Oncologische hematologie

Figuur 1
incidentie maligne hematologie

Normale lichaamscellen groeien, delen en sterven volgens een vast patroon. Nieuwe cellen worden aangemaakt om beschadigde, versleten of afgestorven cellen te vervangen. Door veranderingen in het DNA kunnen zich echter kwaadaardige cellen ontwikkelen. Deze kankercellen blijven groeien en zich delen en wijken af van normale cellen. In plaats van te sterven, blijven ze in leven en produceren ze nieuwe abnormale cellen.

Wanneer een aandoening valt onder de oncologische hematologie, zegt dit niets over de ernst van de ziekte of over de mogelijkheid deze te behandelen. Er zijn niet-oncologische aandoeningen die ongeneeslijk of levensbedreigend zijn en er zijn oncologische aandoeningen die vrijwel zonder klachten verlopen,  goed te genezen zijn en die de levensverwachting van patiënten niet verkorten.

Sommige vormen van kwaadaardige hematologische aandoeningen vormen een tumor (een abnormale weefselmassa). Andere vormen - zoals leukemie - doen dit niet. Bij dit laatste type bloedkanker zijn het bloed en de bloedvormende organen betrokken en bewegen de kwaadaardige cellen zich naar andere weefsels waar ze zich vermeerderen.

Omdat in tegenstelling tot vele andere kankersoorten (zoals longkanker, alvleesklierkanker, darmkanker) de kwaadaardige bloedcellen zich in de bloedbaan bevinden en voortdurend circuleren, spreken we bij bloedkankers niet van uitzaaiïngen, maar van stadia. Het stadium van de ziekte geeft dan aan in hoeverre de kwaadaardige cellen zich op andere plaatsen van het lichaam hebben genesteld.

Jaarlijks wordt bij ongeveer 6000 mensen in Nederland een vorm van bloedkanker vastgesteld (zie figuur 1) 

Leukemie


Wat is leukemie?

Leukemie is een vorm van kanker, die wordt veroorzaakt door een woekering van afwijkende kwaadaardige witte bloedcellen (leukocyten) in het beenmerg.  In tegenstelling tot normale bloedcellen, rijpen deze leukemie cellen niet tijdig uit tot volwassen normale cellen en verdringen zij de voorlopers van de normale witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes in het beenmerg. Leukemie kan chronisch zijn of acuut en in het laatste geval is directe behandeling nodig.

Leukemieën kunnen een lymfoïde of myeloïde oorsprong hebben. We spreken van lymfoïde leukemie wanneer in het beenmerg een abnormale celgroei plaatsvindt in de stamcellen die zich ontwikkelen tot lymfocyten. Bij een myeloïde leukemie wordt de abnormale celgroei gevonden in de stamcellen die zich ontwikkelen tot rode bloedcellen, granulocyten, monocyten en bloedplaatjes (zie figuur 1).

De vorming van leukocyten

Beenmerg is het zachte, sponsachtige weefsel dat zich vooral binnenin de platte botten (bekken, schedel, ribben en wervels) bevindt.  Het bestaat voornamelijk uit twee soorten cellen: stromacellen, die de structuur van het beenmerg in stand houden en bloedvormende (of pluripotente) stamcellen. Pluripotent betekent dat deze stamcel zich - al naar gelang de vraag van het lichaam - tot alle typen bloedcellen kan ontwikkelen.

Een pluripotente stamcel rijpt in eerste instantie tot een myeloïde stamcel of een lymfoïde stamcel (zie figuur 1). Myeloïde stamcellen rijpen vervolgens uit tot myeloblasten. Deze blasten kunnen zich op hun beurt tot rode bloedcellen, één van de verschillende soorten leukocyten (namelijk granulocyten of monocyten), of bloedplaatjes ontwikkelen. Lymfoïde stamcellen rijpen eerst uit tot lymfoblasten. Deze lymfoblasten ontwikkelen zich vervolgens tot één specifiek type leukocyten, namelijk de lymfocyten. Elders op deze website wordt de ga naar functie van bloedcellen uitvoerig besproken.

Sommige leukocyten stromen vrij door de bloedvaten, maar anderen kleven tegen de bloedwand of dringen door in lichaamsweefsels. Wanneer leukocyten de plaats van een infectie bereiken, geven zij stoffen af die nog meer leukocyten aantrekken. De leukocyten functioneren zo als een leger, dat het lichaam beschermt tegen vreemde organismen. Wanneer het aantal leukocyten (=leukopenie) te laag is, zullen infecties vaker voorkomen. Een hoger dan normaal aantal leukocyten (=leukocytose) veroorzaakt niet direct symptomen maar kan een aanwijzing zijn voor een infectie of voor leukemie.

Alle bloedcellen worden gemaakt van stamcellen op het moment dat het lichaam ze nodig heeft. Dit proces heet de hematopoïese. Wanneer cellen ouder worden of beschadigd raken, sterven ze af (= apoptose) en nemen nieuwe cellen hun plaats in. 

De meeste volwassen bloedcellen verplaatsen zich van het beenmerg naar de bloedvaten. Bloed dat door hart en bloedvaten stroomt wordt perifeer bloed genoemd.

Leukemie komt voor bij zowel volwassenen als kinderen.

De indeling van leukemieën

Acuut versus chronisch

Bij acute leukemie rijpen de voorlopercellen niet volledig uit. Hierdoor ontstaat een tekort van normale rijpe leukocyten in het bloed. De onvolwassen cellen blijven zich delen en hopen zich op in het beenmerg. Zonder behandeling kan een acute leukemie binnen enkele maanden fataal zijn.

Bij chronische leukemie worden de beenmergcellen maar gedeeltelijk volwassen en functioneren de cellen niet geheel normaal. De afwijkende cellen zijn minder goed in staat om infecties te bestrijden en - net als alle kwaadaardige cellen - leven langer. Uiteindelijk verdringen ze de normale witte bloedcellen. Chronische leukemieën kunnen jarenlang sluimerend aanwezig zijn. Over het algemeen zijn chronische leukemieën echter moeilijker te genezen dan acute leukemieën.

Lymfoïde versus myeloïde

Bij de verschillende leukemieën zijn dus verschillende cellen betrokken. Lees via onderstaande links verder:

Myeloïde leukemieën beginnen in de onvolwassen myeloíde cellen (dus de cellen die zich ontwikkelen tot granulocyten en monocyten, rode bloedcellen en bloedplaatjes). Volgens de classificatie van de World Health Organisation worden chronisch myeloïde leukemieën ingedeeld bij de ga naarmyeloproliferatieve aandoeningen.

Lymfatische (lymfoïde) leukemieën beginnen net als de lymfomen in onvolwassen lymfocyten. Het verschil tussen lymfocytaire leukemieën en lymfomen is de plaats waar de kanker zich ontwikkelt. Bij lymfatische leukemie is dat in het beenmerg, bij een lymfoom zijn dat de lymfeklieren. Hoewel de namen anders doen vermoeden, worden chronisch lymfatische leukemie, hairy cell leukemie en prolymfocyten leukemie volgens de classificatie van de World Health Organisation (WHO) ingedeeld bij de ga naarlymfomen.

Wit bloed, kwaad bloed

(een uitgave van de Stichting Leukemie)

In 'WIT BLOED, KWAAD BLOED’ komen in 29 hoofdstukken alle aspecten aan de orde van leukemie. Nauwgezet wordt ingegaan op het onderscheid tussen de verschillende soorten leukemie, hun specifieke behandeling, de gevolgen van de behandeling op korte en op langere termijn, stamceltransplantatie, vermoeidheid, onvruchtbaarheid, sociaalpsychologische gevolgen, lotgenotencontact, enz.

Vele patiënten en ex-patiënten vertellen openhartig over hun ervaringen. Ook partners, ouders en kinderen komen aan het woord. In het boek zijn praktische adviezen opgenomen om de bijwerkingen van de behandeling te doorstaan en over de omgang met de huisarts en de specialist. Een uitgebreide verklarende woordenlijst en een literatuuroverzicht completeren het boek.

Jeroen Terlingen (1943) is ex-kankerpatiënt. Zijn journalistieke ervaring bij het weekblad Vrij Nederland en de hematologische kennis die hij verzamelde in zijn werk voor een patiëntenvereniging bundelde hij in WIT BLOED, KWAAD BLOED. Vanaf de allereerste symptomen tot en met de gevolgen van de behandeling op lange termijn beschrijft hij in dit boek wat patiënten met leukemie en de mensen in hun omgeving moeten weten.

Wit bloed, kwaad bloed
Diagnose, behandeling en gevolgen van leukemie
ISBN 9781616278588

Het boek telt ca. 160 pagina’s en kost €18,80 (bedrag is incl. €2,30 verzendkosten). U kunt het boek bestellen bij de Stichting Leukemie ( www.leukemie.nl ). Maak het bedrag (of een veelvoud hiervan bij meerdere boeken) over op rek.nr. 65 69 32 945 Stichting Leukemie.nl te Amersfoort.

Vermeld: ... x boek Wit Bloed, Kwaad Bloed én uw naam en adres. Het boek/de boeken worden door de Stichting Leukemie toegezonden.

Voor landen in de EU: €22,82 (dit bedrag is incl. verzendkosten (priority verzending). Vermeld hierbij: IBAN nummer: NL68INGB0656932945 en BIC code: INGBNL2A
 

WIT BLOED, KWAAD BLOED is tot stand gekomen dankzij de Stichting Leukemie (www.leukemie.nl)

 

Acute myeloide leukemie

Figuur 1


Wat is Acute Myeloïde Leukemie?

Acute myeloïde leukemie (AML) is een kanker van het bloed en beenmerg. De ziekte wordt gekenmerkt door een overproductie van onrijpe witte bloedcellen, de zogenoemde myeloblasten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van normale bloedcellen. Onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen, terwijl het tekort aan normale leukocyten tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties aanleiding geeft.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 600 mensen AML. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt vaker voor bij volwassenen in de leeftijd vanaf 60 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen. In de meeste gevallen zijn de oorzaken van AML onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar de factoren die het risico op het krijgen van AML vergroten zoals:

  • blootstelling aan hoge doses straling (bij de therapeutische behandeling van andere vormen van kanker)
  • blootstelling gedurende langere tijd aan bepaalde industriële chemicaliën, zoals benzeen

Sommige patiënten met hematologische ziekten zoals bepaalde myelodysplastische syndromen (MDS) en myeloproliferative aandoeningen (MPD of MPN), of met bepaalde genetische aandoeningen zoals het syndroom van Down, Bloom syndroom en Fanconi anemie, hebben een hoger dan gemiddeld risico op het ontwikkelen van AML.  

naar boven naar boven

Tabel 1 - AML Subtypen

WHO

FAB

Percentage 

Acute Myeloïde Leukemie met karakteristieke cytogenetische afwijkingen

   

Acute Myeloïde Leukemie - t(8;21)(q22;q22)

M2

12%

Acute Myeloïde Leukemie  - inv(16)(p13q22) of t(16;16)(p13;q22)

M4E

10%

Acute Promyelocyten Leukemie -  t(15;17)(q22;q12)

M3/M3V

5-8%

Acute Myeloïde Leukemie - 11q23

M4/M5

5-6%

Acute Myeloïde Leukemie met multilineaire dysplasie

met voorafgaand MDS of MDS/CMPD
zonder voorafgaand MDS of MDS/CMPD ("de novo")

   

Acute Myeloïde Leukemie en Myelodysplastische syndromen, therapie gerelateerd

   

AML en MDS ten gevolge van alkyleerders

   

AML en MDS ten gevolge van topoisomerase II-remmers

M4/M5

 

Acute Myeloïde Leukemie niet in te delen in bovengenoemde categorieën

   

Acute Myeloïde Leukemie met minimale differentiatie

M0

5%

Acute Myeloïde Leukemie zonder maturatie

M1

10%

Acute Myeloïde Leukemie met maturatie

M2

30-45%

Acute Myelo Monocyten Leukemie (AMML)

M4

15-25%

Acute Monoblasten Leukemie 

Acute Monocyten Leukemie

M5aM5b

5-8%

3-6%

Acute Erythroïde Leukemie

Erythro leukemie (erythroid/myeloïd)

Pure Erythroïde Leukemie (Sp)

M6aM6b

5-6%

Acute Megakaryoblasten Leukemie

M7

3-5%

Acute Basofiele Leukemie

  minder dan 1%

Acute Panmyelose met Myelofibrose

   

Myeloïde Sarcoma

   

Acute Leukemie van onduidelijke afkomst

   

Ongedifferentieerde Acute Leukemie

   

Bilineaire Acute Leukemie

   

Bifenotypische Acute Leukemie

   

Subtypen

AML is de naam van een groep leukemieën waarbij de ga naarmyeloïde cellen in het beenmerg zijn betrokken. Enkele jaren geleden werden acht subtypes van AML onderscheiden, gebaseerd op het uiterlijk van de leukemie cellen onder de microscoop. Elk subtype geeft informatie over het type bloedcellen dat betrokken is en over het punt waarop de rijping van de cellen in het beenmerg gestopt is. Het classificatie systeem staat bekend als het Frans-Amerikaans-Britse (FAB) systeem.

Het huidige World Health Organization (WHO) classificatiesysteem voor AML maakt gebruik van aanvullende informatie die is verkregen via gespecialiseerde ga naar laboratorium technieken, zoals cytogenetisch onderzoek, morfologie (de uiterlijke verschijningsvorm cellen), moleculaire genetica, en immunologische markers (immunofenotypering) (zie tabel 1). Deze informatie biedt meer betrouwbare informatie over de vooruitzichten voor patiënten met een bepaald AML subtype van AML en de beste manier om patiënten te behandelen.

naar boven naar boven

Symptomen

De symptomen bij AML zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedkankers voor:

  • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
  • frequente of terugkerende infecties en langzame genezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen, vooral neutrofielen
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken, te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes.

Andere symptomen die voorkomen zijn botpijn, gezwollen lymfeklieren, gezwollen tandvlees, pijn op de borst en ongemak veroorzaakt door een vergrote milt of de lever.

De subtypen van AML kunnen specifieke symptomen vertonen. Zo kunnen bij bepaalde subtypen de leukemiecellen zich in andere delen van het lichaam nestelen (bijvoorbeeld in het tandvlees). Hierdoor kunnen zwellingen en klachten in deze lichaamsweefsels ontstaan. Bij acute promyelocyten leukemie (APL of M3) worden vaak bloedingen en afwijkingen in de bloedstolling waargenomen.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. Volledig bloedbeeld om het hemoglobine gehalte en de aantallen trombocyten en leukocyten te bepalen. 
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie aan de achterzijde van het bekken, wat beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken, vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg. Bij AML zal het percentage veel hoger zijn: meer dan 20%. Ook wordt de verschijningsvorm van de abnormale voorlopercellen beoordeeld. 
  • Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan de chromosomen (zie kader 1).

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De belangrijkste factor bij het voorspellen van de prognose van AML zijn de cytogenetische veranderingen in de leukemiecellen. Bepaalde afwijkingen aan de chromosomen gaan gepaard met een gunstiger prognose dan anderen. Dit betekent dat de patiënt meer kans maakt goed op de behandeling te reageren en zelfs kan worden genezen. (zie kader 2)

Het is belangrijk op te merken dat in de meeste gevallen de cytogenetische veranderingen niet echt tot een goede of slechte prognose leiden. Ook patiënten die als cytogenetisch “normaal” worden beschouwd, hebben maar een gemiddelde prognose.

Kader 1 - chromosoom afwijkingen

Cytogenetica

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van AML  kunnen één of meer (delen van) chromosomen zijn afgebroken en verbonden aan een ander chromosoom. We spreken dan van een "translocatie"("t"). Wanneer een (deel van een) chromosoom is gedraaid en de volgorde van de genen is veranderd, spreken we van een "inversie" ("inv").

Acute promyelocyten leukemie

De vier belangrijkste chromosoom afwijkingen die worden gevonden bij AML, zijn:

  • Acute Myeloïde Leukemie - t(8;21)(q22;q22)
  • Acute Myeloïde Leukemie - inv(16)(p13q22) of t(16;16)(p13;q22)
  • Acute Promyelocyten Leukemie - t(15;17)(q22;q12) - zie afbeelding hierboven 

Deze drie chromosomale afwijkingen hebben een gunstige prognose.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Omdat AML zich snel ontwikkelt, zal kort na de diagnose met de behandeling dienen te worden begonnen. De keuze voor de behandeling zal afhangen van een aantal factoren, waaronder de sub-type van AML, de cytogenetische afwijkingen, de leeftijd en de algemene gezondheid van de patiënt.

Er wordt veel onderzoek gedaan naar nieuwe vormen van behandeling. Patiënten worden bij voorkeur in  ga naarstudieverband behandeld.

De standaardbehandeling bij AML is als volgt:

Nieuw gediagnosticeerde patiënten jonger dan 60 jaar

De standaard behandeling bestaat in eerste instantie uit twee chemotherapie kuren. Doel van de behandeling is het vernietigen van de leukemie cellen en inductie van een remissie. Dit laatste betekent dat er geen bewijs van de aanwezigheid van leukemie cellen in het bloed en beenmerg meer mag voorkomen en dat de normale bloedcel productie en de normale aantallen bloedcellen worden hersteld.

Beide kuren worden door een speciaal ingebracht infuus (het centraal veneus catheter) via de bloedbaan gegeven. Bij de meeste patiënten leidt dit tot het verdwijnen van de abnormale cellen, maar de ervaring leert dat dit niet bij alle patiënten het geval is. Er wordt onderzoek gedaan of toevoeging van een extra chemotherapeuticum aan de standaard behandeling, het behandelresultaat kan verbeteren.

Na het bereiken van deze complete remissie wordt - afhankelijk van het type leukemie - aanvullende therapie gegeven in de vorm van een derde kuur, autologe of allogene stamceltransplantatie, teneinde de kans op een recidief zo laag mogelijk te laten zijn.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten ouder dan 60 jaar

De gebruikelijke behandeling bestaat uit twee kuren chemotherapie. Dit wordt de inductiefase genoemd. Het betreft een behandeling met verschillende leukemie-dodende geneesmiddelen (zoals daunorubicine en ARA-C). Het doel van deze inductiefase is de abnormale cellen te doden. Als dit lukt zijn er geen abnormale cellen meer zichtbaar in het beenmerg en herstellen de normale bloedcellen zich weer volledig. Dit wordt een complete remissie genoemd. Helaas komen de leukemiecellen na korte of langere tijd vaak weer terug en is er sprake van een recidief. Momenteel wordt onderzocht of toevoeging van een nieuw middel aan standaard therapie met een ander werkingsmechanisme dan de standaard therapie, verbetering van het behandel resultaat geeft. Ook wordt onderzocht of allogene stamceltransplantatie effectief is op oudere leeftijd.

Patiënten met acute promyelocyten leukemie (APL) kunnen worden behandeld met toevoeging aan chemotherapie van een niet-chemotherapeutisch geneesmiddel genaamd vitamine A zuur, dat helpt om de leukemie cellen ofwel goed uit te laten rijpen, ofwel te doden. 

Recidief

Voor behandeling van een recidief is er geen standaard behandeling. Als er eerder een goede reactie op daunorubicine en ARA-C is geweest en de remissie meer dan één jaar geleden was, kunnen deze middelen opnieuw gegeven worden (mits de patiënt een goede hartfunctie heeft).

Patiënten waarvan stamcellen zijn ingevroren en die deze behandeling nog niet hebben ondergaan zijn bij het bereiken van een complete remissie kandidaat voor een autologe stamceltransplantatie.

Alle patiënten uit de goede risicogroep met een recidief en een HLA identieke donor, zijn kandidaat voor een allogene stamceltransplantatie mits de algehele conditie en leeftijd het toestaan.

Stamceltransplantatie

Bij complete remissie kan zo mogelijk een allogene stamceltransplantatie worden gegeven. De beslissing over te gaan tot stamceltransplantatie hangt of van het subtype AML, de beschikbaarheid van een donor, de leeftijd, algehele lichamelijke conditie en de voorkeuren van de patiënt.

Wanneer een HLA identieke familiedonor beschikbaar is, kan een myeloablatieve of non-myeloablatieve stamceltransplantatie worden overwogen. Bij het ontbreken van een HLA identieke familiedonor kan een MUD transplantatie worden overwogen.

Lees verder onder ga naarstamceltransplantaties.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er worden momenteel in Nederland allerlei nieuwe middelen uitgetest die in combinatie met standaard chemotherapie worden toegediend in ga naarstudieverband.

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven naar boven

 

Chronisch myeloide leukemie

Figuur 1


Wat is chronisch myeloïde leukemie?

Chronisch myeloïde leukemie (CML) is een kanker van het bloed en het beenmerg, die wordt gekenmerkt door een woekering van witte bloedcellen, vooral granulocyten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van andere bloedcellen. De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen.  De onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 500 mensen CML. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt vaker voor bij volwassenen ouder dan 50 jaar (70% van alle gevallen) en vaker bij mannen dan bij vrouwen. CML komt zelden voor bij kinderen.

Bij de meeste patiënten met CML wordt een genetische afwijking aangetroffen: het zogenaamde Philadelphia (Ph) chromosoom. Dit Ph-chromosoom leidt tot de productie van een eiwit met tyrosine kinase activiteit (BCR-ABL), wat verantwoordelijk is voor het ontstaan van de CML. Het Philadelphia chromosoom is overigens niet uniek voor CML, ook bij 20% van de volwassen ALL patiënten wordt deze chromosoom afwijking gevonden. De oorzaak van CML is onbekend. Wel komt CML meer voor bij mensen die aan radioactieve straling zijn blootgesteld.

Ondanks de naam, wordt CML door de World Health Organisation ingedeeld bij de ga naarmyeloproliferatieve aandoeningen.

naar boven naar boven

Symptomen

Omdat CML zich langzaam ontwikkelt, hebben veel mensen lange tijd geen symptomen en wordt in de vroege stadia CML toevalligerwijs tijdens bloedonderzoek gevonden. De symptomen die bij CML kunnen ontstaan zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedkankers voor:

  • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes
  • ongemak veroorzaakt door een gezwollen milt
  • pijn in de botten 
  • onverklaard gewichtsverlies en overmatig (nachtelijk) zweten

naar boven naar boven

Fasen

Chronische myelogene leukemie kent drie fasen afhankelijk van het aantal blasten in het bloed en beenmerg en de ernst van de symptomen:

  • Chronische fase: minder dan 10% leukemische blastcellen (blasten).
  • Acceleratie fase: 10 – 19% blasten (de overgangsfase tussen chronische en blastaire fase)
  • Blastaire fase: 20% of meer van de cellen in het bloed of beenmerg zijn blasten. Wanneer ook ernstige vermoeidheid, koorts en een vergrote milt optreden tijdens de blastaire fase, wordt gesproken van een zogenaamde blastencrisis.

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving dmv een punctie aan de achterzijde van het bekken beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken, vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg.
  • Cytogenetische analyse. Bij CML wordt meestal (95%) een chromosomale afwijking gevonden: het Philadelphia chromosoom (een translocatie tussen chromosoom 9 en 22)

naar boven naar boven

Prognose

Hoewel de ziekte alleen door middel van een stamceltransplantatie kan worden genezen, kan tegenwoordig de ontwikkeling van nieuwe leukemiecellen goed onder controle worden gehouden.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Er zijn verschillende behandelingen mogelijk voor patiënten met chronische myeloïde leukemie.

Tyrosine kinase remmers

De standaardbehandeling voor patiënten van alle leeftijden en in alle fasen van CML is momenteel Imatinib. Dit middel blokkeert het `BCR-ABL eiwit dat verantwoordelijk is voor de CML. Imatinib tast alleen de leukemiecellen aan en niet de gezonde cellen in het lichaam.

Bij vrijwel alle CML-patiënten - vooral zolang de ziekte zich niet in de blastaire fase bevindt -  zorgt Imatinib voor een snel herstel van normale bloedwaarden (de zogenaamde hematologische respons), vaak al binnen vier weken. Ook blijkt dat veel patiënten na een periode van één tot vijf jaar nauwelijks nog abnormale cellen aanmaken (de zogenaamde cytogenetische respons). Op dit moment wordt aangenomen dat patiënten met CML hun leven lang Imatinib zullen moeten blijven gebruiken.

Ondanks deze goede resultaten kunnen met gevoelige testen toch vaak nog restanten van de leukemie in het beenmerg worden aangetoond. Ook is gebleken dat patiënten, die in eerste instantie goed reageerden op Imatinib, later alsnog ongevoelig voor het middel kunnen worden door het ontstaan van mutaties. Er zijn momenteel al tweede generatie tyrosinekinase remmers (Nilotinib of Dasatnib) die bij resistentie tegen Imatinib ingezet kunnen worden. Bij sommige mutaties (bijvoorbeeld T315i) zijn de leukemiecellen resistent tegen alle beschikbare tyrosine kinase remmers. Afhankelijk van de leeftijd en de conditie van de patiënt kan dan gekozen worden voor allogene stamceltransplantatie, Hydrea, Busulfan of interferon..  

Bij ongeveer 5% van de CML patiënten wordt het Philadelphia chromosoom niet aangetroffen. Vaak kan dan wel het BCR-ABL eiwit aangetoond worden. Indien geen van beiden aanwezig is, dan is er geen sprake van CML. 

Chemotherapie

Hydroxyurea

Hydroxyurea wordt gegeven om in korte tijd hoge aantallen leukocyten te reduceren. Het middel heeft slechts invloed op de aantallen leukocyten in het bloed (de hematologische respons) maar remt niet de ontwikkeling van nieuwe leukemiecellen.

Busulfan 

Wanneer andere middelen niet werken, wordt soms het middel Busulfan gegeven. Nadeel van Busulfan is dat het net als Hydroxyurea slechts een hematologische respons laat zien. Daarbij kent Busulfan schadelijke bijwerkingen.

Biologische therapie

Interferon eventueel in combinatie met chemotherapie was voor de introductie van Imatinib de standaardtherapie. Nu wordt het nog maar zeer sporadisch gebruikt.

Allogene stamceltransplantatie

CML kan alleen door een allogene stamceltransplantatie in combinatie met hoge doses chemotherapie worden genezen. Deze behandeling is vooral in de vroege fase van de ziekte succesvol, echter een allogene stamceltransplantatie is alleen mogelijk wanneer een HLA identieke donor voorhanden is. Lees verder onder ga naarstamceltransplantaties.

Tegenwoordig wordt allogene stamceltransplantatie alleen ingezet bij resistentie tegen tyrosine kinase remmers, of bij verder gevorderde stadia van de ziekte.

Indien na de allogene transplantatie een recidief optreedt kan worden overgegaan tot een Donor lymfocyten infusie (DLI). Dit is een behandeling die kan worden gebruikt ná de aanvankelijke allogene stamceltransplantatie. Lymfocyten van de stamceltransplantatie donor worden verwijderd uit het bloed van de donor en ingevroren en opslagen om in een later stadium aan de patiënt te worden gegeven. De lymfocyten herkennen de leukemiecellen van de patïënt als lichaamsvreemd en openen de aanval op de leukemiecellen. 

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er lopen momenteel diverse ga naarstudies (trials) in Nederland, waarin het effect van nieuwe behandelingmethoden wordt onderzocht.

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven naar boven

 

Acute lymfatische leukemie

Figuur 1


Wat is acute lymfatische leukemie?

