You are here

Multipel myeloom

Figuur 1
incidentie plasmacel tumoren

Wat is Multipel Myeloom?

Multipel myeloom (in Nederland ook bekend als “ziekte van Kahler”) is een kwaadaardige aandoening van plasmacellen, die zich meestal in het beenmerg bevinden.

Beenmerg is het zachte, sponsachtige weefsel in de kern van de meeste botten. Het bestaat voornamelijk uit twee soorten cellen: stromale cellen - die de structuur van het beenmerg in stand houden - en bloedvormende cellen, die ontstaan uit pluripotente stamcellen.  Bloedvormende cellen zorgen voor de aanmaak van rode bloedcellen, bloedplaatjes en witte bloedcellen. Onder de witte bloedcellen, die onder andere een rol spelen in de afweer tegen infecties, bevinden zich ook de lymfocyten. De twee belangrijkste typen lymfocyten zijn B-cellen (B-lymfocyten) en T-cellen (T-lymfocyten). Deze lymfocyten rijpen uit in de thymus of in de lymfeklieren. Uit de B-lymfocyten ontwikkelen zich plasmacellen die immunoglobulinen (IG) of antistoffen produceren en zo helpen bij het bestrijden van infecties en ziekten. De normale plasmacel nestelt zich na uitrijping in het beenmerg.

Door fouten in het DNA van de plasmacellen, kunnen deze kwaadaardig worden. De kwaadaardige plasmacellen (ook wel myeloom cellen genoemd) delen in het beenmerg en vormen haarden. Er ontstaan veelal meerdere (multipele) haarden in het beenmerg, dus multipel myeloom. De toegenomen plasmacellen vormen immunoglobuline van één bepaald type, het zogenaamde monoclonale of m-proteïne. Daarnaast worden de normale plasmacellen onderdrukt, en dus zijn de normale immunoglobulinen in het bloed vaak verlaagd. Omdat immunoglobulinen een belangrijke rol spelen in het afweersysteem, zijn MM patiënten vatbaarder voor infecties.

De myeloomcellen vormen meestal haarden verspreid door het beenmerg (= myelomen), met name daar waar het bloedvormende beenmerg zich bevindt,  zoals in de ribben, de wervelkolom, de heupen, de schedel, bovenarmen en bovenbenen. De myeloom cellen bevorderen de botafbraak en remmen de botaanmaak. Daardoor ontstaan er botdefecten, kunnen wervels inzakken, ribben en botten "spontaan" breken. Ook de productie van álle typen bloedcellen in het beenmerg kan verstoord raken, waardoor bijvoorbeeld vaak bloedarmoede ontstaat. Door verhoogde botafbraak met vrijkomen van calcium uit de botten, ontstaat een hoog calcium dat kan leiden tot uitdroging en nierschade. De belangrijkste symptomen van multipel myeloom activiteit zijn dan ook: hoog calcium, nierfunctie verlies, botafbraak en botpijn en bloedarmoede. Soms groeien de plasmacellen ook vanuit het beenmerg in de weefsels, of ze groeien buiten het beenmerg. Dit worden dan "plasmacytomen" genoemd. In zeldzame gevallen vinden we veel plasmacellen in het bloed, dan noemen we dat plasmacel leukemie.

Multipel myeloom reageert in het algemeen goed op behandeling, maar wordt als een ongeneeslijke ziekte beschouwd. Na behandeling komt de ziekte terug, waarbij de duur van het ziektevrije interval sterk kan variëren en de laatste jaren met nieuwe betere behandelingsmogelijkheden steeds langer wordt. Met de moderne behandelingen - waaronder stamceltransplantatie met eigen of donor stamcellen - is een klein percentage van de patiënten na vele jaren (tot meer dan 10 jaar) nog ziektevrij, zodat tegenwoordig wordt aangenomen dat genezing niet geheel uitgesloten is.

