënten toonde een mediane overleving van slechts 9 maanden. Er is geen standaardbehandeling voor deze groep patiënten. Onderzoek naar nieuwe therapeutische mogelijkheden voor deze groep patiënten is daarom erg belangrijk.

Een belangrijke recente toevoeging aan het arsenaal van nieuwe therapeutische mogelijkheden is de ontwikkeling van de monoklonale antistof daratumumab, gericht tegen CD38. CD38 komt sterk tot expressie op multipel myeloom-cellen, maar ook op normale plasmacellen en andere cellen zoals NK-cellen, monocyten, onrijpe en geactiveerde B-cellen en geactiveerde T-cellen. Daratumumab doodt myeloom tumorcellen via verschillende mechanismen, waaronder complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC), antistof-afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) en antistofafhankelijke-cellulaire fagocytose (ADCP). In 2 recente studies met daratumumab-monotherapie (GEN501- en Sirius-studie) werd bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met multipel myeloom minstens een partiële respons behaald bij 30% van de patiënten. Er werden zelfs complete responsen behaald, wat bij deze groep patiënten uitzonderlijk is. In het fase 2-deel van de GEN501-studie 235 Nederlandse Samenvatting resulteerde behandeling met 16 mg/kg daratumumab in een mediane progressievrije overleving van 5,6 maanden en een algehele overleving na 1 jaar van 77%. In de Sirius-studie was de mediane responsduur 7,4 maanden, de mediane progressievrije overleving 3,7 maanden en de algehele overleving na 1 jaar 65%. Op basis van deze 2 studies is daratumumab als monotherapie inmiddels door de FDA in de Verenigde Staten en door de EMA in Europa goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met recidief multipel myeloom die minstens 3 voorgaande behandelingen hebben gehad, waaronder therapie met lenalidomide en bortezomib, of indien er sprake is van dubbel-refractaire ziekte voor lenalidomide en bortezomib. Daratumumab werd in deze studies goed verdragen en geeft niet de toxiciteit zoals die bij de huidige beschikbare middelen nogal eens wordt gezien, zoals beenmergsuppressie of neuropathie. Helaas ontwikkelt ook bij daratumumabtherapie het grootste deel van de patiënten een recidief van het multipel myeloom. Het is belangrijk om te weten te komen welke factoren van belang zijn voor respons op daratumumab en welke factoren bijdragen aan de ontwikkeling van resistentie tegen daratumumab. Zo zou je rationele keuzes kunnen maken of je de therapie aan zou moeten bieden aan de betreffende patiënt. Daarnaast kan een beter begrip van mechanismen, die van belang zijn voor respons en resistentie van myeloom tumorcellen, bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe specifieke en effectieve combinatietherapieën voor de behandeling van het multipel myeloom, die de werking van daratumumab naar verwachting effectiever zal maken. Andere mogelijkheden om het behandelarsenaal van de multi-drug refractaire multipel myeloom patiënt uit te breiden, met als doel de levensverwachting en de kwaliteit van leven te verbeteren, kunnen ook combinaties van bestaande middelen zijn, die naar verwachting zodanig synergistisch werken dat ze effectief zijn bij multipel myeloompatiënten die refractair zijn voor lenalidomide en bortezomib.

Co-promotor: 
dr. N.W.C.J. van de Donk, dr. T. Mutis
Promotor(en): 
Lokhorst, prof. dr. H.M.
Instelling/onderzoeksinstituut: 
UMC Utrecht
opmerking: 
Jaap Steenbergen stipendium 2017
URLproefschrift: 
http://dspace.library.uu.nl/bitstream/handle/1874/342612/Nijhof.pdf?sequence=1&isAllowed=y