Acute lymfatische (of  lymfoïde/lymfoblastische) leukemie (ALL), is een kanker van het bloed en beenmerg die wordt gekenmerkt door een overproductie van onrijpe B- en T-lymfocyten, de zogenoemde lymfoblasten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van normale bloedcellen.  De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen. Het tekort aan normale leukocyten kan tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties leiden. De onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 200 mensen ALL. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt het meest voor bij kinderen van 0 tot 14 jaar (60% van alle gevallen) en is daarmee de meest voorkomende vorm van leukemie bij kinderen. ALL wordt vaker bij mannen dan bij vrouwen gevonden.

In de meeste gevallen zijn de oorzaken van ALL onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar de factoren die het risico op het krijgen van ALL vergroten zoals:

  • blootstelling aan hoge doses straling (bij de therapeutische behandeling van andere vormen van kanker)
  • blootstelling gedurende langere tijd aan bepaalde industriële chemicaliën, zoals benzeen (hoewel minder duidelijk dan bij AML

Bepaalde infecties en de reacties daarop door het immuunsysteem, lijken een rol te spelen bij het ontwikkelen van ALL. Ook bepaalde genetische aandoeningen zoals het syndroom van Down en Fanconi anemie, kunnen een hoger dan gemiddeld risico geven op het ontwikkelen van ALL.  

naar boven naar boven

Indeling van ALL

De acute lymfatische leukemieën worden in drie groepen onderverdeeld, al naar gelang er voorlopers van B- óf T-lymfocyten zijn betrokken en het percentage lymfoblasten in het beenmerg:

  • voorloper B-cel acute lymfoblastaire leukemie (meer dan 30% lymfoblasten)
  • voorloper T-cel acute lymfoblastaire leukemie (meer dan 30% lymfoblasten)
  • Burkitt-cel leukemie  (minimaal 30% lymfoblasten - bij minder infiltratie van het beenmerg is sprake van een Burkitt lymfoom - zie aldaar)
Kader 1 - chromosoom afwijkingen

Cytogenetica

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van ALL  kunnen één of meer (delen van) chromosomen zijn afgebroken en verbonden aan een ander chromosoom. We spreken dan van "translocaties"("t").

Belangrijke chromosoom afwijkingen die worden gevonden bij voorloper B-cel acute lymfoblastische leukemie, zijn:

  • t(9;22)(a34;q11); Philadelphia chromosoom
  • t(4;11)(q21;q23)
  • t(11;19)(q23;p13)
  • t(12;21)(p13;q21)

Deze chromosomale afwijkingen zijn voorspellers van de prognose voor patiënten met ALL. Anders geformuleerd: zij stellen ons in staat zeer relevante verschillen aan te tonen tussen patiënten die ogenschijnlijk dezelfde ziekte hebben.

naar boven naar boven

Symptomen

De symptomen bij ALL zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedziekten voor:

  • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
  • frequente of terugkerende infecties en langzame genezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen, vooral neutrofielen
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes.

Andere symptomen die vooromen zijn botpijn, gezwollen lymfeklieren, gezwollen tandvlees, pijn op de borst en ongemak veroorzaakt door een gezwollen milt of de lever.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. Volledig bloedbeeld: om de aantallen bloedcellen in de bloedbaan te meten
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie aan de achterzijde van het bekken, wat beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg. Bij ALL zal het percentage veel hoger zijn, vanaf wel 20% procent. Ook wordt het uiterlijk van de abnormale voorlopercellen beoordeeld. 
  • Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan de chromosomen (zie kader 1).

naar boven naar boven

Prognose

Verschillende factoren kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte behandeling en vervolgens bij het bepalen van de vooruitzichten van ALL patiënten.

  • Leeftijd: jongere patiënten hebben meestal een betere prognose dan oudere patiënten
  • Aantal witte bloedcellen op het moment van diagnose: patiënten met een laag aantal witte bloedcellen op het moment van de diagnose, hebben vaak een betere prognose
  • ALL subtype: in het algemeen (dit zijn geen absolute regels) heeft T-cel ALL een betere prognose, terwijl de rijpe B-cel ALL (Burkitt leukemie) een slechtere prognose heeft. De voorloper B-cel ALL valt hier tussenin.
  • Chromosoom translocaties: de aanwezigheid van Philadelphia chromosoom (een translocatie tussen chromosomen 9 en 22), dat te vinden is in 20% tot 25% van alle gevallen van B-ALL, voorspelt een slechtere prognose. Hetzelfde geldt voor een translocatie tussen chromosomen 4 en 11, die wordt gevonden bij ongeveer 5% van de patiënten (zie kader 1)
  • Reactie op de chemotherapie: patiënten die binnen 4 tot 5 weken een volledige remissie bereiken (dat wil zeggen dat er zijn geen bewijzen meer terug zijn te vinden van de leukemie) hebben meestal een betere prognose dan degenen bij wie dit langer duurt. Patiënten die geen complete remissie bereiken hebben matige vooruitzichten. 

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ALL zich snel ontwikkelt, zal kort na de diagnose met de behandeling dienen te worden begonnen. De keuze voor de behandeling zal afhangen van een aantal factoren, waaronder het type ALL, de chromosoom afwijkingen, de leeftijd en de algemene gezondheid van de patiënt. De patiënt wordt meestal volgens een bijzonder behandelingsplan (protocol) behandeld, dat afhankelijk is van een aantal factoren en van de kans dat de ziekte in de toekomst terugkomt (recidief). De behandeling kan wel twee tot drie jaar of langer duren, afhankelijk van het behandelingsprotocol dat wordt gevolgd en hoe goed de patiënt reageert op de behandeling.

De totale behandeling bestaat uit drie fasen. De eerste fase is bedoeld om een complete remissie te bereiken. De tweede fase is bedoeld om het bereikte resultaat de versterken en de derde fase wordt gegeven om het terugkomen van de ziekte te voorkomen.

De eerste fase wordt de inductiefase genoemd en bestaat uit een kuur met prednison (lymfoblasten zijn erg gevoelig voor corticosteroïden) en verschillende leukemie-dodende geneesmiddelen (chemotherapie of cytostatica). Het doel van deze inductiefase is de leukemiecellen te doden. Als dit lukt zijn er geen leukemiecellen meer zichtbaar in het beenmerg en herstellen de normale bloedcellen zich weer volledig. Dit wordt een complete remissie genoemd. De volgende fase betreft het consolideren (in stand houden) van het bereikte resultaat. Deze consolidatiefase bestaat uit een of enkele chemotherapiekuren. Ook een beenmergtransplantatie kan deel uit maken van deze fase. De laatste fase betreft de onderhoudsbehandeling voor de patiënten die geen beenmergtransplantatie hebben ondergaan. Deze onderhoudsfase duurt iets meer dan een jaar. Ondanks deze intensieve behandelingen is er geen garantie dat de ziekte nooit meer terug kan keren. De medische wetenschap blijft daarom zoeken naar behandelingen die (nog) beter werken.

Recent is de HOVON 100 studie gestart in samenwerking met de EORTC. Hierin worden de leeftijdsgroepen binnen één protocol behandeld.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten 18 - 39 jaar

De eerste fase (remissie-inductiebehandeling)

Tijdens deze kuur wordt de patiënt enkele weken in het ziekenhuis opgenomen. De chemotherapie wordt door een speciaal infuus gegeven, dat in een van de grotere bloedvaten wordt ingebracht. De eerste kuur bestaat uit een pre-fase van een week waarin dagelijks prednison en eenmalig methotrexaat via een lumbaalpunctie (ruggeprik) wordt gegeven. Na die week wordt in het bloed onderzocht hoe de leukemie hierop heeft gereageerd. Vervolgens begint de behandeling die bestaat uit eenmalig cyclofosfamide, dagelijks prednison, wekelijks vincristine en daunorubicine, een tiental injecties met asparaginase en enkele lumbaalpuncties waarbij het middel methotrexaat wordt ingespoten. Nadat de bloedcellen hersteld zijn, wordt bloed en beenmergonderzoek verricht om het resultaat van de behandeling te beoordelen.

Consolidatiefase

Nadat een complete remissie (dit is het moment waarop de leukemie niet meer in het lichaam kan worden aangetoond) is vastgesteld, begint de consolidatiefase. De fase bestaat uit een viertal kuren. Deze kuren duren elk ongeveer 7 weken en worden zoveel mogelijk poliklinisch en/of in dagverpleging toegediend.  De "consolidatiekuren" bestaan uit combinaties van een aantal cytostatica. Na de tweede kuur wordt opnieuw een bloed- en beenmergonderzoek gedaan naar de activiteit van de leukemie. Na de tweede kuur van deze consolidatiefase dient ook besloten te worden of de patiënt in aanmerking komt voor een beenmergtransplantatie met stamcellen van een donor. De beslissing tot transplantatie is niet alleen afhankelijk van de persoonlijke omstandigheden, maar ook van het verloop van de leukemie en komt daarom in deze fase pas aan de orde.

De onderhoudsfase

Deze fase duurt ongeveer 14 maanden en bestaat uit medicamenten die de patïent dagelijks (6-mercaptopurine) en wekelijks (methotrexaat) inneemt, en uit maandelijkse reinductiekuren bestaande uit 7 dagen prednison en een injectie vincristine. Er vinden maandelijkse controles op de polikliniek plaats. Alleen bij verdenking op een recidief (terugkeer) van de leukemie wordt beenmergonderzoek gedaan.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten 40 - 70 jaar

De standaardbehandeling bestaat uit een “pre-inductiekuur” van twee weken, waarin bij het begin van elke week eenmaal Ara-C en Etoposide wordt toegediend en halfweg de week MTX. Doel is om met deze voorbehandeling een groot aantal leukemische cellen op te ruimen nog vóór de start van de eigenlijke remissie-inductiekuren, die tot doel hebben een zgn. complete remissie te bereiken. Dit is een toestand waarbij de leukemie in bloed en beenmerg niet meer aantoonbaar is en die beschouwd wordt als voorwaarde voor langdurige overleving en (kans op) genezing. Deze kuren bevatten altijd minstens corticosteroïden (met name prednison of dexamethason), vincristine en adriamycine, vaak in combinatie met een vierde of een vijfde middel.

De inductiekuren worden gevolgd door consolidatiekuren met wisselende cytostatica.

Vervolgens wordt meestal gedurende wisselend lange tijd een onderhoudsbehandeling of maintenance-therapie gestart met Ara-C en asparaginase in optimale volgorde. Deze maintenancebehandeling duur 2,5 jaar en onderweg wordt om de 4 maanden een wat intensievere kuur gegeven met afwisselend Ara-C en Etoposide (als bij de pre-inductie) of cyclofosfamide en novantrone. Patiënten in complete remissie komen in aanmerking voor een stamceltransplantatie (SCT) na de consolidatiekuur, tenminste als ze een geschikte donor hebben, omdat hierdoor de kans op genezing toeneemt. Deze verhoogde overlevingskans moet echter afgewogen worden tegen de toegenomen risico’s op ernstige complicaties maar als er een geschikte donor is, adviseren de artsen meestal om wel een SCT te ondergaan.

Aanwezigheid Philadelphia chromosoom

Patiënten met een bepaalde genetische afwijking in hun leukemie cellen waarbij het zogenaamde Philadelphia (Ph) chromosoom aanwezig is, krijgen naast bovengenoemde behandeling, ook het geneesmiddel Imatinib toegediend. Dit middel blokkeert de werking van het abnormaal enzym tyrosine kinase en doodt de leukemiecellen.

Recidief

De gebruikelijke behandeling voor volwassenen waarbij hun acute lymfatische leukemie (ALL) terugkeert (=recidief) bestaat uit het herhalen van het oorspronkelijke behandelprotocol. Dit leidt dan meestal tot minder bevredigende resultaten dan bij het begin van de ziekte. Daarom wordt voortdurend naar nieuwe behandelingsmogelijkheden gezocht.

Stamceltransplantatie

Patiënten in complete remissie komen in aanmerking voor een ga naarstamceltransplantatie - als er een geschikte donor beschikbaar is - omdat hierdoor de kans op genezing toeneemt. Deze verhoogde overlevingskans moet echter afgewogen worden tegen de toegenomen risico’s op ernstige complicaties. Als een geschikte donorbeschikbaar is, adviseren artsen meestal om wel een stamceltransplantatie te ondergaan. Sinds enkele jaren is er een nieuwe vorm van stamceltransplantatie, de non-myeloablatieve SCT (ook wel RIST voor Reduced Intensity Conditioning SCT genoemd). Deze vorm van stamceltransplantatie geeft veel minder complicaties en lijkt daarom vooral geschikt lijkt voor patiënten boven 40 jaar. De effectiviteit van RIST bij ALL is echter nog niet goed geëvalueerd.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Onlangs is de HOVON 100 studie geopend, waarin een nieuw cytostaticum wordt uitgetest (Clofarabine). Elders op deze website wordt een overzicht gegeven van alle lopende ga naar studies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven naar boven

Chronisch lymfatische leukemie

Figuur 1
Incidentie CLL (figuur 1)


Wat is chronisch lymfatische leukemie?

Chronisch lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld. Volgens de oorspronkelijke definitie is leukemie een ziekte waarbij in het bloed vaak grote aantallen kwaadaardige leukocyten (witte bloedcellen) aanwezig zijn. Bij CLL wordt een sterke toename van één type (kwaadaardige) rijpe witte bloedcellen gezien: de zogenaamde B-lymfocyten. Deze abnormale cellen hopen zich niet alleen op in het bloed, maar ook in het beenmerg, de lymfeklieren, milt en lever.  

In Nederland wordt CLL ieder jaar bij 600 tot 700 patiënten vastgesteld. CLL komt op iedere leeftijd voor, echter vooral bij patiënten ouder dan 60 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen (zie figuur 1).  Tot nu toe kan met chemotherapie geen volledige genezing worden bereikt. Wel is een tijdelijk verdwijnen van ziekteverschijnselen mogelijk.

De oorzaak van CLL is tot op heden onduidelijk. Er bestaat geen verband met blootstelling aan bestraling of chemicaliën, noch met aandoeningen die een gestoorde afweer tot gevolg hebben. Wel lijken er erfelijke factoren in het spel te zijn: CLL komt namelijk vooral voor bij Kaukasiërs (blanke mensen) maar wordt zelden gezien bij Oost-Aziaten, zelfs indien deze in de westerse wereld wonen. Ook komt CLL binnen bepaalde families voor, waarbij de ziekte bij opeenvolgende generaties op steeds jongere leeftijd tot uiting komt.

CLL wordt door velen beschouwd als hèt prototype van een kwaadaardige ziekte, waarbij de toename van de kwaadaardige cellen niet zozeer wordt veroorzaakt door ongebreidelde celdelingsactiviteit als wel door een verstoring van het mechanisme dat alle

Kader 1

B-cellen en het afweersysteem

De ontspoorde cel is in vrijwel alle gevallen een B-lymfocyt (of B-cel). Samen met de T-lymfocyten vormen B-lymfocyten het specifieke afweer- of immuunsysteem. Beide celtypen hebben het vermogen tot herkenning van zogenaamde antigenen. Voorbeelden van antigenen zijn: (delen van) eiwitten en suikerstructuren op het oppervlak van bacteriën, virussen, schimmels, maar ook eiwitten op de cellen van een andere persoon. De herkenning van een antigeen door lymfocyten geschiedt door middel van een speciaal molecuul op het oppervlak van de cel: de antigeenreceptor. Als een rijpe B-cel voor het eerst in contact komt met antigeen vindt er een serie fascinerende processen plaats. Voor het vervolg is belangrijk dat er na stimulering door het antigeen in de B-cel min of meer willekeurige veranderingen -mutaties- plaatsvinden in díe stukjes DNA, die de genetische code bevatten voor de antigeenreceptor: de antigeenreceptorgenen. Mutaties die resulteren in een antigeenreceptor met een slechtere binding aan het antigeen leiden tot de dood van de betreffende B-cel, terwijl B-cellen met mutaties die resulteren in een sterk verbeterde antigeenbinding positief geselecteerd worden.

De aanwezigheid van mutaties in de antigeenreceptorgenen is daarom het onomstotelijke bewijs dat de B-cel ooit in contact is geweest met antigeen. Het zal nu duidelijk zijn dat naïeve B-cellen (= B-cellen die nog nimmer door hun specifieke antigeen zijn geactiveerd) geen mutaties hebben. Tot voor enkele jaren gold als vaststaand dat de kwaadaardige lymfocyten bij de CLL ontspoorde naïeve B-cellen waren. Daarom was de voorspelling dat de antigeenreceptorgenen van de leukemiecellen géén mutaties zouden hebben. Groot was dan ook de verrassing toen in recente studies werd aangetoond, dat bij ongeveer de helft van alle CLL patiënten wél mutaties in deze genen aanwezig zijn. Er lijken dus twee vormen van de CLL te bestaan: één ontstaan uit naïeve B-cellen, en één ontstaan uit cellen met antigeenervaring (geheugen B-cellen). Dit onderscheid in de zogenaamde mutatiestatus is niet alleen van academisch belang. Zeer onlangs is namelijk door verschillende onderzoekers aangetoond dat er een groot verschil bestaat in de levensverwachting van beide subgroepen CLL patiënten.

cellen na een bepaalde tijd afsterven en door het lichaam worden opgeruimd (= apoptose). Recente studies hebben echter aangetoond dat de snelheid waarmee de CLL cellen zich delen aanzienlijk hoger ligt dan tot nu toe werd aangenomen. Deze delingen vinden waarschijnlijk plaats in de zogenaamde groeicentra in lymfeklieren en beenmerg. Op deze plekken krijgen de CLL cellen waarschijnlijk prikkels uit hun directe omgeving die de apotose remmen en de groei stimuleren.

CLL kent twee zeldzame varianten met zeer verschillende klinische, laboratorium en pathologische kenmerken:

naar boven naar boven

Symptomen

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. De ziekte kan gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. 40% van de patiënten waarbij de diagnose CLL is gesteld, heeft geen symptomen. Naarmate de ziekte voortschrijdt en de normale bloedaanmaak in het beenmerg steeds meer verstoord raakt, kunnen de volgende symptomen ontstaan:

  • Vergrote, meestal onpijnlijke lymfeklieren. Vaak symmetrisch op meerdere plaatsen (bijv. hals, oksels, liezen, borstholte en buik)
  • Vergrote lever en/of milt
  • Vermoeidheid. Zelden koorts en / of gewichtsverlies
  • In latere fasen van de ziekte kan bloedarmoede (anemie) optreden door een tekort aan rode bloedcellen, of een verhoogde kans op bloedingen ontstaan door een tekort aan bloedplaatjes (trombocytopenie). Dit kan berusten op zowel verdringing van het normale beenmerg door de abnormale B-cellen, als op afbraak ten gevolge van afweerstoffen tegen de eigen rode bloedcellen en/of bloedplaatjes. Deze afweerstoffen (auto-antistoffen) zijn bij 10 tot 25% van de patiënten aantoonbaar
  • Herhaaldelijke infecties, enerzijds door een tekort aan normale witte bloedcellen (granulocyten) door beenmergverdringing, anderzijds door een verlaging van de normale afweerstoffen (immunoglobulinen). Dit laatste is bij ruim 50% van de patiënten met uitgebreide ziekte het geval

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Bloedonderzoek - Beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed van een CLL patiënt levert een zeer karakteristiek beeld onder de microscoop op, dat zelfs voor het niet geoefende oog gemakkelijk te onderscheiden is van de normale situatie. Er is een monotoon beeld van kleine lymfocyten, die deels kapot gestreken zijn (de zgn. Gumprechtse schollen). In het bloed worden hoge aantallen kwaadaardige rijpe B-lymfocyten aangetroffen.
  • Beenmergonderzoek - Omdat het voor de prognose van belang is vast te stellen om welke groep B-cellen het gaat worden immunologische tests gedaan (immuno fenotypering) en wordt onderzoek verricht naar eventuele afwijkingen in de chromosomen (cytogenetica).

Bovengenoemde laboratorium onderzoeken zijn voldoende voor het stellen van de diagnose. Het is echter, zeker indien behandeling wordt overwogen, belangrijk de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen. Dit begint uiteraard met een zorgvuldig onderzoek van de patiënt (waarbij specifiek gelet wordt op vergrote klieren, vergrote lever/milt, bloedarmoede en tekenen van bloedingneiging). Ook wordt een röntgenfoto van de borstkas gemaakt (= x-thorax).

CT scans maken tot nu toe geen deel uit van het standaardonderzoek om het stadium van de ziekte te bepalen. Het is te verwachten dat dit op korte termijn gaat veranderen, zeker voor patiënten die behandeld worden in het kader van klinische studies.

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij CLL zijn afhankelijk van een aantal factoren:

  • het stadium waarin de CLL zich bevindt (zie onderstaande Rai/Binet schema's);
  • de snelheid waarmee de lymfocyten zich verdubbelen (LDT - zie hieronder);
  • de mutatiestatus (zie kader 1 en 2)
  • chromosoom afwijkingen in de CLL cel (zie kader 2) 

Lymfocyten verdubbelingtijd (LDT)

De verdubbelingtijd van het aantal lymfocyten (=LDT) in het bloed heeft een verband met de prognose (=vooruitzichten) van CLL. Patiënten  met stadium A en een LDT van minder dan 1 jaar hebben een slechtere gemiddelde overleving (58 maanden tegenover meer dan 150 maanden). De LDT is uiteraard niet beschikbaar op het moment dat de diagnose wordt gestelde, maar kan wel redelijk goed geschat worden na een korte observatieperiode.

naar boven naar boven

Stadiumindeling volgens Rai

stadium

Rai vereenvoudigd

percentage CLL (%)

mediane overleving

definitie

stadium 0 laag risico 30 meer dan 10 jaar lymfocytose
stadium I gemiddeld risico 60 7 jaar lymfocytose en lymfadenopathie
stadium II lymfocytose en vergrote milt of lever
stadium III hoog risico 10 1,5 jaar lymfocytose met anemie
stadium IV lymfocytose met anemie en trombocytopenie

 

Stadiumindeling volgens Binet

Binet

percentage CLL(%)

mediane overleving 

definitie

stadium A 60 meer dan 10 jaar minder dan 3 lymfklierstations vergroot
stadium B 30 5 jaar meer dan 2 lymfklierstations vergroot
stadium C 10 2 jaar anemie en/of trombocytopenie
Kader 2

Nieuwe prognostische tests

Door de komst van nieuwe prognostische testen kunnen patiënten geïdentificeerd worden van wie voorspeld kan worden dat ze op korte termijn tekenen van progressieve ziekte gaan ontwikkelen en vroegtijdig gaan overlijden. Er vinden momenteel gecontroleerde studies plaats, die zullen moeten aantonen of het zinvol is om deze patiënten vroegtijdig te gaan behandelen, met andere woorden voordat er tekenen van progressie zijn. Studies zullen ook moeten aantonen leren welke behandelingen het meest effectief zijn voor patiëntengroepen met bepaalde prognostische risico’s.

Mutatiestatus

De prognose bij patiënten met ongemuteerde antigeenreceptorgenen (IGV genen) is veel slechter dan van patiënten met gemuteerde IGV genen. Dit geldt zowel voor de hele groep CLL patiënten als voor patiënten met hetzelfde Binet stadium. Zo is bij ongemuteerde Binet A patiënten de gemiddelde overleving ongeveer 6,5 jaar, versus meer dan 12,5 jaar voor patiënten met gemuteerde IGV genen. De mutatiestatus blijkt dus een krachtige onafhankelijke prognostische factor te zijn. Het aantonen van mutaties is echter een technisch lastige en tijdrovende procedure en daardoor moeilijk toepasbaar in de routine diagnostiek.

Chromosoom afwijkingen

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van CLL  kunnen één of meer chromosomen of delen van chromosomen ontbreken ("deleties"). 

De meest voorkomende afwijking bij CLL is het verlies van de lange arm van chromosoom 13. Deze afwijking wordt bij ruim 50% van de patiënten met CLL gevonden en gaat gepaard met een gunstige prognose. Laag risicopatiënten met de gunstigste chromosoomafwijkingen hebben een gemiddelde overlevingsduur van tien à twaalf jaar.

De groep met de ongunstigste afwijkingen (verlies van de lange arm van chromosoom 11 en vooral verlies van de korte arm van chromosoom 17) overleeft aanzienlijk korter. Deze ongunstige chromosoomafwijkingen worden beduidend vaker gevonden bij patiënten met ongemuteerde variabele immunoglobuline genen. Overigens kunnen in het beloop van de ziekte nieuwe chromosoomafwijkingen ontstaan waarbij vaak verslechtering van de ziekte optreedt. De komende jaren zal nog veel onderzoek verricht moeten worden om op te helderen hoe de verschillende chromosoomafwijkingen leiden tot verschillende prognoses. Inzicht daarin zal uiteindelijk wellicht de basis kunnen vormen van meer doelgerichte behandeling. Deze chromosomale afwijkingen en de mutatiestatus van de antigeenreceptor zijn beide zeer krachtige en onafhankelijke voorspellers van de prognose voor patiënten met een CLL. Anders geformuleerd: zij stellen ons in staat zeer relevante verschillen aan te tonen tussen patiënten die ogenschijnlijk hetzelfde stadium van dezelfde ziekte hebben.

naar boven naar boven

Behandeling

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. Vooral bij een Rai stadium 0 of I kan de ziekte gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. In die gevallen zal de behandelend arts vaak een wat afwachtende houding innemen. De arts zal wel regelmatig willen controleren hoe de ziekte zich ontwikkelt.

Patiënten met Rai I/II worden behandeld als er sprake is van een actieve of progressieve ziekte die zich uit door:

  • een snel verslechterende algemene toestand (met minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen):
    • gewichtsverlies groter of gelijk aan 10 % in voorafgaande 6 maanden
    • extreme vermoeidheid
    • koorts van 38.6 graden celsius of hoger gedurende minimaal 2 weken (zonder dat er sprake is van een infectie)
    • nachtzweten zonder dat er sprake is van infecties
  • daling van het aantal normale bloedcellen door verdringing van het beenmerg
  • toename van de grootte van lymfeklieren, milt of lever
  • een stijging van het aantal lymfocyten van meer dan 50% binnen 2 maanden of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

Als besloten wordt tot behandelen zal de behandelend arts met de patiënt bespreken welke behandeling nodig is. Veelal wordt gestart met chemotherapie die erop gericht is om de kwaadaardige CLL-cellen te doden. Ook kan worden overgegaan tot het gebruik van bepaalde antistoffen (= antilichamen of immunoglobulinen) die zich richten op eiwitten op het oppervlak van de CLL-cellen (rituximab of alemtuzumab). Deze middelen worden soms ook in combinaties aangeboden.

De CLL werkgroep van de HOVON heeft de volgende richtlijnen voor de behandeling aanbevolen:

Eerstelijnsbehandeling

Studies

HOVON 109

Fase I/II studie naar de waarde van toevoegen van Lenalidomide aan Chloorambucil en rituximab.

  • Patiënten van 65 jaar of ouder, of patiënten jonger dan 65 waarvoor een fludarabine (bevattende) therapie niet geschikt is.

Buiten Studie

Fitte patiënten (dit zullen in het algemeen patiënten van 65 jaar of jonger zijn): FCR (Fludarabine, Cyclofosfamide, Rituximab, maximaal 6 cycli).

Patiënten met comorbiditeit, en oudere patiënten (ouder dan 65 jaar): chlooorambucil.