Jaarlijks wordt de ziekte vastgesteld bij ongeveer 750 mensen in Nederland en vaker bij mannen dan bij vrouwen.  De gemiddelde leeftijd bij diagnose ligt rond de 70 jaar, terwijl ruim 1/3 van de patiënten ouder is dan 75 jaar. In slechts 4% van de gevallen wordt MM vastgesteld bij personen onder de leeftijd van 45 (zie figuur 1). Hoe een kwaadaardige plasmacel ziekte als multipel myeloom ontstaan en welke factoren het ontstaan bevorderen is niet goed bekend, net als voor de meeste vormen van kanker. Het is wel aangetoond dat kwaadaardige plasmacellen al jarenlang zonder veel verschijnselen aanwezig zijn, waarbij het m-proteïne aantoonbaar is, maar er geen bloedarmoede of botafbraak is, genoemd ga naarMGUS. Van patiënten met MGUS gaat ieder jaar bij zo'n 1% deze ziekte over in een multipel myeloom.  

Kader 1

Plasmacellen en het afweersysteem

Bij multipel myeloom patiënten wordt een abnormale hoeveelheid immunoglobulinen gemeten: het m-proteïne. Soms maakt een zieke plasmacel alleen een deel van dit immunoglobuline (alleen de lichte keten).

Iedere plasmacel ontwikkelt zich in reactie op één specifieke vreemde eiwit, en het produceert dan de immunoglobuline die specifiek gericht is tegen dit eiwit. De immunoglobulinen zijn opgebouwd uit twee zware en twee lichte proteïne (=eiwit) ketens. De zware ketens zijn verschillend van opbouw en zijn van het type IgG, IgA, IgM (en in zeer kleine hoeveelheden IgD en IgE). Een plasmacel produceert lichte ketens van óf het lambda- óf het kappa-type, dus in multipel myeloom is het m-proteïne van het lambda of het kappa type.

Bij het multipel myeloom wordt een abnormale hoeveelheid IgG (bij circa 60% van de patiënten), IgA (20%) en / of lichte ketens geproduceerd. Zelden komt een abnormale productie van IgD voor (1%).

naar boven naar boven

Symptomen

Patiënten bij wie de diagnose MM wordt gesteld, vertonen lang niet altijd allen dezelfde symptomen. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. Ook de snelheid in het beloop, de agressiviteit van de ziekte, kan sterk variëren. De myeloom cellen zullen vaak het bot aantasten en verzwakken, waardoor botpijn en soms spontane botbreuken en wervelinzakkingen kunnen ontstaan. Een MM patiënt kan tot wel 10-15 cm korter worden! Daarnaast produceren de myeloomcellen abnormale eiwitten die als ze in grote hoeveelheden in het bloed aanwezig zijn, kunnen leiden tot bijvoorbeeld nierbeschadiging. Nierbeschadiging kan ook ontstaan door calcium dat vrijkomt bij de verhoogde botafbraak. De aanmaak van normale rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes - een belangrijke functie van het beenmerg - kan verstoord raken. Hierdoor ontstaat een tekort ontstaat aan deze cellen, met name bloedarmoede. Abnormaal eiwit geproduceerd door de plasmacellen, de lichte ketens, kunnen in weefsels neerslaan als amyloïd en daardoor organen zoals bijvoorbeel de nieren of het hart beschadigen (lees meer over dit ziektebeeld ga naaramyloïdose).

Symptomen kúnnen zijn:

  • botpijn, (spontane) botbreuken doordat de kwaadaardige myeloomcellen de botafbrekende cellen stimuleren en de botaanmakende cellen remmen.
  • vermoeidheid door een tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede of anemie)
  • een verhoogde kans op bloedingen door een tekort aan bloedplaatjes
  • verhoogde gevoeligheid voor infecties door een verlaagd gehalte aan normale afweerstoffen (immunoglobulinen) en een tekort aan witte bloedcellen
  • verstoorde nierfunctie door het neerslaan van lichte ketens en door het verhoogde gehalte aan calcium in het bloed (door botafbraak)
  • beschadigingen van zenuwwortels of het ruggemerg (zelfs dwarslaesie) door het ingroeien of doorgroeien van plasmacellen vanuit de vaak aangetaste wervels.

In figuur 2 is weergegeven hoe vaak bepaalde symptomen voorkomen bij patiënten met multipel myeloom.

naar boven naar boven

Figuur 2
incidentie plasmacel tumoren

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek van bloed en urine (zie kader 2).
    • Compleet bloedbeeld: bij 80% van de patiënten wordt een anemie gevonden
    • Urineonderzoek: kwaadaardige plasmacellen kunnen naast een compleet immunoglobuline soms alleen lichte ketens maken. Deze ketens worden in de urine gevonden als Bence Jones eiwit.
    • Bloedonderzoek: via de "freelite test" kunnen lichte ketens in het plasma worden gemeten.
    • Bloedonderzoek: serum wordt via een zogenaamde eiwit-immuno electroforese gecontroleerd worden op het gehalte en de typen serum-eiwitten.
    • Bloedonderzoek: waarbij de hoeveelheid calcium wordt gemeten die ten gevolge van de afbraak van botweefsel (= osteolyse) in het bloed aanwezig is. Ook worden nier- en leverfuncties getest. De nierfunctie kan achteruitgaan door het neerslaan van het m-proteïne (amyloïdose en hyperviscositeit) en door het verhoogde gehalte aan calcium in het bloed.
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie met een holle naald, aan de achterzijde van het bekken een kleine hoeveelheid beenmerg opgezogen en een pijpje beenmerg afgenomen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken, vormen plasmacellen slechts een zeer klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg. Bij MM zal het percentage veel hoger zijn, variërend van 20  - 70 procent  en vaak worden dubbelkernige plasmacellen gezien, de zogenaamde uileogen (zie figuur 3). Wanneer deze kwaadaardige plasmacellen worden aangetroffen heeft dat geen speciale betekenis voor de vooruitzichten van de patiënt en ook niet voor de keuze of het aanslaan van een behandeling. 
  • Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het bloed- of beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan het DNA (de chromosomen - zie kader 2). Van een aantal afwijkingen is bekend dat ze een ongunstige betekenis hebben voor de behandeling en de overleving.
  • De groei van plasmacellen als haarden in het beenmerg, gaat gepaard met osteolyse (dit is het actief afbreken van het bot). Door verzwakking van het bot ontstaan spontaane botbreuken, wervelinzakkingen en vaak haarden in het schedeldak (zie figuur 4) Voor het vaststellen van de botaantasting worden röntgenfoto's, MRI's, CT-scans of soms een PET/CT scan gemaakt (zie figuur 5). De PET scan toont aan waar de plasmahaarden actief zijn. Daardoor kunnen nieuwe actieve haarden worden onderscheiden van oude, uitgedoofde bothaarden. 

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De ziekte reageert in het algemeen goed op de eerste behandeling die wordt ingezet, maar komt in vrijwel de meeste gevallen weer terug. Vaak zie je dat er meerdere keren met ook verschillende middelen en combinaties behandeld kan worden. Maar uiteindelijk wordt de ziekte ongevoelig voor behandeling en overlijdt men aan de ziekte. Het gemiddelde aantal jaren dat een patiënt na diagnose nog in leven is, is tegenwoordig meer dan 7 jaar als gevolg van de vooruitgang die is geboekt in de behandeling. Zoals al eerder is genoemd, is dankzij de moderne behandelingen - waaronder stamceltransplantatie met eigen of donor stamcellen, en de nieuwe middelen - een klein percentage van de patiënten na vele jaren (tot meer dan 10 jaar) ziektevrij, zodat tegenwoordig wordt aangenomen dat genezing niet geheel uitgesloten is. Belangrijk is te benadrukken dat er een grote variatie is in de agressiviteit van de ziekte en daarmee de prognose.

Het Durie-Salmon en het ISS (International Staging System) worden naast elkaar gebruikt om het stadium van de ziekte en de daaropvolgende prognose vast te stellen (zie tabel 1). Tegenwoordig wordt een grotere waarde gehecht aan het ISS systeem.

Bij diagnose hebben vooral patiënten met stadium III van het ISS systeem, een ongunstiger prognose. Voor de prognose is echter vooral van belang of er bepaalde afwijkingen in de chromosomen van de plasmacellen aanwezig zijn. Dit laatste kan alleen door het cytogenetische onderzoek (zie boven) worden vastgesteld. De (cyto)genetische veranderingen in de plasmacel hebben op dit moment nog beperkte betekenis in de keuze van behandeling. De nieuwe behandelingen (zie hieronder) lijken effectiever te zijn, juist ook bij de meer ongunstige genetische veranderingen.