Behandeling van Recidief CLL

Studies

HOVON 101 (PROLONG)

Een gerandomiseerde fase III studie naar Ofatumumab onderhoud bij recidief CLL

  • patienten ouder dan 18 jaar
  • Bij een recidief CLL in 2e of 3e remissie, en nog binnen 3 maanden na bereiken 2e of 3e CR/PR. Inductiebehandeling vrij

HOVON 88 R-DHAP gevolgd door reduced intensity allogene stamceltransplantatie (RIST).

  • patiënten van 18-70 jaar
  • refractair/ recidief:
      1) minder dan 12 maanden na fludarabine (mono-)therapie
      2) na fludarabine (mono-)therapie en deletie 17p13
      3) minder dan 24 maanden na fludarabine bevattende immunochemotherapie

D’ ACCORD STUDIE (Dasatinib ± Fludarabine)

  • patiënten van 18-80 jaar
  • Refractair/recidief binnen 6 maanden na behandeling met fludarabine (bevattende) therapie, bij eerste teken van recidief

Buiten Studie

  • Indien responsduur op non-immunochemotherapie in eerste lijn langer dan 1 jaar is: opnieuw geven verdedigbaar.
  • Indien responsduur op non-immunochemotherapie in eerste lijn minder dan 1 jaar is: tweede lijnstherapie, bijv FCR.
  • Indien 17 p-deletie: overweeg RIST. Indien patiënt daarvoor geen kandidaat is : alemtuzumab therapie, zeker indien eerder een fludarabine bevattend schema is gegeven.
  • Bij fludarabine resistentie of recidief binnen 6 (-12) maanden na monotherapie of binnen 2 jaar na eerstelijns immunochemotherapie : overweeg RIST. Indien patiënt daarvoor geen kandidaat is: alemtuzumab therapie.
  • Bij resistentie tegen fludarabine en alemtuzumab: ofatumumab (nog geen beslissing over vergoeding).  
  • Recidief of refractaire ziekte

Wanneer de ziekte terugkeert (recidief), slecht reageert op de behandeling of verergert (refractaire ziekte) kan fludarabine worden gegeven, eventueel in combinatie met cyclofosfamide gestart.  Cyclofosfamide en fludarabine zijn in tabletvorm beschikbaar.

Derdelijnsbehandeling

In de derde lijn kan behandeling met alemtuzumab worden overwogen of rituximab gecombineerd met fludarabine/cyclofosfamide.

Stamceltransplantaties

Bij patiënten van 65 jaar of jonger wordt in de volgende gevallen een allogene stamceltransplantatie overwogen:

  • als de behandeling met chlorambucil of fludarabine slecht aanslaat, of
  • als de ziekte na behandeling met fludarabine binnen 12 maanden terugkeert, of 
  • als de ziekte na behandeling met een fludarabine-cyclofosfamide combinatie, of na autologe transplantatie binnen 24 maanden terugkeert, of
  • bij een afwijkend chromosoom 17 (zie kader 2 - chromosoom afwijkingen) terwijl er redenen zijn om een behandeling te starten.

Lees hier meer over stamceltransplantaties

Nieuwe ontwikkelingen

Van veel nieuwere opties zoals hoge doseringen Methylprednisolon plus rituximab of alemtuzumab, CFAR, Ofatumumab (gehumaniseerd CD20), Limulixumab (anti CD23), lenalidomide etc zijn slechts relatief kleine fase I/II studies gepubliceerd. Evidence based richtlijnen zijn hier dus niet mogelijk.

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naarstudies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven naar boven

 

Hairy cell leukemie

Figuur 1
Hairy cell

Inleiding

Hairy cell leukemie (HCL) is een zeldzame variant van het non-Hodgkin lymfoom. Net als CLL wordt deze chronische aandoening officieel tot de lymfomen gerekend.  De leukemiecellen zijn kleine B-lymfocyten met uitsteekseltjes rondom die de cellen een "harig" ("hairy cell") uiterlijk geven dat onder de microscoop is waar te nemen (zie figuur 1). De leukemiecellen worden doorgaans aangetroffen in het beenmerg en de milt maar circuleren ook in het bloed.

Hairy cel leukemie kan niet worden genezen, maar omdat deze goed behandelbare vorm van leukemie zeer traag groeit zullen sommige patiënten nooit een behandeling nodig hebben. Een vergrote milt of daling van het aantal bloedcellen (doordat de leukemiecellen zich in het beenmerg verzamelen en daar de aanmaak van normale bloedcellen verstoren) zijn redenen om met de zeer effectieve behandeling te beginnen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 40 mensen HCL. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt het meest voor bij mensen rond de 50 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen (verhouding 5:1)

De oorzaken van HCL zijn onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar factoren die het risico op het krijgen van HCL verhogen.

naar boven naar boven

Symptomen

Omdat HCL zich langzaam ontwikkelt hebben veel mensen lange tijd geen symptomen. De symptomen die zich bij HCL kunnen voordoen zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedkankers voor:

  • aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten door anemie als gevolg van een verstoorde aanmaak van de rode bloedcellen
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken door een zeer laag aantal bloedplaatjes
  • herhaaldelijke infecties door een tekort aan normale witte bloedcellen 
  • ongemak dat wordt veroorzaakt door een gezwollen milt (splenomegalie)
  • pijn in de botten 
  • onverklaard gewichtsverlies en overmatig (nachtelijk) zweten

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek waarbij specifiek wordt gelet op een vergrote milt 
  • Laboratoriumonderzoek naar het aantal van alle typen bloedcellen (= compleet bloedbeeld) en beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed onder de microscoop op de aanwezigheid van de "harige" leukemiecellen
  • Beenmergonderzoek naar de aanwezigheid van leukemiecellen en voor de beoordeling van de mate waarin de aanmaak van normale bloedcellen is verstoord
  • Een echo of CT scan om de omvang van de milt vast te stellen

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De vooruitzichten voor HCL patiënten zijn goed. Vaak is - zolang de HCL zich niet of slechts zeer langzaam ontwikkelt - lange tijd geen behandeling nodig. Mochten de symptomen en klachten uiteindelijk toch aanleiding geven om met een behandeling te beginnen, dan resulteert deze behandeling meestal in een lange periode waarin de symptomen van leukemie zijn verdwenen. De levensverwachtingen van HCL-patiënten en gezonde leeftijdsgenoten zijn tegenwoordig dan ook vrijwel gelijk.

naar boven naar boven

Behandeling

Behandeling is niet altijd noodzakelijk, omdat de leukemie zich meestal zeer traag ontwikkelt. De behandelend arts zal dan vaak een afwachtend ("wait and see") beleid voorstellen, waarbij de patiënt geregeld wordt gecontroleerd maar waarbij niet met een daadwerkelijke behandeling wordt begonnen. Uiteindelijk heeft echter de meerderheid van de HCL-patiënten toch een behandeling nodig. Ondanks het feit dat HCL niet kan worden genezen, is de behandeling zeer effectief in alle stadia en zullen de symptomen van de ziekte vaak voor een lange periode verdwijnen.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Chemotherapie

Bij de meerderheid van de patiënten verdwijnen de symptomen van HCL volledig of gedeeltelijk na een behandeling met één van de twee volgende medicijnen: cladribine en pentostatine. De effectiviteit van de twee medicijnen ontloopt elkaar nauwelijks, maar in Nederland wordt cladribine het meest gebruikt.

Biologische (immuno-) therapie

Immunotherapie is erop gericht om de leukemiecellen meer herkenbaar te maken voor het immuunsysteem,  opdat dit systeem de leukemiecellen zal vernietigen. Bij HCL worden twee soorten immunotherapie gebruikt: interferon-alpha en Rituximab.

Chirurgie (splenectomie)

De milt is een orgaan dat lymfocyten aanmaakt, het bloed en lymfe filtert, bloedcellen opslaat en oude bloedcellen vernietigt. Verwijdering van de milt (= splenectomie) was vroeger de standaardbehandeling bij HCL. Tegenwoordig niet meer. Soms wordt splenectomie geadviseerd als de milt zeer sterk vergroot is en pijn veroorzaakt. Hoewel het verwijderen van de milt de HCL niet geneest, zal meestal wel een herstel van het aantal bloedcellen optreden. Bij 50% van de patiënten is geen verdere therapie nodig. De milt speelt echter ook een belangrijke rol bij het bestrijden van infecties. Het verwijderen van de milt heeft dus zowel voor- als nadelen.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven naar boven

Prolymfocyten Leukemie


Wat is prolymfocyten leukemie?

Prolymfocyten leukemie (PLL) is een zeldzame aandoening waarbij een woekering van prolymfocyten optreedt. Normaal gesproken worden prolymfocyten alleen in het beenmerg gevonden, waar zij uitrijpen tot lymfocyten om vervolgens in de bloedbaan terecht te komen. Bij PLL vormen zich echter grote aantallen prolymfocyten in het beenmerg. Deze prolymfocyten begeven zich al in een vroeg stadium naar de bloedbaan. Door de grote aantallen abnormale prolymfocyten in het beenmerg wordt de vorming van álle typen normale bloedcellen geremd en ontstaan tekorten aan deze bloedcellen. 

De aandoening komt vooral bij patiënten rond de 70 jaar voor.

Net als ga naarCLL wordt PLL volgens de indeling van de World health Organisation (WHO) tot de lymfomen gerekend. Er worden twee soorten prolymfocyten leukemie onderscheiden, gebaseerd op het type lymfocyt dat is betrokken: B-cel en T-cel prolymofcyten leukemie. Deze twee subtypen hebben zeer verschillende klinische, laboratorium- en pathologische kenmerken. Hieronder zijn in ga naartabel 1 de verschillen tussen (B-)CLL, B-PLL en T-PLL inzichtelijk gemaakt.

B-PLL ontwikkelt zich soms na CLL. Wanneer dit gebeurt wordt dit een transformatie van CLL genoemd.

Tabel 1
 

(B-)CLL

B-PLL

T-PLL (vroeger T-CLL genoemd)

Aantal patiënten*

600 – 700

4 -8

10 – 15

Getroffen gebieden

Perifeer bloed, beenmerg, lymfeklieren, milt en lever

Perifeer bloed, beenmerg en milt

Perifeer bloed, beenmerg, lymfeklieren, milt, lever en de huid (tot 30%)

Symptomen

De symptomen varieren van patiënt tot patiënt. Mogelijk zijn: vermoeidheid, auto-immuun hemolytische anemie, infecties, vergrote milt of lever, gezwollen lymfeklieren.

Vergrote milt. Patiënten met B-PLL laten vaak een snelle stijging van het aantal lymfocyten zien.

In de helft van de gevallen is er sprake van anemie en trombocytopenie.

Een vergrote milt en lever, gezwollen lymfeklieren en een snelle stijging van het aantal lymfocyten in het bloed.

Vaak komen anemie en trombocytopenie voor.

Bij 20% van de patiënten is de huid aangedaan.

Diagnose

Gebaseerd op het percentage prolymfocyten in een bloeduitstrijkje: tot 10% spreken we van B-CLL; bij 10 tot 55% van B-CLL/PLL.

Via immunologische tests is een sterke groei van de B-cellijn aangetoond.

Het percentage prolymfocyten in een bloeduitstrijkje is meer dan 55% tot soms wel meer dan 90%.

Via immunologische tests is een sterke groei van de B-cellijn aangetoond.

In het bloeduitstrijkje overheersen prolymfocyten.

Via immunologische tests is een sterke groei van de T-cellijn aangetoond

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij CLL zijn afhankelijk van een aantal factoren (lees daarover ga naarhier meer): het stadium waarin de CLL zich bevindt;  de snelheid waarmee de lymfocyten zich verdubbelen;  de mutatiestatus; chromosoom afwijkingen in de CLL cel.
De gemiddelde overleving kan daardoor uiteenlopen van 12 maanden tot meer dan 10 jaar.

De vooruitzichten voor patiënten met B-PLL, zijn veel slechter dan bij B-CLL en worden niet aantoonbaar beïnvloed door de mutatiestatus of chromosoomafwijkingen (gemiddelde overleving 30 – 50 maanden).

De vooruitzichten bij T-PLL zijn slechter dan bij B-CLL en B-PLL (gemiddelde overleving minder dan een jaar).

Zeer zelden is er sprake van een veel milder beloop dat meer lijkt op een B-CLL.

Behandeling

Geneesmiddelen: Chlorambucil, Fludarabine, Cyclofosfamide, Alemtuzumab, Rituximab.

Bij patiënten van 65 jaar of jonger wordt soms overgegaan tot een allogene stamceltransplantatie

Geneesmiddelen: CHOP, Fludarabine, Cladribine, Rituximab, Alemtuzumab.

Verwijdering of bestraling van de milt (leukaferese alleen in acute situatie).

Geneesmiddelen: Alemtuzumab, Cladribine.

Verwijdering of bestraling van de milt (leukaferese alleen in acute situatie). In studieverband wordt het effect van autologe en allogene SCT onderzocht

* jaarlijks in Nederland

naar boven naar boven

Symptomen

Een patiënt met PLL heeft meestal een sterk vergrote milt, omdat de vele prolymfocyten zich daar verzamelen. 

In het bloed en beenmerg worden grote aantallen (pro)lymfocyten aangetroffen. Er wordt echter veelvuldig een tekort aan rode bloedcellen (anemie) en bloedplaatjes (trombocytopenie)  waargenomen.

Andere symptomen  - die echter ook bij vele andere bloedkankers voorkomen - zijn vermoeidheid en gewichtsverlies.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek waarbij specifiek wordt gelet op een vergrote milt 
  • Laboratoriumonderzoek naar het aantal van alle typen bloedcellen (= compleet bloedbeeld) en beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed onder de microscoop op de aanwezigheid van karakteristieke PLL cellen
  • Beenmergonderzoek - Omdat het voor de te kiezen behandeling van belang is vast te stellen om welk type lymfocyt het gaat worden immunologische tests gedaan (immunofenotypering) en wordt onderzoek verricht naar eventuele afwijkingen in de chromosomen (cytogenetica). Ook wordt via beenmergonderzoek beoordeeld in welke mate de aanmaak van normale bloedcellen is verstoord
  • Wanneer de diagnose onzeker is, wordt soms een lymfklierbiopsie uitgevoerd 
  • Een echo of CT scan om de omvang van de milt vast te stellen

naar boven naar boven

Prognose

In het algemeen is de prognose van de PLL somber. Mogelijk bestaat er een subgroep van de T-PLL met een wat betere prognose. Beide vormen van PLL zijn echter agressiever dan CLL en reageren ook vaak minder goed op de behandeling.  

naar boven naar boven

Behandeling

PLL is een progressieve aandoening die moeilijk te behandelen is.  B-PLL en T-PLL worden op verschillende manieren behandeld.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

B-PLL: CHOP, Fludarabine, Cladribine, Rituximab, Alemtuzumab, splenectomie/bestraling van de milt (leukaferese alleen in acute situatie)

T-PLL:  Alemtuzumab, Cladribine, splenectomie/bestraling van de milt (leukaferese alleen in acute situatie). In studieverband wordt het effect van autologe en allogene SCT onderzocht

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl (lees meer over de Stichting Contactgroep Leukemie in de folder)

naar boven naar boven

Lymfomen

Figuur 1
Lymfoide cellen

Wat zijn lymfomen?

Een lymfoom (lymfeklierkanker) is een ziekte waarbij kwaadaardige lymfocyten (zie figuur 2) in het lymfestelsel worden gevormd. De lymfomen worden in twee hoofdcategorieën verdeeld:

ga naar Hodgkin lymfomen (HL) die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van Reed-Sternberg cellen (grote abnormale B-lymfocyten);
ga naar non-Hodgkin lymfomen (NHL) waarbij geen Reed-Sternberg cellen worden aangetroffen.

Het lymfestelsel

Het lymfestelsel of -systeem is onderdeel van het immuunsysteem en bestaat uit de volgende onderdelen:

  • een netwerk van lymfevaten dat door alle weefsels van het lichaam loopt (zie figuur 1). De lymfevaten vervoeren een heldere vloeistof, het zogenaamde lymfevocht, waarin zich witte bloedcellen (vooral lymfocyten) bevinden.
  • lymfeklieren verbinden de lymfevaten. Het zijn onderling verbonden kleine ronde weefselmassa's, die het lymfevocht filteren en waar witte bloedcellen (tijdelijk) verblijven. Groepen lymfklieren zijn te vinden in de nek, oksels, borstholte, buik en liezen. In de lymfeklieren kunnen lymfocyten zich vermenigvuldigen. 
  • de milt. Een orgaan waarin lymfocyten zich vermenigvuldigen, dat het bloed en lymfe filtert, bloedcellen opslaat en oude bloedcellen vernietigt.
  • de thymus of zwezerik. Een klein orgaan gelegen achter het borstbeen waarin de lymfocyten worden "opgevoed" en zich vermenigvuldigen
  • de amandelen. Twee kleine massa's van lymfe weefsel aan de achterkant van de keel die lymfocyten maken 
  • het beenmerg. Het zachte, sponsachtig weefsel in het centrum van grote beenderen waarin de witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes worden aangemaakt.
Figuur 2
Lymfoide cellen

Lymfocyten en het afweersysteem

B-lymfocyten

B-cellen helpen het lichaam zich te beschermen tegen ziektekiemen (bacteriën of virussen) doordat zij kunnen uitrijpen tot plasmacellen die bepaalde eiwitten aanmaken (antilichamen of immuunglobulinen ) gericht tegen specifieke antigenen op het oppervlak van bacteriën of virussen, maar ook op getransplanteerde cellen.  De herkenning van een antigeen door lymfocyten gebeurt door middel van een speciaal molecuul op het oppervlak van de B-lymfocyt: de antigeenreceptor. Dit is hetzelfde immuunglobulinemolecuul als het antilichaam dat de uit de B-cel ontstane plasmacel uiteindelijk produceert. 

T-lymfocyten

Er zijn verschillende soorten T-lymfocyten (T-cellen), elk met een gespecialiseerde taak. T-cellen helpen het lichaam zich te beschermen tegen virussen, schimmels,  bacteriën en sommige tumoren. Ze herkennen specifieke antigenen op het oppervlak van bijvoorbeeld een met een virus geïnfecteerde cel en vernietigen deze cel dan. T-cellen kunnen ook bepaalde stoffen (cytokines) afgeven die andere typen witte bloedcellen aantrekken, die dan op hun beurt de geïnfecteerde cellen verteren. 

Natural Killer cellen

Een natuurlijke killer of NK-cel is een witte bloedcel die in het immuunsysteem van de mens de eerste verdediging vormt tegen vreemde indringers zoals tumoren, bacteriën en virussen. Natural killer-cellen danken hun naam aan het feit dat zij niet te reageren op specifieke antigenen, ze reageren van nature of lichaamsvreemde "indringers". De NK-cellen zoeken naar eiwitten die "Human Leukocyte Antigens" (HLA) genoemd worden en die zich op de oppervlakte van cellen bevinden. Als de NK-cel de HLA-eiwitten als lichaamseigen herkent worden de cellen genegeerd. Als de NK-cellen de HLA-eiwitten als lichaamsvreemd beschouwen, zullen de NK-cellen giftige stoffen uitscheiden (toxines) die de vreemde cellen zullen doden. De HLA antigenen spelen een belangrijke rol in de acceptatie of afstoting van transplantaten. Als de HLA antigenen op een orgaan of in het beenmerg niet overeenkomen met de HLA antigenen op cellen in het eigen lichaam, zullen het orgaan of het beenmerg worden afstoten. Een NK-cel gebruikt een aantal receptoren om informatie te verzamelen over de cellen waarmee het in contact komt. Gewoonlijk zal ten minste één specifieke receptor moeten worden geactiveerd voor de NK-cellen actie ondernemen.

Hodgkin Lymfoom

Figuur 1
Hodgkin lymfoom aantal/leeftijd


Wat is Hodgkin lymfoom?

De ziekte van Hogdkin (of Hodgkin-lymfoom) is een kwaadaardige aandoening (kanker) die begint in de cellen van het ga naarlymfestelsel. De ziekte ontstaat meestal in een lymfeklier in het bovenste deel van het lichaam (borstholte, nek of oksels), maar omdat lymfeweefsel in vele delen van het lichaam wordt gevonden, kan het Hodgkin-lymfoom soms ook ontstaan op andere plaatsen van het lymfestelsel, zoals in de milt, de lever of het beenmerg. Het Hodgkin-lymfoom verspreidt zich via de lymfevaten naar nabijgelegen lymfeklieren en pas later naar verder weg gelegen klieren. Zelden en dan pas in een vergevorderd stadium van de ziekte, kan het Hodgkin lymfoom in de bloedbaan terechtkomen en zich vandaaruit uitbreiden naar bijvoorbeeld de lever, de longen of het beenmerg.

In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 350 mensen het Hodgkin-lymfoom vastgesteld. De ziekte kan op iedere leeftijd voorkomen, maar wordt het meest gevonden bij mensen tussen de 20 en 35 jaar of bij mensen boven de 50 jaar. En iets vaker bij mannen dan bij vrouwen (zie figuur 1).

Hodgkin lymfoom is meestal goed te genezen met de tot nu toe gebruikelijke combinatie van chemotherapie en bestraling. De oorzaak van het Hodgkin lymfoom is onbekend, maar wordt in verband gebracht met het Epstein-Barr virus (de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer).

Reed-Sternberg cellen

Figuur 2
Reed Sternberg cellen (Hodgkin)

Karakteristiek voor het Hodgkin-lymfoom zijn de Reed-Sternberg (RS) cellen die bij microscopisch onderzoek van een lymfeklierbiopt worden waargenomen. De Reed-Sternberg cel is een lymfoïde cel en in de meeste gevallen een (sterk abnormale) B-lymfocyt.

RS cellen zijn groot met twee of meer gelobde kernen (de zogenaamde "uilenogen" - zie figuur 2). Bij het Hodgkin-lymfoom zijn de Reed-Sternberg cellen in de lymfeklieren in de minderheid. De lymfeklieren zwellen bij de ziekte van Hodgkin vooral op door een verhoogd aantal normale cellen van het immuunsysteem.

naar boven naar boven

Subtypen Hodgkin lymfoom

Er zijn verschillende typen Hodgkin-lymfoom. De 2 belangrijkste groepen zijn het klassieke Hodgkin-lymfoom en het zogenaamde nodulair lymfocytenrijk Hodgkin lymfoom.

Het klassieke Hodgkin-lymfoom is goed voor ongeveer 95% van alle gevallen. Het heeft 4 subtypen, die allevier de klassieke Reed-Sternberg cellen laten zien onder de microscoop:

  • nodulair scleroserend Hodgkin lymfoom
  • gemengdcellig Hodgkin lymfoom
  • lymfocyten-arm Hodgkin lymfoom 
  • lymfocytenrijk klassieke Hodgkin-lymfoom 

Het nodulair lymfocytenrijke Hodgkin lymfoom (LPHL) is goed voor ongeveer 5% van de gevallen van Hodgkin-lymfoom.  Dit type komt meestal voor in de lymfeklieren van hals en oksel. Het kan zich voordoen op elke leeftijd. Onder de microscoop zijn grote op popcorn lijkende cellen te zien (een variant van de Reed-Sternberg cellen).

naar boven naar boven

Symptomen

Patiënten bij wie de diagnose wordt gesteld, hebben niet altijd symptomen. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. De symptomen die het meest voorkomen zijn: gezwollen lymfeklieren, gewichtsverlies, verlies van eetlust, koorts, nachtelijk zweten en hardnekkige jeuk.

naar boven naar boven

Diagnose

De diagnose wordt als volgt gesteld:

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Lymfeklierbiopt. Hodgkin lymfoom kenmerkt zich door de aanwezigheid van de kwaadaardige Reed-Sternberg (RS) cellen. Ondanks het feit dat de aanwezigheid van Reed-Sternberg cellen een sterke indicatie geven dát er sprake is van (een bepaald subtype) Hodgkin-lymfoom, is hun aanwezigheid niet voldoende voor een 100% zekere diagnose, omdat RS cellen niet helemaal uniek zijn voor het Hodgkin-lymfoom.
  • Vaak wordt nog aanvullend onderzoek gedaaan, waarbij via immunofenotypering wordt onderzocht welke eiwitten zich op het oppervlakte van de Reed-Sternberg cellen bevinden. Het CD15 en CD30 eiwit zijn meestal aanwezig bij het klassieke type Hodgkin-lymfoom.

Om het stadium te bepalen waarin de ziekte zich bevindt, worden de volgende onderzoeken verricht:

  • Radiologie. Met behulp van beeldvormende technieken, zoals röntgenfoto’s en CT-scans kunnen de plaatsen in het lichaam waar het Hodgkin lymfoom aanwezig is, zichtbaar worden gemaakt. De laatste jaren is daar een nieuwe techniek bijgekomen, namelijk de FDG-PET scan (zie kader 1).
  • Volledig bloedbeeld. Hoewel het Hodgkin lymfoom niet kan worden aangetoond in het bloed, kunnen wel andere aandoeningen worden uitgesloten . Daarnaast zijn bepaalde afwijkingen belangrijk voor het bepalen van de prognose (LDH bijvoorbeeld)
  • Laboratoriumonderzoek naar het functioneren van de lever en de nieren.

naar boven naar boven

Vooruitzichten

Er worden bij Hodgkin-lymfoom vier stadia onderscheiden (zie onderstaand tabel 1).

Tabel 1 - Hodgkin Stadia

Stadium

Symptomen 

Stadium I

Er is sprake van een stadium I als de ziekte zich beperkt tot één lymfekliergebied, bijvoorbeeld alleen lymfeklieren in de hals.  Ook wordt er gesproken van een stadium I als de ziekte zich tot één orgaan (bijvoorbeeld de milt) beperkt

Stadium II

Er wordt gesproken van stadium II als de ziekte zich uitstrekt tot meerdere lymfekliergebieden, maar wèl aan één kant van het middenrif. Dit zijn bijvoorbeeld alleen de klieren in de hals en oksels, maar niet in de buik en de liezen of andersom. Ook wordt er gesproken van stadium II als één orgaan en één of meer lymfekliergebieden aan dezelfde kant van het middenrif zijn aangetast, bijvoorbeeld lymfeklieren in de buik en de milt

Stadium III

De ziekte bevindt zich in stadium III als er aan beiden kanten van het middenrif aangetaste lymfekliergebieden zijn, bijvoorbeeld lymfeklieren in de hals, oksel en liezen

Stadium IV

Er is sprake van een stadium IV ziekte als de ziekte zich diffuus heeft verspreid naar organen die niet tot de lymfeklierstations horen, zoals de longen of lever. Ook bij afwijkingen in het beenmerg wordt gesproken van stadium IV

 

In aanvulling op deze stadia, is de grootte en de locatie van de tumor van belang en het vóórkomen van de zogenaamde B-symptomen:

  • onverklaarbare koorts boven 38 graden Celsius gedurende meer dan een week
  • onvrijwillig gewichtsverlies van meer dan 10% in 6 maanden
  • overmatig nachtelijke transpiratie 

Voor patiënten met een stadium I of II Hodgkin-lymfoom wordt een indeling gemaakt in twee groepen: "favorable" (gunstig) en "unfavorable" (ongunstig) op basis van 4 prognostische factoren:

Tabel 2 - Favorable / Unfavorable score
Favorable Unfavorable 
  • leeftijd jonger dan 50 jaar èn
  • geen B symptomen (+ BSE lager dan 50 mm/uur) òf wel B-symptomen (+ BSE lager dan 30 mm/uur)*
  • 3  of minder lymfestations betrokken èn 
  • MT ratio kleiner dan 0.35 **
  • leeftijd 50 jaar of ouder òf
  • wel B symptomen òf
  • 4 of meer lymfestations betrokken òf 
  • MT ratio groter dan 0.35

* BSE = de bezinkingssnelheid van de rode bloedcellen. Deze is is afhankelijk van de eiwitsamenstelling van het bloedplasma en kan een indicatie geven van het bestaan van een infectie.
** mediastinum-thorax ratio =  de diameter van het mediastinum (ruimte tussen de longen) gedeeld door de diameter van de borstkas (op basis van een röntgenfoto)

Voor patiënten met een gevorderd stadium III of IV  Hodgkin-lymfoom worden de vooruitzichten bepaald aan de hand van de internationale prognostische score van Hasenclever (zie tabel 3):

Tabel 3 - Hasenclever score
Factor Risicogroep  Aantal factoren 
  • een leeftijd ouder dan 45 jaar
  • man
  • stadium IV
  • hoog aantal leukocyten (15 miljard of meer/liter) 
  • laag hemoglobine-gehalte (minder dan 6,5 mmol/liter)
  • laag aantal lymfocyten (minder dan 0,6 miljard/liter)
  • laag albumine-gehalte (minder dan 40 gram/liter) 

Laag risico

 

 

Hoog risico

0, 1 of 2

 

 

meer dan 2

 

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandeling die hieronder is beschreven.

Behandeling van Hodgkin lymfoom vindt bij voorkeur in ga naarstudieverband plaats.

De keuze voor de behandeling hangt af van het stadium waarin de ziekte zich bevindt en van de lichamelijk conditie, leeftijd en medische voorgeschiedenis van de patiënt. De behandeling van het klassiek Hodgkin-lymfoom bestaat op dit moment uit chemotherapie plus bestralingstherapie (radiotherapie). Hoge dosis chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie wordt toegepast bij patiënten met een recidief Hodgkin lymfoom.  

Patiënten met de nodulaire variant van lymfocytenrijke Hodgkin worden vaak anders behandeld. Omdat deze variant zich zeer langzaam ontwikkelt is het beleid bij deze vorm dat de ontwikkeling ervan nauwgezet wordt gevolgd en dat eventueel radiotherapie wordt gegeven.

Kader 1 - FDG-PET-scan

Deze scan berust op het feit dat kwaadaardige cellen energie nodig hebben om te overleven. Die energie bestaat vooral uit behoefte aan koolhydraten zoals glucose. Dit glucose kan radio-aktief gemerkt worden en via een infuus in de ader aan patiënten worden toegediend. Het glucose zal dan in het lichaam vooral naar die plaatsen vervoerd worden waar extra behoefte is aan glucose. Dat zijn de plaatsen waar het Hodgkin lymfoom aktief is en deze plaatsen - meestal lymfklieren-, worden dan op de scan zichtbaar door de stapeling van het radio-aktief gemerkte glucose. Het is inmiddels al wereldwijd bekend dat deze FDG-PET-scan bij het Hodgkin lymfoom zeer betrouwbaar is in het opsporen van de plaatsen met ziekte-aktiviteit.

De resultaten van de PET scan aan het einde van de behandeling heeft een grote voorspellende waarde ten aanzien van de kans op het in de toekomst weer terugkeren van de ziekte.

Nu zijn er ook aanwijzingen dat een FDG-PET-scan die gemaakt wordt na 2 kuren chemotherapie, grote voorspellende waarde heeft voor het uiteindelijke resultaat van de behandeling. Indien na twee kuren ABVD op de FDG-PET-scan geen aktiviteit van de Hodgkin meer gevonden wordt, zou dit kunnen aangeven dat de ziekte al onder controle is gekomen. Daarentegen zouden de patiënten bij wie na twee kuren ABVD nog steeds aktiviteit op de FDG-PET-scan wordt gezien, mogelijk minder goed op de behandeling reageren. De verwachting is dat de groep patiënten bij wie de FDG-PET normaal is geworden na twee kuren ABVD, geen bestraling meer nodig heeft na de chemotherapie, maar dat degenen met nog een abnormale FDG-PET-scan baat zouden kunnen hebben bij een verandering van de chemotherapie. Dit is nog onderwerp van intensief onderzoek.

Chemotherapie

Er worden bij Hodgkin-lymfoom altijd combinaties van geneesmiddelen gebruikt, omdat deze middelen de kankercellen op verschillende wijzen aanvallen.

Tegenwoordig bestaat de chemotherapie uit een poliklinische behandeling volgens het ABVD schema.Bij stadium I/II: 3 à 4 kuren; bij stadium III/IV: 6 - 8 kuren.

Een andere veelgebruikte poliklinische behandeling vindt plaats volgens het BEACOPP schema.

Radiotherapie

De meeste patiënten met Hodgkin-lymfoom kunnen tegenwoordig genezen met een behandeling die bestaat uit een combinatie van chemotherapie (celdodende middelen) en bestralingstherapie. Het is de verwachting dat het al of niet geven van radiotherapie (naast de chemotherapie) in de nabije toekomst gebaseerd zal worden op de resultaten van de PET-scan.

Inmiddels weten we dat deze behandeling op de lange termijn (tientallen jaren later) ongewenste gevolgen kan hebben. Patiënten die behandeld zijn voor hun Hodgkin lymfoom, hebben op latere leeftijd - in vergelijking met mensen die deze behandeling niet hebben gekregen -, een verhoogd risico op het ontstaan van andere kwaadaardige ziekten en op ziekten van hart- en bloedvaten (zoals aderverkalking). Tevens is er een verhoogd risico op een verminderde functie van de longen. Door de behandeling kan ook onvruchtbaarheid worden veroorzaakt. Daarom wordt er steeds gezocht naar behandelingen die even effectief zijn in het uitroeien van het Hodgkin lymfoom maar die minder bijwerkingen hebben op de lange termijn. Omdat we weten dat de bestraling verantwoordelijk is voor veel van de gevolgen, zeker indien er grote gebieden van het lichaam bestraald worden, wordt getracht de bestraling zo veel mogelijk te beperken en mogelijk zelfs in haar geheel weg te laten uit het behandelingsschema. Dan moet uiteraard wel de chemotherapie effectief genoeg zijn.

Hoge dosis chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie

Wanneer na een eerdere behandeling het Hodgkin-lymfoom terugkeert, spreken we van een recidief en is een verandering van therapie noodzakelijk. De meerderheid van de patiënten die een recidief van de ziekte van Hodgkin hebben of onvoldoende gereageerd hebben op hun eerste behandeling kan toch nog goed op chemotherapie reageren. Het is bekend dat ook in deze situatie genezing bereikt kan worden door na een bepaalde voorbehandeling hooggedoseerde chemotherapie (zoals BEAM polychemotherapie) te geven. Door hooggedoseerde chemotherapie te geven, wordt gepoogd een maximaal aantal kwaadaardige Hodgkin cellen te doden. Het geven van hooggedoseerde chemotherapie veroorzaakt echter ook schade aan gezonde cellen. Het orgaan dat daar het meeste last heeft van de is het beenmerg. In het beenmerg worden de bloedcellen aangemaakt door zogenaamde stamcellen. Om het geven van hooggedoseerde chemotherapie toch mogelijk te maken zonder een uitblijven van, of een zeer langdurig beenmergherstel te riskeren, wordt een zogenaamde perifere stamceltransplantatie verricht: bloedstamcellen die vóór de hooggedoseerde chemotherapie uit het eigen bloed van de patiënt zijn geoogst, worden weer teruggegeven. Lees verder over ga naarstamceltransplantaties.

Tijdens de behandeling worden 3 kuren chemotherapie gegeven waarbij 3 middelen gegeven worden, dexamethason, hoge dosis Ara-C en Cisplatinum, de zogenaamde DHAP kuren of de zogenaamde VIM kuren. Na de tweede of derde kuur worden de stamcellen met hulp van het G-CSF geoogst. Als de patiënt gunstig op deze 3 kuren heeft gereageerd, dat wil zeggen als de ziekte van Hodgkin tijdens deze chemotherapie is afgenomen, zijn twee behandelingen mogelijk:

  • een hooggedoseerde chemotherapie bestaande uit BiCNU, Etoposide, Ara-C en Melfalan, de zogenaamde BEAM kuur gevolgd door een ga naarperifere stamceltransplantatie, of
  • nogmaals 3 kuren met DHAP of VIM . Dit geldt voor patiënten die niet getransplanteerd kunnen worden.

Als de ziekte verergert tijdens de twee DHAP kuren, dan zal met een andere vorm van chemotherapie geprobeerd worden alsnog de ziekte van Hodgkin terug te dringen. Als dit lukt, dan zal daarna, afhankelijk van de situatie, een BEAM kuur gegeven kunnen worden gevolgd door een stamceltransplantatie. Als er na de behandeling nog plekken van de ziekte van Hodgkin zichtbaar zijn, kan overwogen worden deze plekken te bestralen.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

De huidige standaard chemotherapiekuur "ABVD" wordt reeds jaren gebruikt. Toch wordt geprobeerd de resultaten te verbeteren en de bijwerkingen te verminderen. Daarom is het noodzakelijk behandelingen met elkaar te vergelijken. Uit eerder onderzoek is gebleken dat meer intensieve chemotherapie met BEACOPP, de resultaten van de behandeling mogelijk kan verbeteren. Dat zou tot uiting kunnen komen in een betere overlevingskans zonder dat de ziekte van Hodgkin nog aantoonbaar is. In een recent Europees onderzoek wordt bij hoog risico patiënten met stadium III of IV Hodgkin-lymfoom, de standaard ABVD kuur vergeleken met de BEACOPP behandeling om uiteindelijk te bepalen welke behandeling de beste resultaten heeft (lees meer over deze studiega naar EORTC 20012). De eerste resultaten worden op niet al te lange termijn verwacht.

Tot dusver is nog onbekend bij welke groep patiënten de bestraling achterwege kan blijven zonder daarbij de kans op genezing te verkleinen. Om die groep patiënten te onderscheiden is een groot Europees onderzoek gestart (lees meer over deze studie ga naar EORTC 20051) bij patiënten met stadium I of II Hodgkin-lymfoom, waarbij een deel van de patiënten de standaardbehandeling krijgt bestaande uit de combinatie van chemotherapie en bestraling en de andere groep met chemotherapie alléén behandeld wordt. Hoewel het merendeel van de patiënten geneest met de huidige behandeling, is er nog steeds een kleine groep patiënten die onvoldoende reageert op de huidige therapie. De vooruitzichten voor deze groep moeten verbeterd worden door bijvoorbeeld al vroeg in de behandeling over te gaan van ABVD chemotherapie op een ander schema. Met de studie wordt gehoopt ook deze kleine groep van patiënten tijdig op te sporen en de kansen op genezing te verbeteren door de snelle verandering van therapie. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.lymfeklierkanker.nl (Lymfeklierkanker Vereniging Nederland)

 

naar boven naar boven

 

 

AttachmentSize
folder Lymfeklierkanker Vereniging Nederland.pdf1.13 MB

Non-Hodgkin Lymfomen

Figuur 1
Incidentie non-Hodgkin lymfomen


Wat is non-Hodgkin lymfoom?

Non-Hodgkin lymfomen zijn kwaadaardige aandoeningen die ontstaan in het ga naarlymfestelsel. De lymfomen kunnen ontstaan uit B-lymfocyten (in 80-85% van de gevallen), T-lymfocyten of Natural Killer cellen en indolent (langzaam groeiend) of meer agressief (snel groeiend) zijn.

Ieder jaar wordt in Nederland bij ongeveer 2500 mensen een non-Hodgkin lymfoom vastgesteld (zie figuur 1). Het indolent folliculair en het agressieve  grootcellige B-cel lymfoom komen het meest voor (zie figuur 2).

Ondanks de naam, wordt chronisch lymfatische leukemie ook tot de lymfomen gerekend. Deze aandoening wordt in Nederland jaarlijks bij ongeveer 600 mensen gevonden, waarmee het totaal aantal nieuwe non-Hodgkin lymfoom patiënten jaarlijks ruim 3000 bedraagt

Een non-Hodgkin lymfoom kan op iedere leeftijd voorkomen en gemiddeld iets vaker bij mannen dan bij vrouwen.

De indeling van lymfomen

De indeling van non-Hodgkin lymfoom kan verwarrend zijn omdat er ruim 50 meer of minder zeldzame lymfomen worden onderscheiden (zie ga naarWHO classificatie 2008), verdeeld over drie groepen (zie ook tabel 1):

  • rijpe B-cel lymfomen
  • rijpe T-cel & NK-cel lymfomen
  • voorloper B-cel & T-cel lymfomen. Bij deze lymfomen zijn de voorlopers van B- en T-lymfocyten betrokken, de zogenaamde lymfoblasten.

naar boven naar boven

Symptomen

Patiënten bij wie de diagnose wordt gesteld, vertonen niet altijd symptomen. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. De symptomen die het meest voorkomen zijn: gezwollen lymfeklieren, gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, koorts, nachtelijk zweten.

naar boven naar boven

Figuur 2
Verdeling non-Hodgkin lymfomen

Diagnose

De diagnose wordt als volgt gesteld:

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Een lymfeklierbiopt  
  • Vaak wordt nog aanvullend onderzoek gedaan waarbij via immunofenotypering wordt onderzocht welke eiwitten zich op het oppervlakte van de cellen bevinden. Sommige eiwitten bevinden zich alleen op B-cellen, anderen alleen op T-cellen. Er zijn ook mogelijkheden om het stadium van rijping van de B-cellen en T-cel de herkennen. Deze informatie is nuttig omdat elk type lymfoom vaak lijkt op een bepaald subtype van normale lymfocyten tijdens een bepaald stadium van hun ontwikkeling. Bepaling van het type lymfoom is de eerste stap bij het maken van de keuze voor een behandeling. 

Om het ga naarstadium te bepalen waarin de ziekte zich bevindt, worden de volgende onderzoeken verricht:

  • Radiologie. Met behulp van beeldvormende technieken, zoals röntgenfoto’s en CT-scans kunnen de plaatsen in het lichaam waar het non-Hodgkin lymfoom aanwezig is, zichtbaar worden gemaakt. De laatste jaren is daar een nieuwe techniek bijgekomen, namelijk de FDG-PET scan (zie kader)
  • Volledig bloedbeeld. Hoewel het non-Hodgkin lymfoom meestal niet kan worden aangetoond in het bloed, kunnen wel andere aandoeningen worden uitgesloten. Bovendien zijn bepaalde afwijkingen belangrijk voor het bepalen van de prognose
  • Laboratoriumonderzoek naar de functie van lever en nieren.

naar boven naar boven

Stadia

Er worden bij non-Hodgkin-lymfoom vier stadia onderscheiden (Ann Arbor systeem - zie tabel 1). Het stadium waarin de ziekte zich bevindt is van invloed op de behandeling en de vooruitzichten.

Tabel 1 - Ann Arbor Systeem

Stadium

Symptomen 

Stadium I

Er is sprake van een stadium I als de ziekte zich beperkt tot één lymfekliergebied, bijvoorbeeld alleen lymfeklieren in de hals.  Ook wordt er gesproken van een stadium I als de ziekte zich tot één orgaan (bijvoorbeeld de milt) beperkt

Stadium II

Er wordt gesproken van stadium II als de ziekte zich uitstrekt tot meerdere lymfekliergebieden, maar wèl aan één kant van het middenrif. Dit zijn bijvoorbeeld alleen de klieren in de hals en oksels, maar niet in de buik en de liezen of andersom. Ook wordt er gesproken van stadium II als één orgaan en één of meer lymfekliergebieden aan dezelfde kant van het middenrif zijn aangetast, bijvoorbeeld lymfeklieren in de buik en de milt

Stadium III

De ziekte bevindt zich in stadium III als er aan beiden kanten van het middenrif aangetaste lymfekliergebieden zijn, bijvoorbeeld lymfeklieren in de hals, oksel en liezen

Stadium IV

Er is sprake van een stadium IV ziekte als de ziekte zich diffuus heeft verspreid naar organen die niet tot de lymfeklierstations horen, zoals de longen. Ook bij afwijkingen in het beenmerg wordt gesproken van stadium IV

Behandeling en vooruitzichten

Over de behandeling van en vooruitzichten bij een non-Hodgkin lymfoom, kunnen geen algemene uitspraken worden gedaan. Wel zal de behandeling vaak bestaan uit een combinatie van chemotherapie en immunotherapie.

De keuze voor de behandeling hangt af van de volgende factoren:

  • het ga naarstadium (zie tabel 1) waarin de ziekte zich bevindt;
  • het ga naartype lymfoom (zie tabel 2);
  • de plaats waar het lymfoom zich ontwikkelt (lees verder bij het specifieke lymfoom);
  • het risicoprofiel en de algehele lichamelijke conditie van de patiënt (lees verder bij het specifieke lymfoom) .

De behandeling van de meest voorkomende lymfomen wordt elders uitvoeriger beschreven. Klik daartoe hieronder op de naam van het specifiek lymfoom.

Tabel 2 - non-Hodgkin lymfomen

Rijpe B-cel lymfomen

Voorloper B-cel & T-cel lymfomen 

Rijpe T-cel & NK-cel lymfomen 

 

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naar studies (trials) in Nederland. 

De Europese Commissie heeft op 19 juli 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Mozobil (plerixafor) verleend. Bij het gebruik van plerixafor oplossing in combinatie met G-CSF (granulocyten stimulerende factor) worden stamcellen gemobiliseerd naar het perifere bloed om vervolgens gebruikt te worden in autologe transplantaties bij patiënten met onder andere non-Hodgkin lymfoom (NHL). Lees verder op: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/mozobil/H-1030-nl1.pdf

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.lymfklierkanker.nl (Lymfeklierkanker Vereniging Nederland)

www.waldenstrom.nl (Contactgroep Kahler en Waldenström Patiënten)

www.leukemie.nfk.nl (CLL - Stichting Contactgroep Leukemie)

naar boven naar boven

 

Rijpe B-cel lymfomen

Figuur 1
B-cel lymfomen

85% van alle non-Hodgkin lymfomen zijn rijpe of perifere B-cel lymfomen. Deze lymfomen kunnen op iedere leeftijd ontstaan, maar de gemiddelde leeftijd is 60 jaar (zie figuur 1). Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen.

Behandeling van rijpe B-cel lymfomen

De behandeling van perifere B-cel non-Hodgkin lymfomen bestaat vaak uit een combinatie van immunotherapie (Rituximab) en chemotherapie.  Welke behandeling wordt gegeven hangt af van een aantal factoren:

  • het type lymfoom
  • het stadium van de ziekte
  • de prognostische score (ongunstige factoren)
  • de leeftijd van de patiënt
  • de algehele conditie van de patiënt
  • de locatie van de aangedane lymfeklier
  • het aantal aangedane lymfeklieren
  • of er een tumor aanwezig is buiten de lymfeklieren
  • of het centraal zenuwstelsel is aangedaan

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven voor de verschillende rijpe B-cel lymfomen

Behandeling van non-Hodgkin lymfoom vindt bij voorkeur in ga naarstudieverband plaats.

Voor overige zeldzame rijpe B-cel lymfomen: ga naarWHO classificatie 2008

1. Diffuus grootcellig B-lymfoom 

Eén van de meest voorkomende agressieve non-Hodgkin lymfomen. Ieder jaar wordt in Nederland dit lymfoom bij ongeveer 1100 mensen gevonden. Onder de microscoop zijn grote lymfoomcellen te zien. Hoewel dit lymfoom meestal in de lymfklieren begint, kan het ook op andere plaatsen ontstaan, zoals in de darmen, botten en zelfs in de hersenen. Het is een snel groeiend lymfoom, dat goed reageert op de behandeling met chemotherapie. Over het geheel genomen vertonen 3 van de 4 patiënten geen resten van de ziekte na de eerste behandeling, en ongeveer de helft van alle mensen met dit type lymfoom geneest na behandeling.

Prognostische factoren - de stadia (zie Ann Arbor systeem) worden aangevuld met een risicoscore voor de patiënt, door een optelsom te maken van ongunstige factoren  (1 punt per factor - de zogenaamde IPI score (Internationale Prognostische Index)):

  • een leeftijd bij diagnose van meer dan 60 jaar;
  • stadium III of IV lymfoom;
  • wanneer het lymfoom op meer dan 1 plaats buiten de lymfeklieren voorkomt;
  • Performance status (algehele lichamelijke toestand/welbevinden van de patiënt)
  • LDH gehalte in het bloed hoger dan normaal (LDH = lactaat dehydrogenase, een enzym dat in het bloed terechtkomt wanneer weefsel(cellen) beschadigd raken)

Laag risico: 0 of 1 punt; gemiddeld risico: 2 of 3 punten; hoog risico: 4 punten. 

Behandeling diffuus grootcellig B-lymfoom

Stadium

Leeftijd

Bijzonderheid 

Standaardbehandeling

I

alle leeftijden

 eerstelijns

Chemotherapie met R-CHOP gevolgd, door bestralingstherapie van de betrokken lymfeklier/orgaan

II-IV

65 jaar en jonger

 eerstelijns

Chemotherapie met R-CHOP

II-IV

ouder dan 65 jaar

 eerstelijns

Chemotherapie met R-CHOP

 

18 - 65 jaar

recidief;

primair refractair

Jongere patiënten in goede conditie waarbij het agressief B-lymfoom verergert of terugkeert na de eerdere behandeling, worden behandeld met een myeloablatieve, hoge doses chemotherapie gevolgd door autologe perifere-bloedstamceltransplantatie.

 

ouder dan 65 jaar

recidief of primair refractair

Vervolgbehandeling met 2e lijns chemotherapie

 

alle leeftijden

in zaadbal

Chemotherapie met R-CHOP gevolgd door bestralingtherapie van beide zaadballen (ook de gezonde). Omdat bij dit lymfoom er een verhoogde kans bestaat dat het lymfoom zich naar het centraal-zenuwstelsel verplaatst, worden ter voorkoming hiervan injecties met MTX via een lumbaalpunctie ("ruggenprik") gegeven

 

alle leeftijden

in centraal zenuwstelsel

Er zijn verschillende schema's chemotherapie, waarvan hoge dosis Methotrexaat een belangrijk onderdeel is. Tevens vindt vaak nabestraling plaats.

naar boven naar boven

2. Folliculair lymfoom

Dit is een veel voorkomend type B-cel lymfoom. De term folliculair wordt gebruikt, omdat de cellen - niet als normale B-cellen - in een cirkelvormig (folliculair) patroon groeien in de lymfeklieren. Dit patroon is bij microscopisch onderzoek van een lymfeklierbiopt te zien.

Het komt zelden voor bij heel jonge mensen. In het merendeel van de gevallen worden de lymfomen zowel in vele lymfeklieren als in het beenmerg gevonden. Hoewel het folliculair lymfoom op dit moment meestal niet te genezen is, gaat het vaak om een zeer langzaam groeiend lymfoom. De gemiddelde overleving bedraagt 8 - 10 jaar (de laatste jaren onder invloed van betere behandelingen: 10 - 15 jaar).

Bij afwezigheid van symptomen worden deze lymfomen vaak niet behandeld wanneer ze ontdekt worden. In de loop van de tijd, verandert 1 op de 3 folliculaire lymfomen in een snel groeiend diffuus B-cel lymfoom.

Prognostische factoren - de stadia (zie Ann Arbor systeem) worden aangevuld met een risicoscore voor de patiënt (de zogenaamde Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)) door een optelsom te maken van ongunstige factoren  (1 punt per factor):

  • een leeftijd bij diagnose van meer dan 60 jaar;
  • stadium III of IV lymfoom;
  • meer dan 4 betrokken lymfeklieren;
  • een hemoglobine gehalte lager dan 7.5 mmol/liter bloed
  • LDH gehalte in het bloed hoger dan normaal (LDH = lactaat dehydrogenase, een enzym dat in het bloed terechtkomt wanneer weefsel(cellen) beschadigd raken)

Laag risico: 0 of 1 punt; gemiddeld risico: 2 punten; hoog risico: 3 - 5 punten. De 10-jaars overleving bedraagt in deze  groepen respectievelijk 70%.  50% en 35%. 

Graden -  Bij het folliculair lymfoom worden drie graden onderscheiden, afhankelijk van de grootte van de kwaadaardige lymfocyten die worden aangetroffen. Bij graad 1 zijn dat vooral kleine lymfocyten, bij graad 2 zowel grote als kleine lymfocyten en bij graad 3 voornamelijk grote agressieve lymfocyten. Om die reden wordt bij een graad 3 folliculair lymfoom een zwaardere behandeling gegeven dan bij graad 1 en 2 lymfomen.

Behandeling folliculair lymfoom

Graad

Stadium

Leeftijd

Primair/recidief

Standaardbehandeling

1 of 2

I/II (beperkt)

alle leeftijden

Primair

Bestralingstherapie van de betrokken lymfeklierstations

 

1 of 2 

I/II

 

alle leeftijden

Recidief

Afwachten of behandeling met Chloorambucil of chemotherapie met R-CVP. Eventueel aanvullende bestralingstherapie

 

1 of 2 

III/IV

 alle leeftijden

Primair

Afwachten of chemotherapie met R-CVP. Eventueel aanvullende bestralingstherapie. Op basis PRIMA Studie: 2 jaar onderhoudsbehandeling met Rituximab.

1 of 2 

 III/IV

 

alle leeftijden

1e recidief of refractair (aanvankelijk stadium III/IV)

Wanneer het recidief pas na 6 maanden optreedt wordt chemotherapie met R-CHOP of FCR gegeven, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met Rituximab (2 jaar).

 1 of 2   

ouder dan 18 jaar

 

Wanneer het tweede recidief na meer dan een jaar optreedt, wordt behandeld op de tot dan toe meest succesvolle wijze. Eventueel wordt alleen met Rituximab behandeld of een (R)-(C)CEP kuur gegeven, afhankelijk van de voorgeschiedenis

3

I

alle leeftijden

Primair

Chemotherapie met R-CHOP + bestralingstherapie betrokken lymfoom

 

3

 

II/III/IV

jonger dan 65 jaar

Primair

Chemotherapie met R-CHOP

 

3

III/IV

ouder dan 65 jaar

Primair

Chemotherapie met R-CHOP

 

3

III/IV

jonger dan 65 jaar

Recidief

2e lijns intensieve chemotherapie gevolgd door autologe Stamceltransplantatie

 

3

III/IV

ouder dan 65 jaar

Recidief

Tweedelijns chemotherapie

naar boven naar boven

3. Mantelcel lymfoom 

Het zeldzame mantelcel lymfoom wordt ieder jaar bij ongeveer 150 mensen vastgesteld. De kwaadaardige B-cellen zijn klein tot middelgroot.

Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is begin 60 jaar. Het lymfoom is meestal wijdverbreid wanneer het wordt gevonden en meestal zijn de lymfeklieren, het beenmerg, en zeer vaak de milt aangedaan. Hoewel dit niet vaak een zeer snel groeiende lymfoom is, is het mantelcel lymfoom moeilijk te genezen. Wel reageert de ziekte meestal goed op chemotherapie, maar de ziekte komt dan na enige tijd weer terug. Vroeger was slechts 20% van de patiënten na 5 jaar nog in leven. Door nieuwe meer agressieve behandelingen, zijn de resultaten aanzienlijk verbeterd.

Behandeling mantelcel lymfoom

Stadium

Leeftijd

Primair/recidief

Standaardbehandeling buiten studie

II-IV

jonger dan 66 jaar

Primair

Chemotherapie met R-CHOP, gevolgd door 2 kuren hoge dosis Cytarabine en autologe stamceltransplantatie

II-IV

65 jaar of ouder

Primair

Chemotherapie met R-CHOP, gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab

naar boven naar boven

4. Burkitt (achtig) lymfoom

Jaarlijks wordt bij ongeveer 40 patiënten in Nederland een Burkitt lymfoom gevonden. Dit Burkitt lymfoom komt ongeveer 9 maal meer voor bij mannen dan bij vrouwen en de gemiddelde leeftijd bij diagnose is ongeveer 30 jaar.  De cellen zijn middelgroot. Het zijn zeer agressieve (snel groeiende) lymfomen die meestal in de buik beginnen waar zij een grote tumor massa vormen. Patiënten zullen dan ook zo snel mogelijk intensieve therapie dienen te ontvangen. Het lymfoom kan ook beginnen in de eierstokken, testikels, of andere organen, en kan zich uitbreiden naar de hersenen en het ruggenmerg.

Burkitt lymfoom dient in de grote centra te worden behandeld. Er zijn geen vergelijkende studies op basis waarvan een standaard behandeling kan worden geformuleerd. Er bestaan wereldwijd verschillende behandelschema's. Gemeenschappelijke kenmerken:

  • combinatie van veel verschillende cytostatica, tegenwoordig met Rituximab;
  • behandelschema's bevatten in het algemeen hoge dosis Cytarabine en Methotrexaat;
  • behandelschema's lijken op ALL behandeling;
  • profylactische behandeling van centraal zenuwstelsel middels lymbaalpuncties ("ruggeprikken) is essentieel.

Hoewel dit een snel groeiende lymfoom is, kan meer dan de helft van de patiënten worden genezen door chemotherapie.

Burkitt leukemie wordt behandeld als ga naaracute lymfatische leukemie.

naar boven naar boven

5. Marginaal zone lymfoom (plus subtypen)

Bij dit zeldzame type lymfoom zijn onder de microscoop kleine cellen te zien. Er zijn 3 belangrijke soorten marginale zone lymfomen:

MALT lymfoom

"Mucosa associated lymphoid tissue" (MALT) of extranodale marginale zone B-cel lymfomen, beginnen op andere plaatsen dan de lymfeklieren (vandaar de naam "extranodaal": buiten de lymfeklieren). De meeste MALT-lymfomen ontstaan in de maag en worden in verband gebracht met een infectie door de Helicobacter Pylori (HP) bacterie, die ook de oorzaak van maagzweren is.  Andere mogelijke locaties van MALT lymfomen zijn de longen, huid, schildklier, speekselklieren, en weefsels rond het oog.  Meestal zijn de lymfomen beperkt tot het gebied waar ze beginnen. Een aantal van de andere MALT lymfomen is mogelijk ook gekoppeld aan infecties met bacteriën of virussen.  De gemiddelde leeftijd van patiënten met dit lymfoom is ongeveer 60.  Het is een langzaam groeiend lymfoom dat als het vroeg wordt ontdekt, vaak is te genezen. In eerste instantie worden patiënten veelal behandeld met antibiotica, vooral MALT lymfoom van de maag (om de patiënt te verlossen van de Helicobacter Pylori infectie).

De prognose is excellent en onderscheidt zich nauwelijks van de gezonde bevolking.

Nodaal marginale zone B-cel lymfoom

Dit is een zeldzame ziekte, die vooral bij oudere vrouwen voorkomt.  Bij dit type lymfoom zijn vooral de lymfeklieren betrokken. Lymfoomcellen worden echter soms ook gevonden in het beenmerg. Het is een traag groeiende lymfoom (hoewel meestal niet zo traag als MALT lymfoom) en veel patiënten genezen als de diagnose vroeg wordt gesteld.  Dit lymfoom behoort tot de zogenaamde indolente lymfomen met een gemiddelde overleving van 5 - 8 jaar.

Milt-marginale zone B-cel lymfoom

Dit is een zeldzame lymfoom. Meestal wordt het lymfoom alleen in de milt en beenmerg gevonden.  Patiënten zijn vaak oudere mannen die lijden aan vermoeidheid en ongemak veroorzaakt door een vergrote milt. Omdat de ziekte langzaam groeit en de symptomen niet storend zijn, is behandeling niet altijd nodig. Splenectomie (verwijdering van de milt) is nog steeds de eerste keuze van therapie.

De prognose is gunstig. De gemiddelde overleving is 8 - 10 jaar.

 

Behandeling marginaal zone lymfoom

WHO

Stadium

Leeftijd

Primair / Recidief

Standaardbehandeling

MALT lymfoom

I (in de maag & HP bacterie)

 alle leeftijden Primair / Recidief

HP bacterie behandelen

 

I (in de maag & geen HP bacterie)

 alle leeftijden Primair / Recidief

Bestralingstherapie; Chemotherapie met chloorambucil of R-CVP

 

II - IV (niet in de maag)

 alle leeftijden Primair / Recidief

Chemotherapie met R-CVP

Nodaal marginale zone

    Primair / Recidief

Chemotherapie met Chloorambucil, R-CVP, fludarabine,

Milt marginale zone 

     

Verwijdering van de milt; Chemotherapie met chloorambucil; R-CVP, rituximab monotherapie

naar boven naar boven

Ziekte van Waldenström

Figuur 1
incidentie plasmacel tumoren


Wat is de ziekte van Waldenström?

De ziekte van Waldenström (ook bekend als macroglobulinemie of lymfoplasmacytair lymfoom) is een vrij zeldzaam lymfoom waarbij er een woekering van rijpe B-lymfocyten in het beenmerg (maar ook in de lever en milt) optreedt.

Het is een indolent lymfoom, wat betekent dat de aandoening zich langzaam ontwikkelt. Volledige genezing is op dit moment nog niet mogelijk. Ieder jaar krijgen in Nederland ongeveer 75 patiënten de ziekte van Waldenström en vaker mannen dan vrouwen. Net als bij de ziekte van Kahler, ligt de gemiddelde leeftijd bij diagnose rond de 60 jaar en in slechts 4% van de gevallen wordt de ziekte vastgesteld bij personen onder de leeftijd van 45 (zie figuur 1). Hoewel er veel onderzoek naar is gedaan, is tot nu toe geen duidelijke oorzaak voor de ziekte aangetoond. 

Bij de ziekte van Waldenström rijpen de kwaadaardige B-lymfocyten (kleine "plasmacelachtige" lymfoomcellen) uit naar plasmacellen en produceren dan een enorme hoeveelheid abnormaal IgM-eiwit (het zogenaamde IgM monoclonaal eiwit, macroglobuline of m-proteïne). Het lymfoom groeit traag en hoewel het niet te genezen is, leven de meeste patiënten langer dan 5 jaar. 

Na ga naarmultipel myeloom (ook de ziekte van Kahler genoemd) is Waldenström de tweede meest voorkomende kwaadaardige aandoening waarbij abnormaal M-proteïne door de plasmacellen wordt geproduceerd. Desondanks is de ziekte van Waldenström meer vergelijkbaar met de lymfomen dan met multipel myeloom of andere plasmacel aandoeningen. Lees ook de inleidende teksten met betrekking tot ga naarnon-Hodgkin lymfomen en ga naarrijpe B-cel lymfomen.

naar boven naar boven

Symptomen

Kader 1

Plasmacellen en het afweersysteem

Iedere plasmacel ontwikkelt zich in reactie op één specifieke lichaamsvreemde stof (antigeen) en produceert dan een immunoglobuline dat specifiek is voor deze zelfde stof. Normaal gesproken is IgG in de grootste hoeveelheden in het bloed aanwezig, gevolgd door IgA en IgM. Van IGD en IgE zijn slechts zeer kleine hoeveelheden in het bloed aanwezig.

Bij de ziekte van Waldenström wordt een abnormale hoeveelheid IgM geproduceerd.

Patiënten bij wie de diagnose wordt gesteld, hebben niet altijd symptomen. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. De symptomen die het meest voorkomen zijn vaak identiek aan die bij andere vormen van non-Hodgkin lymfoom: gewichtsverlies, verlies van eetlust, koorts, nachtelijk zweten, gezwollen lymfeklieren.

Naarmate de ziekte voortschrijdt en de lymfoomcellen zich meer en meer ophopen in het beenmerg, lever en milt, zal de aanmaak van gezonde rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes verstoord raken, waardoor er een tekort ontstaat aan deze cellen.  Symptomen die kunnen ontstaan zijn:

  • vermoeidheid door een tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede of anemie)
  • een verhoogde kans op bloedingen door een tekort aan bloedplaatjes
  • verhoogde gevoeligheid voor infecties door een tekort aan witte bloedcellen (maar ook door een verlaagd gehalte aan normale immunoglobulinen)  
  • zwellingen van lymfeklieren, milt en lever door de woekering van de lymfoomcellen

Hyperviscositeit

Daarnaast wordt een abnormale hoeveelheid IgM eiwit geproduceerd (zie kader 1).  Doordat het teveel aan abnormaal IgM eiwit in het bloed circuleert, kan het bloed stroperig worden ("hyperviscositeit"). Dit kan leiden tot een verminderde bloedtoevoer naar organen. Dit kan onder andere de volgende klachten geven

  • problemen met zien: wazig zicht of uitpuilende ogen
  • hoofdpijn en duizeligheid
  • hartproblemen doordat het hart harder moet werken om het stroperige bloed door het lichaam te pompen

Polyneuropathie

Bij 20% van de patiënten komt polyneuropathie voor.  Deze aandoening treft het perifere zenuwstelsel dat informatie van de hersenen en het ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) naar elk andere deel van het lichaam vervoert. Perifere zenuwen sturen ook zintuigelijke informatie terug naar de hersenen en het ruggenmerg, zoals de waarneming van pijn, kou of warmte. Wanneer schade aan het perifere zenuwstelsel optreedt, wordt deze verbinding tussen de hersenen en de rest van het lichaam verstoord.  Er worden drie typen van neuropathie onderscheiden:

  • sensorische neuropathie (zintuigen)
  • zintuiglijk-motorische neuropathie (spiercontrole)
  • autonome neuropathie (ademhaling, spijsvertering, hartfunctie, functie van de klieren)

Omdat iedere perifere zenuw een heel speciale functie heeft in een specifiek deel van het lichaam, kunnen allerlei symptomen optreden: tijdelijke gevoelloosheid, tintelingen, het gevoel met naalden te worden gestoken (paresthesie), overgevoeligheid voor aanrakingen of spierzwakte.
Ernstiger symtpomen kunnen ook voorkomen: brandende pijn (vooral 's nachts), spieratrofie, verlamming, een slecht functioneren van organen of klieren. Ook kan het moeilijker worden om voedsel te verteren of om de bloeddruk of transpiratie te reguleren. In de meest extreme gevallen kan de ademhaling worden bemoeilijkt of treedt orgaanfalen op.

Overige complicaties

Een zeldzame (minder dan 1%) complicatie van de ziekte van Waldenström is dat sommige patiënten, als gevolg van een verslechterde bloedsomloop, cryoglobulinemie in samenhang met het fenomeen van Raynaud ontwikkelen. In combinatie met de hyperviscositeit, kan daardoor de bloedcirculatie naar bepaalde delen van het lichaam geblokkeerd raken.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek van bloed en urine (zie kader 2).
    • Compleet bloedbeeld
    • Vierentwintig-uurs urine test: de test waarmee het Bence Jones eiwit in de urine wordt aangetoond
    • Bloedonderzoek: serum wordt gecontroleerd op het gehalte en type immunoglobuline
    • Bloed- en urineonderzoek naar de nier- en leverfuncties getest. De nierfunctie kan achteruitgaan door het neerslaan van het m-proteïne (amyloïdose en hyperviscositeit)
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie met een holle naald, aan de achterzijde van het bekken een kleine hoeveelheid beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht.  Bij Waldenström bestaat minimaal 10% van de cellen in het beenmerg uit lymfoplasmacytaire cellen.
  • radiologisch onderzoek. 

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De vooruitzichten variëren sterk. Patiënten die geen symptomen vertonen, kunnen een overleving van tientallen jaren hebben.  De gemiddelde overleving is ongeveer 7 tot 10 jaar. Naarmate er meer symptomen optreden (hoog gehalte aan M-proteïne, ernstige anemie, cryoglobulinemie) of de patiënt ouder dan 60 jaar is, zal de prognose ongunstiger zijn.

Bij de ziekte van Waldenström wordt geen stadiumindeling gehanteerd. Volgens de definitie (omdat het beenmerg is aangedaan) zou Waldenström, indien het een ander lymfoom zou betreffen, in stadium IV worden ingedeeld.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de aanbevelingen die hierna worden gegeven.

Vaak hebben patiënten vele jaren geen behandeling nodig en wordt afgewacht hoe de ziekte zich ontwikkelt (de zogenaamde “Wait and See” fase).  Wanneer de klachten verergeren en een behandeling nodig is, kan worden overgegaan tot één of meer van de volgende therapieën:

Chemotherapie

Er zijn behandelingen met één of meer geneesmiddelen mogelijk om het lymfoom terug te dringen:

Het monoklonaal antilichaam Rituximab wordt vaak toegevoegd. Rituximab kan de tumor verminderen zonder de normale hematopoiese (= vorming van alle bloedcellen) te onderdrukken. Echter, tijdens de eerste paar maanden, kunnen de IgM niveaus hoger worden.

Plasmaferese en hyperviscositeit

Als het bloed te stroperig wordt door de grote hoeveelheid abnormale eiwitten (= hyperviscositeit), worden via plasmaferese de eiwitten uit het bloed "gefilterd" om zo de bloedingen en neurologische afwijkingen te behandelen.  Plasmaferese moet vaak enkele malen worden herhaald in afwachting van het effect van de gestarte chemotherapie.

Bestraling van lymfeklieren

Bestralingstherapie kan worden toegepast wanneer de vergrote klieren door hun ligging of omvang klachten veroorzaken.

Intensieve chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie

Hoewel er studie wordt gedaan naar de toepassing van deze behandeling voor de ziekte van Waldenström, is tot op heden onvoldoende ervaring opgedaan om de resultaten van ga naarstamceltransplantaties bij Waldenström patiënten goed te kunnen beoordelen.  

Behandeling van cryoglobulinemie

De behandeling van milde cryoglobulinemie bestaat uit preventieve maatregelen (voorkomen van blootstelling aan koude), pijnstilling met NSAID’s en lage dosis steroïden. Bij ernstigere vormen van cryoglobulinemie was tot voor kort plasmaferese in combinatie met afweeronderdrukkende (immunosuppressieve) geneesmiddelen de standaard therapie. De immunosuppressieve therapie kan bestaan uit: prednison, methylprednisolon, chloorambucil of cyclofosfamide. Ook van Rituximab zijn gunstige effecten gemeld.

Meer recent is duidelijk geworden dat patiënten met een bepaald type cryoglobulinemie (mixed type II, hepatitis C) beter geen immunosuppressie kunnen ontvangen. Om deze reden zijn verscheidene studies verricht naar het effect van interferon-α op cryoglobulinemie. Ongeveer 2/3 van de patiënten reageert goed op interferon-α, echter alle studies laten helaas een snelle terugval zien na het staken van de interferon-α.

Behandeling van het fenomeen van Raynaud

Het is van belang om factoren te vermijden die het fenomeen kunnen versterken (koude omgeving, roken, stress) en om te zorgen voor voldoende beweging. Als medicamenteuze behandeling worden vaatverwijders als nifedipine en prazosine voorgeschreven. Deze middelen bestrijden de symptomen en kunnen de aandoening niet genezen. Nadeel van deze middelen zijn hun bijwerkingen en het gegeven dat zij op termijn hun effectiviteit verliezen.

Behandeling van polyneuropathie

De resultaten van de behandeling van de polyneuropathie zijn in het algemeen teleurstellend. Plasmaferese en interferon-alpha hebben geen duidelijk effect. Dat is in kleine studies wèl gevonden voor intravenus immuunglobuline. Ook Ribuximab is wellicht effectief. Helaas leidt een succesvolle behandeling van de ziekte van Waldenström zelden tot verbetering van de polyneuropathie. 

naar boven naar boven  

Nieuwe ontwikkelingen 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.cmwp.nl (Contactgroep Myeloom en Waldenström patiënten - CMWP)

naar boven naar boven

 

Rijpe T-cel & NK-cel lymfomen

Figuur 1
T-/NK-cel lymfomen

15% van alle non-Hodgkin lymfomen zijn rijpe of perifere T-cel of NK-cel lymfomen. Deze lymfomen kunnen op iedere leeftijd ontstaan, maar de gemiddelde leeftijd is 60 jaar (zie figuur 1). Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen.

De prognose is aanzienlijk slechter dan van B-cel lymfomen.

Behandeling

De behandeling van perifere T-cel en NK-cel lymfomen bestaat vrijwel altijd uit bestralingstherapie en / of chemotherapie eventueel gevolgd door een stamceltransplantatie. Welke behandeling wordt gegeven hangt af van een aantal factoren:

  • het type lymfoom
  • het stadium van de ziekte
  • de leeftijd van de patiënt
  • de algehele conditie van de patiënt
  • de locatie van de aangedane lymfeklier
  • het aantal aangedane lymfeklieren
  • of er een tumor aanwezig is buiten de lymfeklieren

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven. 

Behandeling van non-Hodgkin lymfoom vindt bij voorkeur in studieverband plaats.

 

Behandeling rijpe T-cel en NK-cel lymfomen 

1.   T-cel prolymfocytaire leukemie

Lees verder bij ga naar prolymfocyten leukemie

2.   T-cel grootcellig granulair lymfocytaire leukemie (T-LGL)

Afwachten of ciclosporine / chemotherapie met MTX of cyclofosfamide

3.   Agressieve NK-cel leukemie

Vaak wordt een behandeling gegeven die identiek is aan die voor ALL-patiënten in dezelfde leeftijdsgroep - Ga naar ALL

4.   Volwassen T- cel leukemie/lymfoom (ATLL)

Chemotherapie met CHOP, of behandeling met a-interferon en AZT

5.   Extranodaal NK/T cel lymfoom, nasaal of nasaal type

Bij dit type lymfoom zijn vaak de bovenste luchtwegen, zoals neus en keel betrokken, maar het kan ook in de huid en het spijsverteringskanaal voorkomen. Als het lymfoom is gelokaliseerd in de bovenste luchtwegen, kan het soms worden genezen door radiotherapie gevolgd door 3 à 4 kuren CHOP.  Maar als het zich op grote schaal heeft uitgebreid dan zullen niet veel patiënten worden genezen ondanks zeer agressieve chemotherapie.

6.   Enteropathisch type T-cel lymfoom

Dit lymfoom kan ontstaan bij mensen met een gluten overgevoeligheid (het belangrijkste eiwit in tarwemeel). Dit lymfoom nestelt zich vaak in de darmen. Zodra dit gebeurt zijn de vooruitzichten meestal ongunstig. Chemotherapie met CHOP (eventueel gevolgd door BEAM kuren en ga naarstamceltransplantatie bij jonge patiënten)

7.   Angioimmunoblastair T-cel lymfoom

8.   Niet nader gespecificeerd T-cel lymfoom

9.   Hepatosplenaal T-cel lymfoom

10. Subcutaan panniculitis-like T-cel lymfoom

11. Blastair NK-cel lymfoom

Chemotherapie met CHOP (eventueel gevolgd door BEAM kuren en ga naarstamceltransplantatie bij jonge patiënten)

12. Anaplastisch grootcellig lymfoom

Chemotherapie met CHOP

13. Overige zeldzame T-cel & NK-cel lymfomen (zie ga naarWHO classificatie 2008).

 

 

Voorloper B-cel & T-cel lymfomen

Deze zeer zeldzame aandoeningen worden soms als lymfoom soms als leukemie beschouwd, afhankelijk van hoeveel beenmerg is betrokken. Patiënten zijn meestal jonge volwassenen en vaker mannen dan vrouwen.

Er bestaan voorloper B-cel en T-cel lymfomen. Binnen beide typen worden nog subtypen gezien vaak met specifieke genetische afwijkingen (zie -> WHO classificatie 2008)

Voorloper T-cel lymfoom/acute lymfoblastaire leukemie

Bij deze zeldzame vorm zijn de kankercellen kleine en middelgrote onrijpe T-cellen (lymfoblasten). Het agressieve lymfoom begint vaak in de zwezerik (= thymus) waar veel T-cellen worden aangemaakt en kan uitgroeien tot een grote tumor in het mediastinum (het gebied rond het hart en achter het borstbeen). Dit kan leiden tot problemen met de ademhaling, omdat de tumor tegen de luchtpijp drukt.  Het lymfoom kan ook de vena cava superior blokkeren (de grote ader die bloed van de armen en het hoofd terugvoert naar het hart), waardoor armen en gezicht kunnen opzwellen.

Voorloper B-cel lymfoom/acute lymfoblastaire leukemie

Bij deze vorm van lymfoblastische leukemie zijn veel onrijpe B-cellen (lymfoblasten) in het bloed en beenmerg te vinden.

Voorloper B-cel en T-cel lymfomen zijn snel groeiend, maar zolang het lymfoom zich niet heeft uitgebreid naar het beenmerg en niet terugkeert (recidief) na een eerste behandeling, is de kans op genezing met chemotherapie groot (60 - 85%). Zodra het lymfoom in het beenmerg binnendringt, kan nog slechts 40-50% van de volwassen patiënten genezen. Dit is veel ongunstiger dan bij kinderen met dezelfde aandoening.

Behandeling

De behandeling van voorloper B- en T-cel lymfoblastaire leukemie, wordt nader besproken bij ga naaracute lymfoblastaire leukemie

naar boven naar boven 

WHO classificatie 2008

Rijpe (perifere) B-cel neoplasma's

  • Chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma
  • B-cell prolymphocytic leukemia
  • Splenic marginal zone lymphoma
  • Hairy cell leukemia
  • Lymphoplasmacytic lymphoma / Waldenstrom macroglobulinemia
  • Heavy chain disease
  • Plasma cell myeloma
  • Solitary plasmacytoma of bone
  • Extraosseous plasmacytoma
  • Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) type
  • Nodal marginal zone lymphoma
  • Follicular lymphoma
  • Primary cutaneous follicular lymphoma
  • Mantle cell lymphoma
  • Diffuse large B-cell lymphoma, NOS
  • (T-cell / histiocyte-rich type; primary CNS type ; primary leg skin type & EBV+ elderly type)
  • Diffuse large B-cell lymphoma with chronic inflammation
  • Lymphomatoid granulomatosis
  • Primary mediastinal large B-cell lymphoma
  • Intravascular large B-cell lymphoma
  • ALK+ large B-cell lymphoma
  • Plasmablastic lymphoma
  • Large B-cell lymphoma associated with HHV8+ Castleman disease
  • Primary effusion lymphoma
  • Burkitt lymphoma
  • B cell lymphoma, unclassifiable, Burkitt-like
  • B cell lymphoma, unclassifiable, Hodgkin lymphoma-like

Rijpe (perifere) T-cel & NK-cel neoplasma's

  • T-cell prolymphocytic leukemia
  • T-cell large granular lymphocytic leukemia
  • Chronic lymphoproliferative disorder of NK-cells.
  • Aggressive NK-cell leukemia
  • Systemic EBV+ T-cell lymphoproliferative disorder of childhood
  • Hydroa vacciniforme-like lymphoma
  • Adult T-cell lymphoma/leukemia
  • Extranodal T-cell/NK-cell lymphoma, nasal type
  • Enteropathy-associated T-cell lymphoma
  • Hepato-splenic T-cell lymphoma
  • Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
  • Mycosis fungoides
  • Sézary syndrome
  • Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder
  • Primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma
  • Peripheral T-cell lymphoma, NOS
  • Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
  • Anaplastic large cell lymphoma, ALK+ type
  • Anaplastic large cell lymphoma, ALK- type

Precursor (voorloper) lymfoïde neoplasma's

  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma NOS
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with recurrent genetic abnormalities
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with t(9;22); bcr-abl1
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with t(12:21); TEL-AML1 & ETV6-RUNX1
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with hyperploidy
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with hypodiploidy
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with t(5;14); IL3-IGH
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with t(1;19); E2A-PBX1 & TCF3-PBX1
  • T lymphoblastic leukemia / lymphoma

 

Multipel myeloom

Figuur 1
incidentie plasmacel tumoren

Wat is Multipel Myeloom?

Multipel myeloom (in Nederland ook bekend als “ziekte van Kahler”) is een kwaadaardige aandoening van het beenmerg, die uitgaat van de plasmacellen.

Beenmerg is het zachte, sponsachtige weefsel in de kern van de meeste botten. Het bestaat voornamelijk uit twee soorten cellen: stromale cellen - die de structuur van het beenmerg in stand houden - en bloedvormende cellen, die ontstaan uit pluripotente stamcellen.  Vanuit sommige stamcellen ontwikkelen zich kleine witte bloedcellen, de zogenaamde lymfocyten. De twee belangrijkste typen lymfocyten zijn B-cellen (B-lymfocyten) en T-cellen (T-lymfocyten). Wanneer vreemde eiwitten (antigenen) het lichaam binnendringen, ontwikkelen de B-cellen zich tot plasmacellen die immunoglobulinen (IG) of antistoffen produceren en zo helpen bij het bestrijden van infecties en ziekten.

Door een fout in het DNA van de plasmacellen, kunnen deze kwaadaardig worden. De kwaadaardige plasmacellen (ook wel myeloom cellen genoemd) functioneren niet naar behoren. Door hun toegenomen aantallen wordt teveel immunoglobuline van één bepaald type geproduceerd, het zogenaamde monoclonale of m-proteïne, en raakt het gehalte aan andere normale immunoglobulinen in het bloed verlaagd. Omdat alle immunoglobulinen een belangrijke rol spelen in het afweersysteem, zijn MM patiënten vatbaarder voor infecties waartegen gezonde mensen zich zonder problemen kunnen verdedigen.

De myeloomcellen vormen meestal haarden, verspreid door het beenmerg (= myelomen) op meerdere (=multipel) plaatsen. Het bloedvormende beenmerg zoals in de ribben, de heupen, de schedel, schouders en ruggegraat zijn het meest aangedaan. De myeloom cellen bevorderen de botafbraak en remmen de botaanmaak. Daardoor onstaan er botdefecten, kunnen wervels inzakken, ribben en botten breken. Ook de productie van álle typen bloedcellen in het beenmerg kan verstoord raken, waardoor bijvoorbeeld vaak bloedarmoede. . Gevolgen daarvan zijn: bloedarmoede, verhoogde gevoeligheid voor infecties en verhoogde bloedingneiging. Maar ook verhoogde botafbraak met vrijkomen van calcium uit de botten, waarbij een hoog calcium kan leiden tot bijvoorbeeld nierschade. De belangrijkste symptomen van multipel myeloom activiteit zijn dan ook: hoog calcium, nierfunctie verlies, botafbraak en bloedarmoede.

Multipel myeloom reageert in het algemeen goed op behandeling, maar wordt als een ongeneeslijke ziekte beschouwd. Echter met de moderne behandelingen - waaronder stamceltransplantatie met eigen of donor stamcellen - is een klein percentage van de patiënten na vele jaren (tot meer dan 10 jaar) ziektevrij, zodat tegenwoordig wordt aangenomen dat genezing niet geheel uitgesloten is.

Jaarlijks wordt de ziekte vastgesteld bij ongeveer 750 mensen in Nederland en vaker bij mannen dan bij vrouwen.  De gemiddelde leeftijd bij diagnose ligt rond de 65 jaar. In slechts 4% van de gevallen wordt MM vastgesteld bij personen onder de leeftijd van 45 (zie figuur 1). Hoewel er veel onderzoek naar is gedaan, is tot nu toe geen duidelijke oorzaak voor de ziekte aangetoond. Het is wel gebleken dat jaarlijks bij 1% van de patiënten met ga naarMGUS, deze aandoening overgaat in een multipel myeloom.  

Kader 1

Plasmacellen en het afweersysteem

Bij multipel myeloom patiënten wordt een abnormale hoeveelheid immunoglobulinen gemeten: het m-proteïne. Soms maakt een zieke plasmacel alleen een deel van dit immunoglobuline (alleen de lichte keten).

Iedere plasmacel ontwikkelt zich in reactie op één specifieke vreemde stof, en het produceert dan de immunoglobuline die specifiek is voor deze zelfde stof. De immunoglobulinen zijn opgebouwd uit twee zware en twee lichte proteïne (=eiwit) ketens. De zware ketens zijn verschillend van opbouw en zijn van het type IgG, IgA, IgM (en in zeer kleine hoeveelheden IgD en IgE). De lichte ketens kunnen van het kappa- of het lambda-type zijn.

Bij het multipel myeloom wordt een abnormale hoeveelheid IgG (bij circa 60% van de patiënten), IgA (20%) en / of lichte ketens geproduceerd. Zelden komt een abnormale productie van IgD voor (1%).

naar boven naar boven

Symptomen

Patiënten bij wie de diagnose MM wordt gesteld, vertonen niet altijd allen dezelfde symptomen. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. Naarmate de ziekte voortschrijdt en de myeloom cellen meer en meer het beenmerg binnendringen, zal de aanmaak van gezonde rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes verstoord raken. Hierdoor ontstaat een tekort ontstaat aan deze cellen. De myeloom cellen kunnen ook het botweefsel binnendringen en het verzwakken, waardoor botpijn en soms zelfs botbreuken en wervelinzakkingen ontstaan. Een MM patiënt kan tot wel 10 - 15 cm korter worden! Daarnaast produceren de myeloom cellen meestal abnormale eiwitten die als ze in grote hoeveelheden in het bloed aanwezig zijn, kunnen leiden tot nierbeschadiging. Een deel van het abnormaal eiwit, namelijk de lichte ketens, kan in lichaamsweefsels neerslaan en een amyloïd vormen (lees meer over dit ziektebeeld ga naaramyloïdose).

Symptomen kúnnen zijn:

  • botpijn, (spontane) botbreuken doordat de kwaadaardige myeloomcellen de botafbrekende cellen stimuleren en de botaanmakende cellen remmen.
  • vermoeidheid door een tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede of anemie)
  • een verhoogde kans op bloedingen door een tekort aan bloedplaatjes
  • verhoogde gevoeligheid voor infecties door een verlaagd gehalte aan normale immunoglobulinen en een tekort aan witte bloedcellen
  • verstoorde nierfunctie door het neerslaan van het M-proteïne of lichte ketens en door het verhoogde gehalte aan calcium in het bloed (door botafbraak)
  • beschadigingen van zenuwwortels of het ruggemerg (zelfs dwarslaesie) door het ingroeien of doorgroeien van plasmacellen vanuit de vaak aangetaste wervels.

In figuur 2 is weergegeven hoe vaak bepaalde symptomen voorkomen bij patiënten met multipel myeloom.

naar boven naar boven

Figuur 2
incidentie plasmacel tumoren

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek van bloed en urine (zie kader 2).
     
    • Compleet bloedbeeld: bij 80% van de patiënten wordt een anemie gevonden
    • Urineonderzoek: kwaadaardige plasmacellen kunnen naast een compleet immunoglobuline soms alleen lichte ketens maken. Deze ketens worden in de urine gevonden als Bence Jones eiwit.
    • Bloedonderzoek: via de "freelite test" kunnen lichte ketens in het plasma worden gemeten.
    • Bloedonderzoek: serum wordt via een zogenaamde eiwit-immuno electroforese gecontroleerd worden op het gehalte en de typen serum-eiwitten.
    • Bloedonderzoek: waarbij de hoeveelheid calcium wordt gemeten die ten gevolge van de afbraak van botweefsel (= osteolyse) in het bloed aanwezig is. Ook worden nier- en leverfuncties getest. De nierfunctie kan achteruitgaan door het neerslaan van het m-proteïne (amyloïdose en hyperviscositeit) en door het verhoogde gehalte aan calcium in het bloed.
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie met een holle naald, aan de achterzijde van het bekken een kleine hoeveelheid beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken, vormen plasmacellen slechts een zeer klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg. Bij MM zal het percentage veel hoger zijn, variërend van 20  - 70 procent  en vaak worden dubbelkernige plasmacellen gezien, de zogenaamde uileogen (zie figuur 3). Wanneer deze kwaadaardige plasmacellen worden aangetroffen heeft dat geen speciale betekenis voor de vooruitzichten van de patiënt en ook niet voor de keuze of het aanslaan van een behandeling. 
  • Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het bloed- of beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan het DNA (de chromosomen - zie kader 2). Van een aantal afwijkingen is bekend dat ze een negatieve invloed hebben op de duur van de overleving.
  • De groei van plasmacellen als haarden in het beenmerg, gaat gepaard met osteolyse (dit is het actief afbreken van het bot). Door verzwakking van het bot ontstaan spontaane botbreuken, wervelinzakkingen en vaak haarden in het schedeldak (zie figuur 4) Voor het vaststellen van de botaantasting worden röntgenfoto's, MRI's, CT-scans of soms een PET/CT scan gemaakt (zie figuur 5). De PET scan toont aan waar de plasmahaarden actief zijn. Daardoor kunnen nieuwe actieve haarden worden onderscheiden van oude, uitgedoofde bothaarden. 

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De ziekte reageert in het algemeen goed op de eerste behandeling die wordt ingezet, maar komt in de meeste gevallen weer terug en blijkt uiteindelijk veelal ongeneeslijk. Het gemiddelde aantal jaren dat een patiënt na diagnose nog in leven is, is tegenwoordig meer dan 5 jaar als gevolg van de vooruitgang die wordt geboekt in de behandeling. Zoals al eerder is genoemd, is dankzij de moderne behandelingen - waaronder stamceltransplantatie met eigen of donor stamcellen - een klein percentage van de patiënten na vele jaren (tot meer dan 10 jaar) ziektevrij, zodat tegenwoordig wordt aangenomen dat genezing niet geheel uitgesloten is. Belangrijk is te benadrukken dat er een grote variatie is in de agressiviteit van de ziekte en daarmee de prognose.

Het Durie-Salmon en het ISS (International Staging System) worden naast elkaar gebruikt om het stadium van de ziekte en de daaropvolgende prognose vast te stellen (zie tabel 1). Tegenwoordig wordt een grotere waarde gehecht aan het ISS systeem.

Bij diagnose hebben vooral patiënten met stadium III van het ISS systeem, een ongunstiger prognose. Voor de prognose is echter vooral van belang of er bepaalde afwijkingen in de chromosomen van de plasmacellen aanwezig zijn. Dit laatste kan alleen door het cytogenetische onderzoek (zie boven) worden vastgesteld. De (cyto)genetische veranderingen in de plasmacel hebben op dit moment nog beperkte betekenis in de keuze van behandeling. De nieuwe behandelingen (zie hieronder) lijken effectiever te zijn, juist ook bij de meer ongunstige genetische veranderingen.

Tabel 1 - Stadia Multipel Myeloom
Stadium Durie-Salmon Criteria ISS Criteria
I Alle volgende criteria:
  • Hemoglobine gehalte meer dan 6,2 mmol/liter bloed
  • Serum calcium waarde normaal of minder of gelijk aan 2,6 mmol/liter serum
  • Röntgenfoto's: normale skeletstructuur of slechts 1 haard van woekerende plasmacellen in het bot
  • IgG waarde minder dan 50 gram/l; IgA waarde minder dan 30 g/liter bloed
  • Bence Jones proteine (uitscheiding korte ketens in de urine) minder dan 4 gram/24 uur
Beta-2-Microglobuline minder dan 3.5 mg/liter bloed en albumine gelijk aan of meer dan 35 g/literbloed
II Noch stadium I noch stadium III Noch stadium I noch stadium III
III Eén van de volgende criteria:
  • Hemoglobine gehalte minder dan 5,3 mmol/liter bloed
  • Serum calcium waarde meer dan 3,0 mmol/liter bloed
  • Meer dan 1 haard met woekerende plasmacellen in het bot
  • IgG waarde groter dan 70 g/liter; IgA waarde groter dan 50 g/liter bloed
  • Bence Jones proteine (uitscheiding korte ketens in de urine) groter dan 12 gram/24 uur
Beta-2-Microglobuline groter of gelijk aan 5.5 mg/liter bloed

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan uw behandelend arts besluiten af te wijken van de aanbevelingen die hierna worden gegeven.

Bij stadium I wordt vaak niet direct een behandeling gestart. De behandelend arts zal de ontwikkeling van MM echter wel nauwlettend volgen.

De behandeling met medicijnen,  al of niet gecombineerd met een autologe stamceltransplantatie, is erop gericht bij een zo groot mogelijk aantal patiënten de ziekte zolang mogelijk onder contrôle te houden. Hierbij wordt aangenomen dat de ziekte niet wordt genezen.  Bij de allogene transplantatie is het doel de ziekte nog langer onder contrôle te houden, met de mogelijkheid dat er genezing optreedt. Ook kan allogene transplantatie het doel hebben om patiënten met een ongunstige prognose te behandelen; dat wil zeggen patiënten waarbij het vrij zeker is dat ze op de gewone middelen en/of een autologe transplantatie geen goede vooruitzichten hebben. In Nederland wordt allogene stamceltransplantatie niet meer toegepast in de eerste lijn van behandeling, maar wel bij patiënten die jonger dan 65 jaar zijn en die een snelle terugkeer van de ziekte of andere ongunstige factoren laten zien. Theoretisch kan bij patiënten onder de 65 jaar bij ongeveer 30 % een allogene SCT plaatsvinden met een familiedonor en bij ongeveer 80% met een donor uit de donorbank. Er is in 2011 een landelijke studie gestart (HOVON-108) voor allogene stamceltransplantatie bij een snel terugkerend MM voor patiënten onder de 65 jaar.

De myeloom werkgroep van de HOVON heeft in 2010 aanbevelingen gegeven voor de behandeling van patiënten met MM.

Figuur 3
Kahler BM

De aanbevelingen zijn als volgt onderverdeeld:

1. Hoog gedoseerde chemotherapie met autologe stamceltransplantatie bij patiënten van 65 jaar of jonger

Lees de uitgebreide informatie over ga naarstamceltransplantaties.

Inductietherapie

Tijdens de eerste fase bestaat de behandeling bestaat uit een een aantal kuren van thalidomide plus adriamycine plus dexamethason (TAD). Wanneer adriamycine niet kan worden gegeven, of indien er bezwaren zijn tegen intraveneuze behandeling, kan eventueel ook thalidomide/dexamethason in tabletvorm worden gegeven. Indien patiënten een nierfunctiestoornis hebben is een combinatie behandeling met bortezomib te prefereren. Voor de patient van 65 jaar of jonger is er een HOVON studie (HOVON-95) die combinaties van nieuwere middelen in de eerste behandeling vergelijkt, maar ook of de hoge dosis melfalan en autologe stamceltransplantatie wellicht door combinaties van de nieuwere middelen uitgesteld kan worden.

Stamcelverzameling

Na een chemotherapie kuur bestaande uit cyclofosfamide, adriamycine en dexamethason (CAD), worden stamcellen gemobiliiseerd naar de bloedbaan. Dit gebeurt mede door injecties met de groeifactor G-CSF. Als er voldoende stamcellen in het bloed zijn worden deze verzameld via aferese.

Intensieve therapie

Tijdens de intensieve therapie wordt de patiënt opgenomen en krijgt een hoge dosis Melfalan (HDM) toegediend. De therapie wordt gevolgd door de eigenlijke autologe stamceltransplantatie waarbij de eerder verzamelde en ingevroren stamcellen worden teruggeplaatst. Vaak wordt er voor twee transplantaties aan stamcellen ingevroren. Hierdoor kan bij terugkeer van de ziekte na de tweede lijns behandeling, nóg een stamceltransplantatie worden overwogen.

De leeftijdsgrens van 65 jaar wordt in de meeste studies gehanteerd. Er zijn echter gegevens dat ook bij oudere patiënten behandeling met HDM mogelijk is. Patiënten ouder dan 65 jaar met een goede algemene conditie en een geschatte biologische leeftijd jonger dan 65 jaar, kunnen daarom ook voor intensieve therapie in aanmerking komen.

2. Conventionele chemotherapie bij patiënten ouder dan 65 jaar (of bij patiënten jonger dan 65 jaar die niet in aanmerking komen voor intensieve therapie);

Deze patiënten komen meestal niet in aanmerking voor een stamceltransplantatie. De behandeling bestaat uit melfalan/prednison waaraan thalidomide is toegevoegd (MP-T). Een andere mogelijkheid is melfalan/prednison waaraan bortezomib is toegevoegd (MPV). Op dit moment wordt in een HOVON studie (HOVON087) vergeleken of lenalidomide (een middel dat verwant is aan thalidomide) net zo effectief is als, of mogelijk zelfs beter is dan thalidomide

3. Onderhoudstherapie met thalidomide

Figuur 4
Kahler BM

Een lage dosis thalidomide. Zowel bij de jongere als bij de oudere patiënt wordt een onderhoudstherapie met lage dosis thalidomide gegeven in het geval er geen zogenaamde complete response (CR) of bijna complete response is verkregen. CR betekent dat er in het bloed en het beenmerg geen meetbare ziekte meer is. Dat betekent niet automatisch dat de ziekte geheel weg is. Conform de nieuwe richtlijn is het advies de onderhoudsbehandeling maximaal een jaar te geven.

4. Niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie

Lees meer over ga naarstamceltransplantaties

In tegenstelling tot de autologe stamceltransplantatie (zie hierboven onder punt 1) waarbij na behandeling met chemotherapie bij de patiënt de vooraf verzamelde eigen stamcellen worden teruggeplaatst, ontvangt bij een allogene stamceltransplantatie een patiënt stamcellen uit het bloed van een geschikte donor.

Bij deze  niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie wordt een lichtere voorbehandeling gegeven dan bij de myeloablatieve allogene stamceltransplantatie. De behandeling kan bestaan uit een lichte vorm van lichaamsbestraling al of niet gecombineerd met betrekkelijk laag gedoseerde chemotherapie. Door deze minder agressieve behandeling wordt het eigen beenmerg niet volledig uitgeschakeld. Wel zorgt deze behandeling ervoor dat de eigen afweer zodanig wordt onderdrukt dat een stamceltransplantaat van een geschikte donor kan "aanslaan". Door de verzwakte afweer kunnen de donor stamcellen na transplantatie gaan nestelen in het beenmerg en vervolgens uitgroeien. Eerst samen en naast de eigen beenmerg stamcellen. Geleidelijk krijgen de donor stamcellen echter de overhand zodat na verloop van tijd - vaak al 1 maand na de transplantatie - in het bloed vrijwel alleen nog maar donor cellen worden aangetroffen. Het zijn de afweercellen (T-cellen) van de donor die met het transplantaat meegegeven worden of later worden toegevoegd (DLI = donor lymfocyten infusie) die de normale beenmergcellen en de zieke plasmacellen als vreemde cellen herkennen en opruimen. Dit verklaard waarom de eigen beenmergcellen verdwijnen. Helaas is deze afweerreactie niet altijd voldoende om ook alle zieke plasmacellen op te ruimen (genezing). 

Lees ook de ga naarnieuwe ontwikkelingen.

5. Recidiefbehandeling

Bij de meeste patiënten zal de ziekte uiteindelijk terugkeren (= recidief).

De eerste recidiefbehandeling

Thalidomide/dexamethason, bortezomib/dexamethason en lenalidomide/dexamethason kunnen bij het eerste recidief worden ingezet. De behandelingskeuze van het eerste recidief moet op individuele basis gemaakt worden, waarbij onder andere van belang is waarmee de patiënt in eerste instantie is behandeld. Als de behandeling niet of onvoldoende aanslaat, kan een lage dosis cyclofosfamide aan de behandeling worden toegevoegd. Voor de eerste recidief behandeling is er een HOVON studie (HOVON-86) die de waarde van bortezomib in combinatie met lenalidomide onderzoekt en tevens het geven van een onderhoudsbehandeling aansluitend aan de kuren.

Tweede- en latere recidiefbehandelingen

Afhankelijk van welke behandeling de patiënt als eerste recidief behandeling heeft gehad, kan een keuze gemaakt worden voor de latere recidiefbehandeling. Indien het recidief langer dan 12 maanden na de voorgaande therapie is, kan dezelfde behandeling overwogen worden. Het valt te overwegen een lage dosis cyclofosfamide aan de behandeling toe te voegen, als de behandeling niet of onvoldoende is aangeslagen.

Radiotherapie

Plasmacellen zijn gevoelig voor radiotherapie. Bij een lokale pijnlijke haard of botbreuk kan radiotherapie worden overwogen. Ook geldt dit in geval van een dreigende dwarslaesie door plasmacel groei in het ruggemerg.

Kader 2

Nieuwe prognostische tests

Niet alle patiënten reageren hetzelfde op de behandeling. Er wordt dan ook veel onderzoek gedaan naar de genetische component van de ziekte van Kahler.

De meest voorkomende chromosoom afwijking bij MM is het verlies van chromosoom 14. Deze afwijking wordt bij ruim 50% van de patiënten met MM gevonden. Een aantal andere genetische afwijkingen staat bekend als translocaties. Tot 40% van de MM gevallen is gekoppeld aan een van de vijf specifieke translocaties. Translocatie t (4, 14) wordt geassocieerd met een lagere respons bij patiënten die een hoge dosis therapie en een enkele of dubbele autologe stamcel transplantatie ontvingen. Dergelijke correlaties tussen genetica en de reactie op de diverse therapieën wordt nu meer en meer duidelijk.

De komende jaren zal nog veel onderzoek verricht moeten worden om op te helderen hoe de verschillende chromosoomafwijkingen leiden tot verschillende prognoses. Inzicht daarin zal uiteindelijk wellicht de basis kunnen vormen van meer doelgerichte behandeling.

Een genetische analyse wordt nog niet in alle centra routinematig uitgevoerd bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten. Wel in het kader van HOVON studies.

6. Aanbevelingen voor ondersteunende therapie

Naast de directe behandeling van de maligne cellen, is de ondersteunende therapie gericht op complicaties, zoals anemie, hyperviscositeit, hypercalcemie, nierinsufficiëntie, infecties en botafbraak.

Anemie

Wanneer tijdens de chemotherapie een hardnekkige ernstige anemie (bloedarmoede) optreedt, kan een transfusie met rode bloedcellen worden overwogen of een behandeling met erytropoëtine, dit is het groeihormoon voor de rode bloedcellen.

Hyperviscositeit

Plasmaferese wordt gegeven wanneer zich hyperviscositeit ontwikkelt. Hyperviscositeit is het dik en stroperig worden van het bloed door het hoge gehalte aan m-proteïne.

Hypercalcemie

Hypercalcemie (een hoog gehalte aan calcium in het bloed) wordt behandeld met bifosfonaten. Tijdens bifosfonaattherapie is extra voorzichtigheid geboden met tandheelkundige ingrepen. Indien mogelijk wordt de bifosfonaatbehandeling minimaal 3 maanden voor een tandheelkundige operatie gestopt. Bifosfanaten zijn belangrijk voor het tegenhouden van nieuwe botaantasting, maar hebben ook een gunstig effect op de voortgang van de ziekte en lijken de overleving te verbeteren. Bifosfanaten worden veelal een maal per maand en tot 2 jaar na diagnose gegeven en opnieuw bij wanneer de ziekte terugkeert.

Nierfunctie verlies

Bij een gebrekkige nierfunctie wordt onmiddellijke behandeling met thalidomide/dexamethason (of inductieschema van de studie waaraan de patiënt eventueel deelneemt) aanbevolen, en eventueel symptoombestrijding. Te overwegen valt in voorkomende gevallen bortezomib/dexamethason als eerstelijnsbehandeling te geven.  Nierfunctie verlies in de acute fase met name het functieverlies veroorzaakt door de hypercalcemie, kan worden bestreden door toediening van veel vocht en onmiddellijke behandeling met de bifosfonaten.

Infecties

Infecties komen meer voor tijdens chemotherapie. Een maandelijkse toediening met immuunglobuline kan worden overwogen bij een gebrekkig immuunsysteem ten gevolge van MM en terugkerende infecties ondanks antibiotica. Infecties met het herpes virus doen zich vaker voor bij patiënten behandeld met nieuwere anti myeloom geneesmiddelen, met name bortezomib. Valacyclovir profylaxe kan herpes zoster infecties vookomen. Bacteriële infecties moeten worden behandeld met antibiotica. Pneumococcen- en griepvaccins worden gegeven om deze infecties te voorkomen.

Botpijn en -afbraak

Naast het al eerder genoemde bifosfonaat, kan calcium en vitamine D worden gegeven om te helpen bij het behoud van botdichtheid.  Als patiënten goed reageren op de therapie wordt aanbevolen na 2 jaar de bifosfonaat therapie te stoppen. Bij terugkomen van de ziekte wordt ook de bifosfonaat therapie hervat, maar in het geval van infusies van APD in een frequentie van 1 maal per 3 maanden. Pijnstillers en bestralingstherapie kunnen de botpijn verzachten. Soms is bestralingstherapie niet mogelijk omdat het niet samengaat met chemotherapie. Bij heftige botpijn kan een vertebroplastiek worden overwogen, waarbij een beetje "cement" in de ingezakte rugwervel wordt gespoten.

naar boven naar boven

Nieuwe Ontwikkelingen

Figuur 5
Kahler BM

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naar studies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.cmwp.nl (Contactgroep Myeloom en Waldenström Patiënten - CMWP)

naar boven naar boven

 

Ziekte van Waldenström

Na multipel myeloom (ook de ziekte van Kahler genoemd) is Waldenström de tweede meest voorkomende kwaadaardige aandoening waarbij de plasmacellen een abnormaal M-proteïne produceren. Ondanks de overeenkomsten tussen Kahler en Waldenström, is de ziekte van Waldenström toch meer verwant met de lymfomen (lees aldaar verder).

MGUS


Wat is MGUS?

MGUS is een veel voorkomende aandoening waarbij één groep klonale (uit een cel ontstane) plasmacellen één bepaald type abnormaal immunoglobuline (antistof) produceren: een zogenaamd M-proteïne (vroeger paraproteïne genoemd).

Alle bloedcellen ontstaan in het beenmerg uit stamcellen. Sommige stamcellen ontwikkelen zich tot kleine witte bloedcellen, de zogenaamde lymfocyten. De twee belangrijkste typen lymfocyten zijn B-cellen (B-lymfocyten) en T-cellen (T-lymfocyten). Wanneer vreemde stoffen (antigenen) het lichaam binnendringen, ontwikkelen de B-cellen zich tot plasmacellen die immunoglobulinen (IG) of antistoffen produceren en zo helpen bij het bestrijden van infecties en ziekten. Iedere plasma cel ontwikkelt zich in reactie op één specifieke vreemde stof, en het produceert dan de immunoglobuline die specifiek is voor deze zelfde stof. 

Wanneer er één abnormaal type antilichaam wordt geproduceerd (het zogenaamde M-proteïne), is er sprake van een monoklonale gammopathie. Monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS - monoclonal gammopathy of undetermined significance) is een goedaardige aandoening waarbij de gehaltes aan M-proteïne, hoewel verhoogd, niet zo hoog zijn als bij mensen met een myeloom of lymfoom. Het verschil met MM is dat er geen verschijnselen zijn zoals een hoge calciumwaarde, nierfunctiestoornissen, bloedarmoede of bothaarden.

MGUS kan zich op iedere leeftijd manifesteren, maar komt vaker voor bij oudere mensen. Het treft 1% van de totale bevolking en ongeveer 3% van de mensen ouder dan 70 jaar. MGUS komt evenveel bij mannen als bij vrouwen voor en er is geen oorzaak bekend. MGUS zelf is onschadelijk, maar de aandoening gaat bij ongeveer 1% van de patiënten per jaar over in een kwaadaardige aandoening (meestal multipel myeloom).  

naar boven naar boven

Symptomen

Patiënten met MGUS hebben vrijwel nooit klachten. De ziekte wordt dan ook meestal bij toeval ontdekt. Een MGUS kan wel klachten geven als het abnormale eiwit is gericht tegen de zenuwen, waardoor neuropathie kan ontstaan. Het betreft dan meestal een IgM MGUS. Ook kan MGUS klachten geven als het (abnormale) m-proteïne neerslaat in de organen in de vorm van amyloïd. Hierdoor ontstaat het ziektebeeld ga naaramyloïdose.

naar boven naar boven

Diagnose

MGUS vaak per toeval ontdekt tijdens routine bloedonderzoeken. De diagnose MGUS wordt bevestigd door een bloedonderzoek, een zogenaamd serum electroforese proef, waarbij de abnormaal hoge hoeveelheden van één bepaald antilichaam kunnen worden aangetoond. Bij twijfel moet aanvullend onderzoek verricht worden, zoals beenmergonderzoek, scans en skeletfoto's, om een lymfoom of myeloom uit te sluiten.

naar boven naar boven

Vooruitzichten en behandeling

MGUS veroorzaakt meestal geen klachten en vereist ook geen behandeling.  Echter, vanwege het risico op het ontwikkelen van kanker, is het belangrijk om regelmatig check-ups uit te voeren. Dit houdt in dat bloedonderzoek wordt gedaan om te zien of het gehalte aan  M-proteïne in de loop der tijd verandert. Meestal is een 1-jaarlijkse contrôle voldoende.

naar boven naar boven

Amyloidose


Wat is amyloïdose?

Amyloidose is de verzamelnaam voor ziekten veroorzaakt door abnormale afzettingen van eiwitten in weefsels en organen.  Amyloïdose treedt soms op (in minder dan 10% van de gevallen) als complicatie van ga naarmultipel myeloom.

Plasmacellen maken antistoffen of immunoglobulinen). Naast complete antistoffen die uit twee zware en twee lichte ketens bestaan, worden soms door plasmacellen alleen lichte ketens geproduceerd. Deze lichte ketens kunnen neerslaan in allerleid organen en daar schade aanrichten.

De ziekte kan slechts één gebied of lichaamsdeel treffen (= lokale amyloïdose), terwijl bij systemische amyloïdose de abnormale eiwitten verspreid over het lichaam neerslaan. Systemische amyloidose kan ernstige of zelfs levensbedreigende vormen aannemen, afhankelijk van welke delen van het lichaam worden beïnvloed.

Amyloidose kan worden ingedeeld volgens haar oorzaak: primaire, secundaire en familiaire.

Enkele andere vormen van amyloïdose

Verworven (secundaire) AA amyloidose

Deze ziekte ontwikkelt zich als een complicatie van een andere ziekte zoals tuberculose, reumatoïde artritis of osteomyelitis. Vaak zijn de bijnieren, lymfklieren, lever, nieren en milt betrokken. Nierfunctiestoornissen komen veel voor.

Verworven (secundaire) Aß2M amyloïdose

Deze vorm is het gevolg van dialyses die nodig zijn vanwege een slechte nierfunctie. Symptomen die optreden zijn: carpaal tunnel syndroom en gewrichtsproblemen aan schouders, handen, heupen of wervelkolom.

Verworven (secundaire) ATTR amyloïdose

Dit type amyloïdose komt vooral boven de leeftijd van 80 jaar voor en kenmerkt zich door een zich langzaam ontwikkelende cardiomyopathie.

Erfelijke (familiaire) ATTR amyloïdose

Dit type is bijzonder zeldzaam. Als een persoon het gen bezit voor familiaire amyloïdose, bestaat er een kans van 50 procent dat dit gen wordt doorgegeven aan de nakomelingen. Vaak worden de zenuwen in de polsen of de ogen getroffen.

Verworven (primaire) AL amyloidose

Bij primaire amyloïdose is er een kloon van plasmacellen (ontstaan uit een zieke cel) die lichte ketens produceren. Deze lichte ketens kunnen een complex vormen -vaak in combinatie met andere eiwitten- en neerslaan in organen. Of lichte ketens dit doen hangt af van (nog onbegrepen) chemische eigenschappen van m-proteïne.

Vaak zijn het hart, de longen, de huid, de tong, de darmen, de lever, de nieren, de zenuwen en de milt betrokken. De symptomen zijn zeer gevarieerd: cardiomyopathie (= hartfalen), een vergrote lever, eiwitlek in de nier waardoor vochtuittreding uit de bloedbaan optreedt, oedeem, ernstige diarree, carpaal tunnel syndroom en neuropathie.

naar boven naar boven

Symptomen

De symptomen van amyloidose variëren sterk, afhankelijk van de weefsels en organen die worden aangetast. In sommige gevallen toont een patiënt met amyloidose geen symptomen, in andere gevallen kan weefselbeschadiging optreden die kan leiden tot de volgende symptomen:

  • Gezwollen enkels en benen (oedeem), door eiwitlekkage via de nieren en of hartfalen
  • Tintelingen in armen of benen door aantasting van de zenuwen (polyneuropathie)
  • Spierzwakte en duizeligheid bij het opstaan door lage bloedruk
  • Darmklachten, met name diarree, als ook de darmen zijn aangetast
  • Onverklaard gewichtsverlies
  • Gezwollen tong door amyloid neerslag in de tong

De effecten van amyloidose treden op in specifieke gebieden van het lichaam:

  • Hart - Wanneer de amyloide eiwitten neerslaan in de hartspier, wordt de functie van de spier beperkt, wat leidt tot hartfalen (cardiomyopathie). Symptomen die kunnen ontstaan zijn o.a. kortademigheid en een onregelmatige hartslag.
  • Nieren - Wanneer de amyloide eiwitten neerslaan in de nieren, kan schade worden toegebracht aan de functie van de nieren om het bloed het bloed te filteren. Eiwitten uit de bloedbaan worden via de urine uitgescheiden. Het lekken van eiwitten zorgt voor daling van de bloed-eiwitten en veroorzaakt oedeem (vochtophoping) in de voeten en enkels.
  • Zenuwstelsel - ongeveer één op de vier mensen met amyloidose lijdt aan het carpaal tunnel syndroom, waardoor de belangrijkste zenuwen in de pols worden dichtgeknepen. Andere symptomen zijn tintelingen in armen en benen.  

Diagnose

Amyloïdose kan worden aangetoond met behulp van bloed-en urinetesten op lichte ketens en via onderzoek van een beenmerg- of weefselbiopt (vaak van onderhuids vetweefsel van de buik of rectaal weefsel).

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij amyloïdose zijn afhankelijk van:

  • de ernst van de ziekte
  • hoe snel na het begin van de symptomen met de behandeling is gestart
  • de organen die zijn betrokken en van de mate waarin de organen zijn aangetast
  • de leeftijd en algemene gezondheid van de patiënt.

naar boven naar boven

Behandeling

Doel van de behandeling van primaire amyloidose is om verder neerslaan van amyloïde eiwitten te voorkomen en de klachten te verlichten.

De behandeling kán bestaan uit:

  • Bij jongere patienten (< 66 jaar) intensieve therapie zoals bij het myeloom middels een autologe stamceltransplantatie. Bij oudere patienten is de eerste keuze van behandeling chemotherapie van Melfalan in combinatie met dexamethason. De HOVON-104 studie onderzoekt de rol van bortezomib + dexamethason kuren voorafgaand aan de hoge dosis melfalan.
  • Aanvullende behandelingen die erop gericht zijn de specifieke orgaanstoornissen te bestrijden zoals hartversterkende middelen en ontwaterings medicijnen.
  • Als het amyloid op 1 plek is gelokaliseerd (nogal eens in het keel-, neus- en oorgebied) kan met lokale therapie zoals een operatie of laserbehandeling worden volstaan.

naar boven naar boven

 

Myelodysplastisch syndroom

Figuur 1
Myeloïde cellen

Wat is een myelodysplastisch syndroom?

Myelodysplastische syndromen (MDS) worden gekenmerkt door afwijkende stamcellen in het beenmerg. Een stamcel rijpt in eerste instantie tot een myeloïde stamcel of een lymfoïde stamcel. Myeloïde stamcellen rijpen uiteindelijk uit tot rode bloedcellen, bepaalde leukocyten (granulocyten en monocyten), of bloedplaatjes (zie figuur 1).

Bij het myelodysplastisch syndroom (MDS) treden er veranderingen op in het DNA van de stamcellen. Hierdoor gaan er meer cellen in het beenmerg dood (= apoptose). Dit leidt tot een tekort aan bloedcellen in de bloedbaan.

De naam myelodysplastich syndroom is als volgt samengesteld: "myelo" betekent dat de aandoening betrekking heeft op het beenmerg; "dys-" = abnormaal; "plasie" betekent vorming/aanmaak en een syndroom is een complex van symptomen.

MDS kan op iedere leeftijd voorkomen, maar wordt het meest bij oudere patiënten (vanaf 60 jaar) gevonden en dan meer bij mannen dan bij vrouwen. De oorzaak van MDS is onduidelijk. Er lijkt wel een verband te bestaan met blootstelling aan toxische (giftige) stoffen zoals bestrijdingsmiddelen, chemicaliën (benzeen) en bestraling. MDS kan ook ontstaan na een behandeling met chemotherapie in het kader van andere vormen van kanker (= therapiegerelateerde MDS). 

naar boven naar boven

De indeling van MDS

Er bestaan twee diagnostische hoofdgroepen binnen MDS:

Myelodysplastisch syndroom

MDS typen

Type

percentage MDS patiënten

Symptomen

Refractaire anemie (= een anemie die niet reageert op toediening van ijzertabletten) (RA)

20 - 30%

anemie

Refractaire anemie met ringsideroblasten (= de rode bloedcel is omgeven door een ring van ijzer) (RARS)

2 - 5%

anemie

aantal sideroblasten in het beenmerg is meer dan 15% (sideroblasten zijn erythroblasten waarbij een ring van ijzer wordt waargenomen)

Refractaire cytopenie* met multilineage dysplasie**  (RCMD)

zeldzaam

bi- of pancytopenie*

aantal sideroblasten in het beenmerg is meer dan 15% (sideroblasten zijn erythroblasten waarbij een ring van ijzer wordt waargenomen)

Refractaire Anemie met Excess aan Blasten (RAEB)

30 - 35 %

(pan)cytopenie*

aantal myeloblasten in het bloed 0 - 9%
aantal myeloblasten in het beenmerg 5 - 19% (bij een percentage myeloblasten van 20% of meer wordt gesproken van AML

MDS met geïsoleerde 5q-afwijking

Zeldzaam

(pan)cytopenie*

aantal bloedplaatjes in het bloed vaak verhoogd
afwijkende megakaryocyten (voorlopers van de bloedplaatjes) in het beenmerg

Myelodysplastisch Syndroom niet te classificeren (MDS-U)

 

* cytopenie = één, twee (bicytopenie) of meer (pancytopenie) typen bloedcellen zijn in aantal verlaagd (anemie en/of leukocytopenie en/of trombocytopenie)

** multilineage dysplasie = abnormale aanmaak van twee of meer typen bloedcelllen

Zeldzame vormen van het myelodysplastisch syndroom (MDS/MPN)

  • Juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) - Deze aandoening komt vooral voor bij kinderen van 0 - 14 jaar. Het wordt gekenmerkt door een grote lever en milt, lymfeklierzwellingen, en huidafwijkingen. Het bloed bevat weinig bloedplaatjes en veel monocyten.
  • Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) - CMML is meestal een ziekte van oudere volwassenen (gemiddelde leeftijd bij diagnose is 70 jaar) en treft twee maal zoveel mannen als vrouwen. Het aantal monocyten in bloed en beenmerg is verhoogd en net als bij JMML zijn vaak de lever en milt vergroot. Het Philadelphia chromosoom wordt niet aangetroffen.
  • Atypische chronisch myeloïde leukemie zonder cytogenetische afwijking (zonder Philadelpia chromosoom) - Het is een zeer zeldzame aandoening die vooral bij ouderen wordt gevonden.
  • Myelodysplastische/Myeloproliferatieve ziekten die niet zijn te classificeren

naar boven naar boven

Symptomen

Patiënten bij wie de diagnose wordt gesteld, vertonen niet altijd allen dezelfde symptomen en de symptomen zijn ook niet specifiek voor MDS. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. Naarmate de ziekte voortschrijdt en de gemuteerde cellen meer en meer het beenmerg vullen, zal de aanmaak van gezonde rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes verstoord raken, waardoor er een tekort ontstaat aan deze cellen. Symptomen kúnnen derhalve zijn:

  • vermoeidheid, kortademigheid, zwakte en bleekheid door een laag aantal rode bloedcellen (anemie)
  • frequente of ernstige infecties door lage aantallen witte bloedcellen (leukocytopenie)
  • verhoogde kans op bloedingen, bijvoorbeeld blauwe plekken,  kleine rode vlekken onder de huid (petechiën) of bloedingen die moeilijk te stelpen zijn, door lage aantallen bloedplaatjes (trombocytopenie)
  • koorts, gewichtsverlies (zonder duidelijke oorzaak) en vergroting van milt en lever

Kader 2

Chromosoom afwijkingen

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van MDS en MDS/MPN kunnen één of meer chromosomen of delen van chromosomen ontbreken ("deleties").  In andere gevallen zijn er te veel kopieën van chromosomen in de cel aanwezig ("duplicaties") of treedt er een uitwisseling van materiaal tussen chromosomen op ("translocaties").

Via chromosoom onderzoek (de zogenaamde cytogenetische testen) worden bij ongeveer de helft van de MDS patiënten chromosoom veranderingen in de beenmergcellen waargenomen.

Patiënten met deleties van chromosoom 5 of 20, maar niet van andere chromosoom veranderingen hebben meestal een relatief gunstige prognose. Wanneer er veranderingen zijn opgetreden in chromosoom 7 of indien er in 3 of meer chromosomen veranderingen zijn opgetreden, zijn de vooruitzichten minder gunstig.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. Volledig bloedbeeld: om de aantallen bloedcellen in de bloedbaan te meten
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie aan de achterzijde van het bekken, wat beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht.
    • Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan de chromosomen (zie kader 2)
    • Moleculaire diagnostiek. Onderzoek naar het erfelijk materiaal in cellen.

 naar boven naar boven

Prognose

MDS kan overgaan in acute leukemie (meestal acute myeloïde leukemie), dit komt vooral voor bij MDS van het type RAEB (zie de indeling hierboven). Als in het beenmerg meer dan 20 procent myeloblasten aanwezig zijn, spreken we van acute myeloïde leukemie. Vaker ontstaat geen leukemie maar overlijden patiënten aan infecties ten gevolge van de pancytopenie.

Het verloop van de ziekte is variabel, maar ernstige complicaties als gevolg van het beenmergfalen en de overgang naar acute leukemie kunnen optreden. Op basis van het percentage blasten, de ernst van de cytopenie en de aard van de cytogenetische afwijkingen (zie kader 2), is er een scorings systeem ontwikkeld dat de prognose voorspelt (zie hieronder): 

Internationaal Prognostisch Scorings Systeem (IPSS)

Factor waarde
  0 0,5 1,0 1,5
Beenmerg blasten minder dan 5% 5 - 10% - 11 - 20%
Cytogenetica (zie kader 2) Goed Gemiddeld Slecht  
Cytopenie (zie tabel 1)* 0 - 1 2 - 3    

 

Risico groepen (IPSS score):

  • laag: 0
  • gemiddeld: 0,5-1
  • hoog gemiddeld: 1,5 tot 2
  • hoog: 2,5 of meer

De mediane overleving van MDS varieert van vele jaren tot enkele maanden, afhankelijk van het type MDS en de specifieke chromosoomafwijking. 

naar boven naar boven

Behandeling

De behandeling van MDS is grotendeels gericht op de beheersing van de symptomen die ontstaan door de tekorten aan verschillende bloedcellen in de bloedbaan. Patiënten met een milde vorm van MDS (minder dan 5% blasten in het beenmerg) zullen meestal transfusies met rode bloedcellen en bloedplaatjes toegediend krijgen en worden behandeld met antibiotica om infecties te voorkomen of te bestrijden.

Daarnaast is een behandeling met groeifactoren (Erythropoietine en evt G-CSF ) geïndiceerd. Patiënten die hier niet goed op reageren of die op voorhand al kenemerken hebben waardoor ze niet goed zullen reageren, kunnen geincludeerd worden in de HOVON 87 studie. In die studie wordt de rol van lenalidomide in de behandeling van het laag risisco en intermediair I risico MDS onderzocht.

Patiënten met een ernstige vorm van MDS (meer dan 5% blasten in het beenmerg) zullen een meer agressieve behandeling ondergaan. Deze behandeling kan bestaan uit: lage dosis chemotherapie of intensieve chemotherapie gevolgd door beenmergtransplantatie. De keuze van de behandeling zal afhangen van de leeftijd en de lichamelijke toestand van de patiënt. Omdat bij ongeveer 40% van de patiënten met MDS-RAEB uiteindelijk acute leukemie optreedt (meestal AML) wordt MDS op dezelfde manier behandeld als AML.

Er wordt veel onderzoek gedaan naar nieuwe vormen van behandeling.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Behandeling bij een IPSS score lager dan 1,5:

  • ondersteunende zorg: behandeling van ijzerstapeling ten gevolge van bloedtransfusies; antibiotica 
  • Om de aanmaak van rode bloedcellen te stimuleren kan erythropoëtine worden gegeven. Als dit onvoldoende effect heeft kan eventueel worden geprobeerd met G-CSF (een groei stimulerend middel) de productie van gezonde bloedcellen te bevorderen. 
  • bij 5q- syndroom (zie kader 2) kan lenalidomide worden gegeven, een nieuw type geneesmiddel dat het immuunsysteem beïnvloed door onder andere abnormale witte bloedcellen te vernietigen en ontstekingen te remmen. 
  • bij hypoplastische MDS (MDS waarbij er weinig abnormale cellen in het beenmerg aanwezig zijn) kan ATG (antithymocyte globuline) worden gegeven, een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt.

Behandeling bij een IPSS score van 1,5 of hoger:

Intensieve chemotherapie als bij AML:

  • Nieuw gediagnosticeerde patiënten jonger dan 60 jaar: De standaard behandeling bestaat in eerste instantie uit twee chemotherapie kuren. De eerste fase bestaat uit twee kuren. Beide worden door een speciaal ingebracht infuus via de bloedbaan gegeven. Als derde kuur wordt meestal een allogene stamceltransplantatie uitgevoerd. Bij de meeste patiënten leidt dit tot een verdwijnen van de abnormale cellen, maar de ervaring leert dat bij veel patiënten een recidief optreedt.
  • Nieuw gediagnosticeerde patiënten ouder dan 60 jaar: De gebruikelijke behandeling bestaat uit twee kuren chemotherapie. Dit wordt de inductiefase genoemd. Het betreft een behandeling met verschillende leukemie-dodende geneesmiddelen (Daunorubicine en ARA-C). Het doel van deze inductiefase is de abnormale cellen te doden. Als dit lukt zijn er geen abnormale cellen meer zichtbaar in het beenmerg en herstellen de normale bloedcellen zich weer volledig. Dit wordt een complete remissie genoemd. Deze wijze van behandeling is algemeen in gebruik. Zo kan bij een aantal patiënten de ziekte teruggedrongen worden. Dit lukt echter niet bij allen en vaak komen de leukemiecellen na korte of langere tijd weer terug. De medische wetenschap blijft daarom zoeken naar methoden die (nog) beter werken.

Bij complete remissie zo mogelijk allogene stamceltransplantatie (lees verder onder ga naarstamceltransplantatie)

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Recentelijk is een nieuw middel voor de behandeling van hoog risico MDS geregistreerd: 5 azacytidine. Dit middel probeert de afwijkende regulatie van het DNA weer op orde te krijgen. Het middel wordt gedurende 7 dagen onderhuids (=subcutaan) één maal per 4 weken toegediend.

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naar studies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.leukemie.nfk.nl

naar boven naar boven

 

Myeloproliferatieve aandoeningen

Figuur 1
leeftijd CMPD

Wat zijn myeloproliferatieve aandoeningen?

Myeloproliferatieve aandoeningen (MPD of MPN) zijn ziekten waarbij het beenmerg teveel rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes aanmaakt. Het zijn chronische aandoeningen die langzaam verergeren naarmate het aantal bloedcellen toeneemt. Myeloproliferatieve aandoeningen zijn relatief zeldzaam, met naar schatting 1000 nieuwe gevallen per jaar in Nederland. Zij komen het meest voor bij mensen in de leeftijd van 50 jaar en ouder en zelden bij kinderen. Mannen hebben meer kans te worden getroffen dan vrouwen. De oorzaak is onbekend, maar recente gegevens suggereren dat deze aandoeningen gerelateerd zijn of veroorzaakt worden door DNA defecten.

Voorheen werd de afkorting "MPD" (myeloproliferative disorders) gehanteerd. In oktober 2008 heeft de World Health Organisation het classificatie systeem voor myeloproliferatieve aandoeningen herzien en wordt nu gesproken van "MPN" (myeloproliferative neoplasms). Mestcelziekte (mastocytose) is opgenomen in de MPN categorie.

Myeloïde cellen

In het beenmerg ontwikkelen de stamcellen zich tot myeloïde of lymfoïde stamcellen. Vanuit de lymfoïde stamcel ontstaan lymfocyten (een type witte bloedcel) en vanuit de myeloïde stamcel ontwikkelen zich drie types rijpe bloedcellen die elk hun eigen taak hebben: rode bloedcellen, bloedplaatjes, leukocyten (de granulocyten en monocyten) en mestcellen. Bij MPD zijn de cellen betrokken die zich vanuit deze myeloïde stamcellen ontwikkelen: Elders op deze website wordt de ga naar functie van bloedcellen uitvoerig besproken.

Indeling van MPN

Figuur 2
MPD

Er worden verschillende myeloproliferatieve aandoeningen onderscheiden. Iedere aandoening is gerelateerd aan de woekering (=proliferatie) van één type bloedcel. 

Klassieke myeloproliferatieve aandoeningen

Chronische myeloproliferatieve aandoeningen

  • Chronische neutrofiele leukemie (woekering van één specifiek type granulocyt: de neutrofielen) (CNL);
  • Chronische eosinofiele leukemie (woekering van één specifiek type granulocyt: de eosinofielen) (CEL);
  • Hyper eosinofiel syndroom (HES). CEL en HES tezamen, worden aangeduid als eosinofiele bloedziekten;
  • Ongeclassificeerde myelofproliferatieve aandoeningen.

Bij chronisch myeloïde leukemie bestaat een grote kans dat de aandoening overgaat in acute myeloïde leukemie. Deze kans is ook aanwezig, doch veel kleiner, bij myelofibrose en polycythemia vera. Ongeveer 30% van de patiënten met polycythemia vera ontwikkelen myelofibrose. Ook essentiële trombocythemie kan in 10% van de gevallen overgaan in myelofibrose (zie figuur 2).

Essentiele trombocytemie


Inleiding

Essentiële trombocythemie (ET) is een myeloproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door een woekering van bloedplaatjes in het beenmerg. Jaarlijks krijgen ongeveer 250 mensen in Nederland deze ziekte. ET wordt vooral gevonden bij oudere (50 - 60 jaar) patiënten en evenveel bij mannen als bij vrouwen. De aandoening kan zich echter op alle leeftijden openbaren, 20% van de patiënten is jonger dan 40 jaar.

naar boven naar boven

Symptomen

Het hebben van een te hoog aantal bloedplaatjes in het bloed leidt niet altijd tot symptomen of klachten en vaak wordt ET dan ook aangetroffen tijdens een routine-bloedonderzoek.

Naarmate de ziekte voortschrijdt en het aantal bloedplaatjes toeneemt, zal het bloed sneller stollen door samenklontering van de bloedplaatjes. Dit kan stoornissen veroorzaken in de kleine bloedvaatjes en leiden tot hoofdpijn en een voor ET kenmerkend symptoom waarbij tintelingen, ernstige pijnen (erythromelalgie) of blauwkleuringen (cyanose) optreden in handen, vingers, voeten of tenen. Ook kunnen problemen met de visie (het zien) ontstaan en worden lichtflikkeringen en vlekken waargenomen.

Een ernstige complicatie is een trombose, waarbij een bloedstolsel wordt gevormd in een ader in het lichaam. Problemen met de stolling komen vaker voor bij mensen boven de 60, of degenen die al eerder te maken hadden met bloedstolsels. De symptomen zullen afhangen van de plaats in het lichaam waar het stolsel wordt gevormd:

  • De diepe aderen van het been. Dit kan leiden tot symptomen zoals pijn, zwelling, warmte en roodheid van de kuit (bekend als diepe veneuze trombose of DVT).
  • De hersenen. Dit kan leiden tot milde symptomen zoals hoofdpijn, verstoring van het zicht of duizeligheid. Bloedstolsels in de hersenen kunnen ook ernstiger symptomen veroorzaken, zoals een beroerte of TIAS (voorbijgaande ischemische aanvallen (mini-beroertes))
  • Het hart. Een bloedstolsel in het hart kan leiden tot pijn op de borst, en in ernstige gevallen tot een hartaanval.
  • De longen. Een bloedstolsel in de longen kan leiden tot kortademigheid en pijn op de borst. Dit staat bekend als een longembolie.

Door stoornissen in de bloedcirculatie in de organen in de buikholte, kunnen pijnaanvallen optreden.

Omdat door de woekering in het beenmerg de bloedplaatjes vaak nog niet geheel rijp zijn wanneer ze in de bloedbaar terechtkomen (dit is vooral het geval bij aantallen trombocyten hoger dan 1000 miljard/liter bloed), functioneren ze niet altijd naar behoren en kunnen juist weer spontane bloedingen optreden (neusbloedingen, blauwe plekken, bloedend tandvlees, heviger menstruaties).

naar boven naar boven

Diagnose

Omdat er vele oorzaken kunnen zijn voor een verhoogd aantal trombocyten in het bloed (secundaire trombocytose), dient uitgebreid onderzoek plaats te vinden om de diagnose essentiële trombocytose te kunnen stellen.

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek en vastleggen van lever- en miltgrootte
  • Cardiovasculair onderzoek om het risico op hart- en vaatziekten in kaart te brengen.
  • Laboratoriumonderzoek - Onder andere een telling van het aantal trombocyten in het bloed. Dit aantal is vaak gestegen tot meer dan 400-1500 miljard trombocyten per liter bloed.
  • Cytogenetisch onderzoek naar JAK2 mutatie - in 2005 werd ontdekt dat bij 57% van de patiënten met ET, een mutatie in het Janus kinase 2 (JAK2)-gen voorkomt.  Bij het ontbreken van een JAK2 mutatie of kenmerken van een andere CMPD, kan de diagnose ET vaak pas gesteld na uitsluiting van de andere oorzaken van trombocytose
  • Beenmergonderzoek - De aard en het aantal trombocyten en megakaryocyten wordt vastgesteld en de ontwikkeling van andere cellen in het beenmerg wordt beoordeeld
  • Eventueel een echo van de milt

naar boven naar boven

Prognose

Bij een goede behandeling, zal de levensverwachting van patiënten met ET niet sterk afwijken van die van mensen zonder ET.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Er worden drie risicogroepen onderscheiden:

  • laag risico: de patiënt is jonger dan 60 jaar en heeft geen voorgeschiedenis van trombose. Er zijn geen risicofactoren voor het ontstaan van hart- en vaatziekten (onder andere: roken, hoge bloeddruk) een het aantal trombocyten is lager dan 1500 miljard per liter bloed
  • intermediair risico: de patiënt valt niet binnen de laag en niet binnen de hoog risico groep
  • hoog risico:  de patiënt is ouder dan 60 jaar óf heeft een voorgeschiedenis van trombose

Bij laag risico patiënten kan vaak een afwachtende houding worden ingenomen.

Algemeen

Aan patiënten met een intermediair of hoog risico kan Ascal of Aspirine worden gegeven ter voorkoming en behandeling van bloedstolsels (trombose).

Cytoreductie

Om het aantal bloedplaatjes te verminderen (= cytoreductie) wordt vaak één van de volgende medicijnen gegeven: 

Tromboferese

Wanneer een te hoog trombocytengetal tot acute complicaties leidt, kunnen door middel van een tromboferese, trombocyten uit het bloed worden gefilterd. 

Zwangerschap en ET

Hydroxyureum is niet geschikt voor zwangere vrouwen. Cytoreductie vindt plaats via aderlatingen en/of interferon-alpha (Intron en Roferon). Ter voorkoming van trombotische complicaties kunnen, afhankelijk van de risico classificatie, verschillende medicijnen voor geschreven worden. Hierbij kan gedacht worden aan aspirine, cytoreductieve medicatie en heparine (eventueel in combinatie).

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Jak2 mutaties lijken een belangrijke rol te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. Nieuwe Jak2 remmers worden momenteel ontwikkeld. Gezien de goede prognose van ET en de kans op bijwerkingen van de nieuwe middelen zullen ze voorlopig nog niet worden ingezet bij ET.

Zie overzicht lopende studies

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Voor patiënten met essentiële trombocytemie (ET) is er een patiëntenorganisatie: de MPD Stichting. Hier kunnen ook patiënten met polycythaemia vera (PV) en myelofibrose (MF) terecht. De MPD Stichting verstrekt informatie aan patiënten, artsen en andere hulpverleners, ze behartigt de belangen van MPN-patiënten en voorziet op verschillende manieren in lotgenotencontact. Daarnaast beheert de MPN (vooheen MPD) Stichting haar eigen Fond Wetenschappelijk Onderzoek, waarmee ze wetenschappelijk onderzoek naar MPN stimuleert. Naast patiënten kunnen ook hun familieleden en andere betrokkenen bij de MPN Stichting terecht.

Meer informatie op de website van de MPN Stichting: www.mpd-stichting.nl

naar boven naar boven

Polycythemia vera


Inleiding

Polycythemie Vera (PV) is een ziekte die wordt gekenmerkt door een overproductie in het beenmerg, van rode bloedcellen en vaak ook van bloedplaatjes (=trombocythemie) en witte bloedcellen (=leukocytose). Het is een zeldzame aandoening, die jaarlijks bij ongeveer 300 mensen in Nederland wordt vastgesteld en iets vaker voorkomt bij mannen dan bij vrouwen. PV wordt veroorzaakt door een abnormale werking van het beenmerg. Waarom dit beenmerg zich afwijkend gedraagt is onbekend.

Bij diagnose zijn patiënten meestal rond de 50 jaar oud, maar de ziekte kan op iedere leeftijd voorkomen.  Genezing is niet mogelijk, maar door een goede behandeling kunnen de symptomen vaak goed onder controle worden gehouden en wordt het risico op het optreden van complicaties beperkt gehouden.

Andere benamingen voor deze aandoening zijn: primaire polycythemie of ziekte van Vaquez-Osler.

Er bestaat nog een andere vorm van polycythemie: de zogenaamde secundaire polycythemie. Bij deze vorm wordt het verhoogd aantal rode bloedcellen niet veroorzaakt door beenmerg afwijkingen. Meestal is er te weinig zuurstof beschikbaar voor het lichaam, waardoor de productie van rode bloedcellen toeneemt. Dit zuurstoftekort kan zijn ontstaan door bijvoorbeeld een longaandoening, een hartziekte, het lange tijd verblijven op grote hoogte en bepaalde tumoren.

naar boven naar boven

Symptomen

In het beginstadium van de ziekte leiden hebben veel (60%) van de patiënten een verhoogd aantal trombocyten in het bloed) en ontstaan klachten door circulatiestoornissen in de kleine bloedvaten. Symptomen die kunnen optreden bij een trombocytemie zijn:

  • circulatiestoornissen in de kleine bloedvaatjes, waarbij tintelingen, ernstige pijnen (erythromelalgie) of blauwkleuringen (cyanose) kunnen optreden in handen, vingers, voeten of tenen
  • problemen met de visie (het zien):  er worden lichtflikkeringen en vlekken waargenomen.
  • een ernstige complicatie is een trombose, waarbij een bloedstolsel wordt gevormd in een ader in het lichaam. Problemen met de stolling komen vaker voor bij mensen boven de 60, of degenen die al eerder te maken hadden met bloedstolsels. De symptomen zullen afhangen van de plaats in het lichaam waar het stolsel wordt gevormd:
    • de diepe aderen van het been. Dit kan leiden tot symptomen zoals pijn, zwelling, warmte en roodheid van de kuit (bekend als diepe veneuze trombose of DVT).
    • de hersenen. Dit kan leiden tot milde symptomen zoals hoofdpijn, verstoring van het zicht of duizeligheid. Bloedstolsels in de hersenen kunnen ook ernstiger symptomen veroorzaken, zoals een beroerte of TIAS (voorbijgaande ischemische aanvallen [mini-beroertes])
    • het hart. Een bloedstolsel in het hart kan leiden tot pijn op de borst, en in ernstige gevallen tot een hartaanval.
    • de longen. Een bloedstolsel in de longen kan leiden tot kortademigheid en pijn op de borst. Dit staat bekend als een longembolie.
  • door stoornissen in de bloedcirculatie in de organen in de buikholte, kunnen pijnaanvallen optreden.
  • omdat door de woekering in het beenmerg de bloedplaatjes vaak nog niet geheel rijp zijn wanneer ze in de bloedbaar terechtkomen (dit is vooral het geval bij aantallen trombocyten hoger dan 1000 miljard/liter bloed), functioneren ze niet altijd naar behoren en kunnen juist weer spontane bloedingen optreden (neusbloedingen, blauwe plekken, bloedend tandvlees, heviger menstruaties).

Wanneer door het toegenomen aantal rode bloedcellen het bloed zeer dik en stroperig wordt (hoge hemtrocietwaarden), kunnen ernstige complicaties in de bloedcirculatie optreden:

  • hoofdpijn, duizelingen, kortademighuid, vermoeidheid
  • jeuk (vooral na het zwemmen of douchen), huiduitslag
  • rood gelaat
  • jicht of nierstenen door een verhoogd gehalte aan urinezuur
  • vergrote milt (splenomegalie) trombose van de hersen-, hart en beenaderen 
  • aderontstekeningen
  • beroertes, hartinfarcten
  • maagzweren, maagbloedingen

naar boven naar boven

x-ray

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek waarbij ook de bloeddruk wordt gemeten en wordt gekeken of de milt is vergroot
  • Laboratoriumonderzoek van het bloed: compleet bloedbeeld. Bij PV wordt een te hoog hematocriet (Ht) en hemoglobinegehalte (Hb) aangetroffen. Vaak is het aantal bloedplaatjes verhoogd (trombocytemie) en soms ook het aantal witte bloedcellen.
  • Cytogenetisch onderzoek naar JAK2 mutatie - in 2005 werd ontdekt dat een bepaalde mutatie in het Janus kinase 2 (JAK2)-gen voorkomt bij een groot aantal patiënten (97%) met PV.
  • Beenmergonderzoek: een punctie en een biopt
  • Röntgenfoto van de borstkas (X-thorax) en een echo van de milt
  • Eventueel longfunctie onderzoek

naar boven naar boven

Prognose

PV is een zich traag ontwikkelende aandoening. De complicaties kunnen echter soms ernstig zijn. De vooruitzichten van patiënten variëren dan ook afhankelijk van de aard van de klachten en de complicaties. In het algemeen hebben patiënten met PV een gemiddelde overleving na diagnose van 10 - 20 jaar, waarbij de jongere leeftijdsgroepen de meest gunstige prognose hebben.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

PV kan niet genezen, maar onderstaande behandelingen dragen bij aan het bestrijden van de symptomen en het beperken van de risico's op complicaties.

Er worden drie risicogroepen onderscheiden:

  • laag risico: de patiënt is jonger dan 60 jaar en heeft geen voorgeschiedenis van trombose. Er zijn geen risicofactoren voor het ontstaan van hart- en vaatziekten (onder andere: roken, hoge bloeddruk) een het aantal trombocyten is lager dan 1500 miljard per liter bloed
  • intermediair risico: de patiënt valt niet binnen de laag en niet binnen de hoog risico groep
  • hoog risico:  de patiënt is ouder dan 60 jaar óf heeft een voorgeschiedenis van trombose

Bij laag risico patiënten kan vaak een afwachtende houding worden ingenomen.

Algemeen

Ter voorkomen van nierstenen kan preventief Allopurinol worden gegeven. Om het risico op het ontstaan van bloedstolsels (trombose)  te verminderen wordt Aspirine of Ascal gegeven. Ook zijn er geneesmiddelen die de klachten van jicht of jeuk kunnen verzachten.

Flebotomie

Om de hematocriet of een goed niveau te brengen en te houden (Ht onder de 0.45 bij mannen en Ht onder de 0.42 bij vrouwen) kan worden overgaan tot afname van eenheden bloed (het zogenaamde "aderlaten"of flebotomie). 

Cytoreductie

In geval van een toenemende woekering van cellen (trombocythemie, leukocytose, vergrote milt) of wanneer zeer frequente aderlatingen nodig zijn, dient de activiteit van het beenmerg  te worden geremd. Hiermee wordt beoogd het aantal bloedcellen te verminderen (= cytoreductie). Aan hoog risico PV patiënten kunnen tabletten Hydrea, of frequente injecties met interferon-alpha (Pegasys of Pegintron) worden gegeven.

Zwangerschap en PV

Hydroxyureum is niet geschikt voor zwangere vrouwen. Cytoreductie vindt plaats via aderlatingen en/of toediening van interferon-alpha (Intron en Roferon). Ter voorkoming van trombotische complicaties, kunnen Aspirine en Heparine (LMWH) worden  gegeven.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Jak2 mutaties lijken een belangrijke rol te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. Nieuwe Jak2 remmers worden momenteel ontwikkeld. Gezien de goede prognose van PV en de kans op bijwerkingen van de nieuwe middelen zullen ze voorlopig nog niet worden ingezet bij PV.

Zie overzicht lopende studies

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Voor patiënten met polycythaemia vera (PV) is er een patiëntenorganisatie: de MPN Stichting. Hier kunnen ook patiënten met essentiële trombocytemie (ET) en myelofibrose (MF) terecht. De MPN (voorheen MPD) Stichting verstrekt informatie aan patiënten, artsen en andere hulpverleners, ze behartigt de belangen van MPN-patiënten en voorziet op verschillende manieren in lotgenotencontact. Daarnaast beheert de MPN Stichting haar eigen Fond Wetenschappelijk Onderzoek, waarmee ze wetenschappelijk onderzoek naar MPN stimuleert. Naast patiënten kunnen ook hun familieleden en andere betrokkenen bij de MPN Stichting terecht.

Meer informatie op de website van de MPN Stichting: www.mpd-stichting.nl

naar boven naar boven

Myelofibrose


Wat is myelofibrose?

Chronisch idiopatische myelofibrose (CIMF), of kortweg myelofibrose (MF) kenmerkt zich door een overmatige vorming van bindweefsel (fibrose) in het beenmerg. Deze bindweefselaanmaak is het gevolg van een woekering van bepaalde voorlopercellen van de bloedplaatjes, de zogenaamde megakaryocyten, die op hun beurt de in het beenmerg aanwezige fibroblasten stimuleren tot de aanmaak van bindweefsel.

Aanvankelijk is het beenmerg zeer celrijk en zijn de aantallen trombocyten en leukocyten in het bloed vaak verhoogd. Naarmate de fibrose toeneemt en de bloedvormende cellen meer en meer uit het beenmerg worden verdreven, ontstaan tekorten aan normale bloedcellen. In het bloed worden in eerste instantie vooral onrijpe en misvormde rode bloedcellen (traandruppelcellen) aangetroffen. In een later stadium zal ook een tekort aan normale witte bloedcellen en bloedplaatjes ontstaan. Kenmerkend voor myelofibrose is dat andere bloedvormende organen als de lever en de milt de gebrekkige bloedaanmaak in het beenmerg proberen te compenseren, de zogenaamde extramedullaire hematopoiese. Vooral de milt kan daardoor sterk vergroot raken.

Deze zeldzame aandoening (jaarlijks 150 nieuwe gevallen in Nederland) komt vooral voor bij patiënten in de leeftijd van 60 - 70 jaar en iets vaker bij mannen dan bij vrouwen. De chronisch idiopathische (of primaire) myelofibrose staat op zichzelf; secundaire myelofibrose kan optreden bij andere (hematologische) aandoening zoals polycythemia vera, trombocytemie, leukemie, lymfeklierkanker, multipel myeloom en tuberculose.

naar boven naar boven

Symptomen

Myelofibrose kan een zeer rustig verloop hebben. De ziekte kan gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. 

In deze vroege fase waarin het beenmerg nog zeer celrijk is en het aantal bloedplaatjes in het bloed vaak sterk verhoogd is, kunnen symptomen optreden die overeenkomen met de symptomen van patiënten met essentiële trombocytemie: 

  • circulatiestoornissen - tintelingen of pijn (erytromegalie) die kunnen optreden in handen, vingers, voeten of tenen
  • trombose, waarbij een bloedstolsel wordt gevormd in een ader in het lichaam. Problemen met de stolling komen vaker voor bij mensen boven de 60, of degenen die al eerder te maken hadden met bloedstolsels. De symptomen zullen afhangen van de plaats in het lichaam waar het stolsel wordt gevormd:
    • de diepe aderen van het been. Dit kan leiden tot symptomen zoals pijn, zwelling, warmte en roodheid van de kuit (bekend als diepe veneuze trombose of DVT).
    • de hersenen. Dit kan leiden tot milde symptomen zoals hoofdpijn, verstoring van het zicht of duizeligheid. Bloedstolsels in de hersenen kunnen ook ernstiger symptomen veroorzaken, zoals een beroerte of TIAS (voorbijgaande ischemische aanvallen [mini-beroertes])
    • het hart. Een bloedstolsel in het hart kan leiden tot pijn op de borst, en in ernstige gevallen tot een hartaanval.
    • de longen. Een bloedstolsel in de longen kan leiden tot kortademigheid en pijn op de borst. Dit staat bekend als een longembolie.
  • bloedingen - door de woekering in het beenmerg zijn de bloedplaatjes vaak nog niet geheel rijp zijn wanneer ze in de bloedbaar terechtkomen (dit is vooral het geval bij aantallen trombocyten hoger dan 1000 miljard/liter bloed) en functioneren ze niet altijd naar behoren waardoor juist weer bloedingen kunnen optreden: neusbloedingen, blauwe plekken, bloedend tandvlees, heviger menstruaties

Naarmate de ziekte voortschrijdt en de normale bloedaanmaak in het beenmerg steeds meer verstoord raakt door de toename van fibrose in het beenmerg (de fibrotische fase), kunnen symptomen optreden die evenwel niet uniek zijn voor myelofibrose en ook bij andere bloedkankers voorkomen:

  • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
  • frequente of terugkerende infecties en langzame wondgenezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken te wijten aan een zeer laag aantal en slecht functionerende bloedplaatjes
  • jeuk, gewichtsverlies, koorts en nachtelijk transpireren
  • buikklachten door een vergrote milt en / of lever
  • jicht en nierstenen door een verhoogd urinezuur gehalte 

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek - Vastleggen van lever- en miltgrootte
  • laboratoriumonderzoek - Bij de beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed onder de microscoop, worden vaak misvormde en onrijpe rode bloedcellen (traandruppelcellen) en onrijpe witte bloedcellen aangetroffen. Het LDH is vaak verhoogd
  • Beenmergonderzoek - In het beginstadium van de ziekte bevat het beenmerg vaak een groot aantal megakaryocyten en bloedplaatjes. Om de diagnose myelofibrose met zekerheid te kunnen stellen wordt een beenmergbiopt afgenomen. Een beenmergpunctie is soms moeilijk uit te voeren door het bindweefsel in het beenmerg (de zogenaamde "dry tap")
  • Radiologisch onderzoek - soms wordt een echo of scan van de buikholte gemaakt om de grootte van de milt en lever vast te leggen
  • Cytogenetisch onderzoek - In 2005 werd een mutatie ontdekt in het JAK2 gen die geassocieerd is met de groep myeloproliferatieve aandoeningen. Deze JAK2 mutatie (ookwel JAK2V617F) is aanwezig in 50% van patiënten met idiopathische myelofibrose

naar boven naar boven

Prognose

De vooruitzichten van patiënten met myelofibrose variëren afhankelijk van de aard van de klachten en het al dan niet optreden van complicaties (zie tabel 1). De ziekte is alleen te genezen door een stamceltransplantatie, overige behandelingen zijn gericht op het remmen van de ontwikkeling van de ziekte en het verminderen van de klachten en symptomen. Patiënten kunnen de ziekte 10 jaar of langer overleven, vooral als de diagnose vroeg gesteld wordt.  Zeer ernstige gevallen van myelofibrose kunnen echter binnen 3 tot 6 jaar fataal zijn.

Tabel 1 - Prognostische risicofactoren
  Lille (Dupriez) Cervantes (jonger dan 56 jaar)
Risico factoren
 
Hemoglobinegehalte lager dan 6,25 mmol/liter bloed Hemoglobinegehalte lager dan 6,25 mmol/liter bloed
  constitutionele symptomen (jeuk, koorts, vermagering)
Prognostische groep (aantal aanwezige risico factoren)
 
 
laag risico: 0 laag risico: 0-1
gemiddeld risico: 1  
hoog risico: 2 hoog risico: 2 -3

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Bij patiënten in de vroege fase met een laag risico (zie tabel 1) wordt vaak een afwachtende houding ingenomen ("wait and see") waarbij de patiënt geregeld wordt gecontroleerd om de ontwikkeling van de ziekte te volgen.

Wanneer de symptomen van de ziekte toenemen en er meer klachten ontstaan, kan als volgt worden behandeld:

Algemeen

Behandeling met tabletten Ascal om het risico op trombotische complicaties te verminderen.

Anemie

Naarmate de fibrose toeneemt en de bloedvormende cellen meer en meer uit het beenmerg worden verdreven, ontstaat een tekort aan normale rode bloedcellen. De bloedarmoede die hiervan het gevolg is kan worden behandeld met:

  • injecties met erythropoetine om de bloedaanmaak te verbeteren
  • een combinatietherapie van Thalidomide en Prednison
  • een behandeling met Lenalidomide
  • een behandeling met corticosteroïden of androgenen
  • bloedtransfusies

Woekering in het beenmerg en splenomegalie

In geval van een toenemende woekering van cellen (trombocythemie, leukocytose, vergrote milt) of bij een tekort aan meerdere typen bloedcellen (=cytopenie) door de vergrote milt (= splenomegalie) , wordt overgegaan tot de volgende behandeling:

  • Hydroxyureum of Interferon-alpha
  • verwijdering of bestraling van de milt (= splenectomie)
  • Sommige hoog risico patiënten komen in aanmerking voor een (non) myeloablatieve allogene stamceltransplantatie. Dit is de enige methode om myelofibrose te genezen.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Jak2 mutaties lijken een belangrijke rol te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. Nieuwe Jak2 remmers worden momenteel ontwikkeld en zijn momenteel onderwerp van klinische studies in Nederland.

Zie overzicht lopende studies

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Voor patiënten met myelofibrose (MF) is er een patiëntenorganisatie: de MPN (voorheen MPD) Stichting. Hier kunnen ook patiënten met essentiële trombocytemie (ET) en polycythaemia vera (PV) terecht. De MPN Stichting verstrekt informatie aan patiënten, artsen en andere hulpverleners, ze behartigt de belangen van MPN-patiënten en voorziet op verschillende manieren in lotgenotencontact. Daarnaast beheert de MPN Stichting haar eigen Fond Wetenschappelijk Onderzoek, waarmee ze wetenschappelijk onderzoek naar MPN stimuleert. Naast patiënten kunnen ook hun familieleden en andere betrokkenen bij de MPN Stichting terecht.

Meer informatie op de website van de MPN Stichting: www.mpd-stichting.nl

naar boven naar boven

 

Mastocytose (mestcelziekte)


Wat is mastocytose?

Mastocytose is een ziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van buitensporige aantallen mestcellen in het beenmerg, de botten, de lymfeklieren, de lever, de milt, de maag- en darmwand of de huid.

De mestcel is een witte bloedcel die zich niet vrij door de bloedbaan beweegt, maar aanwezig is in de meeste organen. Vooral rond de bloedvaten in de huid, de luchtwegen en het maag-darm stelsel. Mestcellen spelen een belangrijke rol in het immuunsysteem. Zij zijn betrokken bij allergische reacties en het bestrijden van bepaalde infecties.  De mestcel is gevuld met granulen (korrels). Deze granulen geven "alarmen" af in de vorm van chemische stoffen. Deze stoffen activeren op hun beurt weer andere onderdelen van het afweersysteem. De meest bekende van die chemische stoffen is histamine. Het vrijkomen van histaminen kan leiden tot jeuk, zwelling van de huid of niezen. 

Er zijn verschillende factoren die er voor zorgen dat de mestcellen die chemische alarmen afgeven (= degranuleren). Dit gebeurt wanneer een parasiet het lichaam binnendringt of wanneer een patiënt in aanraking komt met een stof waarvoor hij of zij allergisch is, bijvoorbeeld pollen of huisstofmijt.

Bij patiënten met mastocytose is er geen sprake van een allergeen. Het zijn bepaalde combinaties van factoren ("triggers") die het vrijkomen van de stoffen in de granulen uitlokken (zie kader 1). Het is vaak moeilijk vast te stellen welke prikkels of triggers bij bepaalde mastocytosepatiënten wel of niet belangrijk zijn. In tegenstelling tot een patiënt met een allergie, zijn er bij patiënten met mastocytose geen antistoffen in het bloed aan te tonen. Bij mastocytose wordt de gevaarlijke reactie op een prikkel pas vastgesteld op het moment dat de patiënt aan deze prikkel wordt blootgesteld.

Indeling

De World Health Organization heeft mastocytose ingedeeld in drie groepen:

  • Mastocytose van de huid - deze zogenaamde cutane (= van de huid) vorm, valt buiten het bestek van deze website
  • Gegeneraliseerde Mestcelziekte:
    • systemische mastocytose - mestcellen infiltreren de huid en/of andere organen. Er zijn drie vormen: de indolente (zich traag ontwikkelende) vorm, de "smouldering" (smeulende) vorm en de agressieve vorm 
    • mastocytoom - goedaardige plaatselijke ophoping van mestcellen in de huid
    • mestcel sarcoom
  • Mastocytose in combinatie met een andere hematologische aandoening
  • Mestcel leukemie

Jaarlijks wordt bij ongeveer 10 - 20 mensen in Nederland de aandoening vastgesteld. Meestal is dan sprake van systemische mastocytose (volwassenen) of huidmastocytose (kinderen).

naar boven naar boven

Kader 1 - "Triggers" (uitlokkende factoren)

Insecten: steken en beten van bijvoorbeeld wespen, bijen, hommels, dazen en andere insecten

Voedingsmiddelen: bijv. alcohol, schaaldieren, aardbeien, tomaten, sterk gekruide gerechten, hete dranken

Geneesmiddelen: bijv. aspirine, codeïne en morfine, spierverslappers (bij narcose) en bepaalde middelen tegen hoge bloeddruk

Contrastvloeistoffen: bijv. voorafgaand aan een CT-scan

Lichamelijk inspanning

Emoties en stress

Temperatuur: plotseling kou (een duik in koud water) of warmte (warme douche)

Symptomen

De chemische stoffen die bij mastocytose worden uitgescheiden door de abnormale aantallen mestcellen, kúnnen een scala aan symptomen veroorzaken. De symptomen zijn evenwel niet uniek voor mastocytose:

  • huidreacties (jeuk, zwellingen, blozen)
  • hypotensie (zeer lage bloeddruk en flauwvallen), moeheid, duizeligheid
  • anafylaxie (= shock) waarbij de patiënt kortademig of bewusteloos raakt
  • pijn in botten en spieren
  • ernstige botontkalking
  • misselijkheid en braken
  • ontstekingen
  • diarree

naar boven naar boven

Diagnose

Voor het stellen van de diagnose systemische mastocytose, worden geavanceerde technieken ingezet en is specifieke expertise nodig van de afdelingen hematologie, allergologie, dermatologie, pathologie, klinische chemie (flowcytometrie en moleculair biologische technieken) en radiodiagnostiek.

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek. Onderzoek op aanwezigheid van huidafwijkingen, een vergrote lever, milt of lymfklieren
  • Laboratoriumonderzoek. Meting van het tryptase gehalte van het bloed (tryptase is een enzym dat bij systemische mastocytose verhoogd is).  Daarnaast kan het nuttig zijn om afbraakproducten van histamine in de urine te maten.
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie met een holle naald, aan de achterzijde van het bekken een kleine hoeveelheid beenmerg opgezogen en een stukje verwijderd. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. De diagnose systemische mastocytose wordt gesteld wanneer een toename van afwijkende mestcellen wordt gevonden in het beenmerg.
  • Moleculair biologische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op mutaties die specifiek zijn voor de verschillende (sub) typen mastocytose
  • Flowcytometrie. Voor de diagnose systemische mastocytose, is het nodig dat de (afwijkende) mestcellen met speciale stoffen gekleurd en verder geanalyseerd worden.

naar boven naar boven

Vooruitzichten

Mastocytose kan niet worden genezen, maar is bij de meerderheid van de patiënten niet gevaarlijk. Bij de meeste patiënten kunnen de symptomen door een behandeling goed onder controle worden gehouden. Het merendeel van de patiënten met een zich traag ontwikkelende (= indolente) vorm van systemische mastocytose, heeft dan ook een uitstekende prognose. Toch zullen velen last hebben van deze aandoening, die hen kan belemmeren in hun doen en laten.

De ernst van de ziekte varieert echter sterk. Bij de smeulende vorm (= smouldering) infiltreren de mestcellen in geringe mate in het beenmerg. Wanneer de systemische mastocytose is verbonden aan een hematologische aandoening, hangt de prognose af van het verloop van deze hematologische aandoening. Wanneer de mestcellen zich snel vermenigvuldigen, niet meer onder controle te krijgen zijn en overal infiltreren (= agressieve vorm), kan de ziekte als deze niet behandeld wordt binnen enkele maanden tot jaren, tot de dood leiden.

naar boven naar boven

Behandeling

Zoals gezegd kan mastocytose niet door een behandeling worden genezen. De behandeling richt zich op het verlichten van de klachten en symptomen en is afhankelijk van de aard en ernst van de symptomen en de algehele gezondheid van de patiënt. Omdat er voor iedere patiënt andere (combinaties van) factoren kunnen zijn die een aanval uitlokken, zal de behandeling zijn toegesneden op de individuele patiënt en zijn of haar symptomen. Algemene maatregelen bestaan uit het vermijden van de uitlokkende factoren. Ook veel geneesmiddelen kunnen aanvallen veroorzaken. Voor bepaalde ingrepen, zoals anesthesie, zijn dan ook specifieke maatregelen nodig.

Gezien de zeldzaamheid worden patiënten bij voorkeur verwezen naar een centrum met de benodigde expertise qua diagnostiek en therapie. Met een multidisciplinaire mastocytose polikliniek, functioneert het UMC Groningen in Nederland als "Center of Excellence" binnen de European Competence Network on Mastocytose

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan uw behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Anti-histaminica (histamine blokkers type I en type II) kunnen helpen bij het verlichten van symptomen, zoals verhoogde vorming van maagzuur, moeheid, jeuk, blozen, en andere huidreacties.

Andere geneesmiddelen kunnen helpen om klachten als diarree en buikpijn te bestrijden (bijvoorbeeld natriumcromoglycaat, Nalcrom).

Soms dragen patiënten die worden behandeld voor mastocytose, een "Epi-pen" bij zich (Epinefrine, een hormoon gemaakt door de bijnieren), om in geval van nood zelf snel op een ernstige allergische reactie te kunnen reageren. Epinefrine zorgt ervoor dat de bloedvaten zich vernauwen. De Epi-pen is vooral noodzakelijk voor die patiënten die levensbedreigende reacties hebben gehad op insektensteken. Het gebruik van een Epi-pen moet worden geleerd en regelmatig geoefend; anders heeft het geen zin deze bij zich te dragen. Patiënten die nooit een ernstige reactie hebben ervaren hebben geen Epi-pen nodig.

Systemische mastocytose met een onderliggende hematologische aandoening, wordt door een hematoloog behandeld. De behandeling hangt erg af van de bijkomende andere onderliggende aandoening. Soms kan interferon gegeven worden, bij voorkeur dan in combinatie met prednison.

Bij patiënten met systemische mastocytose komt vaak botontkalking voor. Daarom is het belangrijk dat zij daar op getest worden (bot-dichtheidsmeting) en zonodig ook behandeld worden.

Chemotherapie 

Chemotherapie wordt soms gebruikt in de zeldzame gevallen dat de mastocytose zich als een kwaadaardige ziekte gedraagt. De chemotherapie is erop gericht de ontwikkeling van mestcellen af te remmen.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er zijn nieuwe geneesmiddelen in ontwikkeling die mogelijk effectief zijn voor mastocytose. Gezien de potentiële bijwerkingen, worden deze eerst in studieverband getest bij patiënten met ernstige mastocytose, dat wil zeggen, met meestal de agressieve vormen.

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.mastocytose.nl 

naar boven naar boven