Tabel 1 - Stadia Multipel Myeloom
StadiumDurie-Salmon CriteriaISS Criteria
IAlle volgende criteria:
  • Hemoglobine gehalte meer dan 6,2 mmol/liter bloed
  • Serum calcium waarde normaal of minder of gelijk aan 2,6 mmol/liter serum
  • Röntgenfoto's: normale skeletstructuur of slechts 1 haard van woekerende plasmacellen in het bot
  • IgG waarde minder dan 50 gram/l; IgA waarde minder dan 30 g/liter bloed
  • Bence Jones proteine (uitscheiding korte ketens in de urine) minder dan 4 gram/24 uur
Beta-2-Microglobuline minder dan 3.5 mg/liter bloed en albumine gelijk aan of meer dan 35 g/literbloed
IINoch stadium I noch stadium IIINoch stadium I noch stadium III
IIIEén van de volgende criteria:
  • Hemoglobine gehalte minder dan 5,3 mmol/liter bloed
  • Serum calcium waarde meer dan 3,0 mmol/liter bloed
  • Meer dan 1 haard met woekerende plasmacellen in het bot
  • IgG waarde groter dan 70 g/liter; IgA waarde groter dan 50 g/liter bloed
  • Bence Jones proteine (uitscheiding korte ketens in de urine) groter dan 12 gram/24 uur
Beta-2-Microglobuline groter of gelijk aan 5.5 mg/liter bloed

naar boven naar boven

Behandeling

De myeloom werkgroep van de HOVON heeft in 2015 aanbevelingen gegeven. Zie de richtlijn "Behandeling Multipel Myeloom 2015"

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan uw behandelend arts besluiten af te wijken van de aanbevelingen.

Figuur 3
Kahler BM

Er worden in de richtlijn aanbevelingen gegeven voor patiënten die binnen en voor patiënten die buiten studieverband worden behandeld.

De richtlijn is als volgt ingedeeld:

  1. Initiële behandeling van patiënten die in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie
  2. Initiële behandeling van patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie
  3. Behandeling van recidief MM
  4. Aanbevelingen voor ondersteunende therapie
  5. Therapieschema’s

1. Hoog gedoseerde chemotherapie met autologe stamceltransplantatie

Lees de uitgebreide informatie over ga naarstamceltransplantaties.

1-I INDUCTIETHERAPIE
1-II STAMCELMOBILISATIE
1-III AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE
1-IV ONDERHOUDSTHERAPIE NA AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE
1-V ALLOGENE STAMCELTRANSPLANTATIE

2. Conventionele chemotherapie

2-I INDUCTIETHERAPIE .
2-II ONDERHOUDSTHERAPIE NA INDUCTIETHERAPIE

3. Recidiefbehandeling

Bij de meeste patiënten zal de ziekte uiteindelijk terugkeren (= recidief).

3-I PATIËNTEN DIE IN AANMERKING KOMEN VOOR EEN ALLOGENE STAMCELTRANSPLANTATIE
3-II PATIËNTEN DIE IN AANMERKING KOMEN VOOR EEN (TWEEDE) AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE
3-III PATIËNTEN DIE NIET IN AANMERKING KOMEN VOOR EEN ALLOGENE EN/OF  (TWEEDE) AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE

Figuur 4
Kahler BM
Kader 2

Nieuwe prognostische tests

Niet alle patiënten reageren hetzelfde op de behandeling. Er wordt dan ook veel onderzoek gedaan naar de genetische component van het multipel myeloom.

De meest voorkomende chromosoom afwijking bij MM is het verlies van chromosoom 14. Deze afwijking wordt bij ruim 50% van de patiënten met MM gevonden. Een aantal andere genetische afwijkingen staat bekend als translocaties. Tot 40% van de MM gevallen is gekoppeld aan een van de vijf specifieke translocaties. Translocatie t (4, 14) wordt geassocieerd met een lagere respons bij patiënten die een hoge dosis therapie en een enkele of dubbele autologe stamcel transplantatie ontvingen. Dergelijke correlaties tussen genetica en de reactie op de diverse therapieën wordt nu meer en meer duidelijk.

De komende jaren zal nog veel onderzoek verricht moeten worden om op te helderen hoe de verschillende chromosoomafwijkingen leiden tot verschillende prognoses. Inzicht daarin zal uiteindelijk wellicht de basis kunnen vormen van meer doelgerichte behandeling.

Een genetische analyse wordt nog niet in alle centra routinematig uitgevoerd bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten. Wel in het kader van HOVON studies.

4. Aanbevelingen voor ondersteunende therapie

Naast de directe behandeling van de maligne cellen, is de ondersteunende therapie gericht op complicaties, zoals botziekte, trombose, infecties  anemie, hyperviscositeit, hypercalcemie en nierfunctieverlies.

Botziekte

Naast met bifosfonaat, kan calcium en vitamine D worden gegeven om te helpen bij het behoud van botdichtheid.  Bifosfanaten zijn belangrijk voor het tegenhouden van nieuwe botaantasting, maar hebben ook een gunstig effect op de voortgang van de ziekte en lijken de overleving te verbeteren. Bifosfanaten worden veelal een maal per maand en tot 2 jaar na diagnose gegeven en opnieuw bij wanneer de ziekte terugkeert, maar dan in een frequentie van 1 maal per 3 maanden.

Indien mogelijk wordt de bifosfonaatbehandeling minimaal 3 maanden voor een tandheelkundige operatie gestopt. Tijdens bifosfonaattherapie is extra voorzichtigheid geboden met tandheelkundige ingrepen.  Patiënten dienen indien mogelijk voor start van de behandeling met bisfosfonaten tandheelkundige sanering te ondergaan. Indien tijdens behandeling met bisfosfonaten een tandheelkundige ingreep moet plaatsvinden, dient er antibiotische profylaxe  gegeven te worden.

Pijnstillers en bestralingstherapie kunnen de botpijn verzachten. Soms is bestralingstherapie niet mogelijk omdat het niet samengaat met chemotherapie. Bij heftige botpijn kan een vertebroplastiek worden overwogen, waarbij een beetje "cement" in de ingezakte rugwervel wordt gespoten.

Voorkomen van trombose

Bij behandeling met lenalidomide of thalidomide is er een verhoogde kans op trombose, er wordt geadviseerd om tot 2 maanden na de stop van de  behandeling carbasalaatcalcium (ascal) 100 mg /dag te geven.

Indien al eerder een trombose probleem of een combinatie van lenalidomide / thalidomide met doxorubicine of hoge dosis dexamethason (12 dagen per maand 40 mg) dan is het te overwegen laagmoleculaire heparine (fraxiparine) te geven gedurende de behandeling.

Infecties

Infecties komen meer voor tijdens chemotherapie, maar ook door de ziekte zelf. Bacteriële infecties moeten worden behandeld met antibiotica. Griepvaccins worden gegeven om deze infecties te voorkomen.

Infecties met het herpes virus doen zich vaker voor bij patiënten behandeld bortezomib. Valacyclovir profylaxe 2x daags 500 mg wordt geadviseerd (vanaf de start tot 3 weken na het staken van bortezomib).

Antibiotica profylaxe ter preventie van met name gram-positieve coccen wordt geadviseerd bij hoge dosis dexamethason (meer dan 480 mg/maand). Bij ouderen, patiënten met co-morbiditeit of bij therapieschema’s waar neutropenie te verwachten is, kan ook bij lagere doseringen corticosteroïden antibioticaprofylaxe overwogen worden.

Anemie

Wanneer tijdens de chemotherapie een hardnekkige ernstige anemie (bloedarmoede) optreedt, kan een transfusie met rode bloedcellen worden overwogen of een behandeling met erytropoëtine, dit is het groeihormoon voor de rode bloedcellen.

Hyperviscositeit

Plasmaferese wordt gegeven wanneer zich hyperviscositeit ontwikkelt. Hyperviscositeit is het dik en stroperig worden van het bloed door het hoge gehalte aan m-proteïne.

Hypercalcemie

Hypercalcemie (een hoog gehalte aan calcium in het bloed) wordt behandeld met bifosfonaten (zie hierboven onder "botziekte").

Nierfunctie verlies in de acute fase met name het functieverlies veroorzaakt door de hypercalcemie, kan worden bestreden door toediening van veel vocht en onmiddellijke behandeling met de bifosfonaten.

naar boven naar boven

Nieuwe Ontwikkelingen

Figuur 5
Kahler BM

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naar studies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven