You are here

Chronisch lymfatische leukemie

Figuur 1
Incidentie CLL (figuur 1)


Wat is chronisch lymfatische leukemie?

Chronisch lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld. Volgens de oorspronkelijke definitie is leukemie een ziekte waarbij in het bloed vaak grote aantallen kwaadaardige leukocyten (witte bloedcellen) aanwezig zijn. Bij CLL wordt een sterke toename van één type (kwaadaardige) rijpe witte bloedcellen gezien: de zogenaamde B-lymfocyten. Deze abnormale cellen hopen zich niet alleen op in het bloed, maar ook in het beenmerg, de lymfeklieren, milt en lever.  

In Nederland wordt CLL ieder jaar bij 600 tot 700 patiënten vastgesteld. CLL komt op iedere leeftijd voor, echter vooral bij patiënten ouder dan 60 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen (zie figuur 1).  Tot nu toe kan met chemotherapie geen volledige genezing worden bereikt. Wel is een tijdelijk verdwijnen van ziekteverschijnselen mogelijk.

De oorzaak van CLL is tot op heden onduidelijk. Er bestaat geen verband met blootstelling aan bestraling of chemicaliën, noch met aandoeningen die een gestoorde afweer tot gevolg hebben. Wel lijken er erfelijke factoren in het spel te zijn: CLL komt namelijk vooral voor bij Kaukasiërs (blanke mensen) maar wordt zelden gezien bij Oost-Aziaten, zelfs indien deze in de westerse wereld wonen. Ook komt CLL binnen bepaalde families voor, waarbij de ziekte bij opeenvolgende generaties op steeds jongere leeftijd tot uiting komt.

CLL wordt door velen beschouwd als hèt prototype van een kwaadaardige ziekte, waarbij de toename van de kwaadaardige cellen niet zozeer wordt veroorzaakt door ongebreidelde celdelingsactiviteit als wel door een verstoring van het mechanisme dat alle

Kader 1

B-cellen en het afweersysteem

De ontspoorde cel is in vrijwel alle gevallen een B-lymfocyt (of B-cel). Samen met de T-lymfocyten vormen B-lymfocyten het specifieke afweer- of immuunsysteem. Beide celtypen hebben het vermogen tot herkenning van zogenaamde antigenen. Voorbeelden van antigenen zijn: (delen van) eiwitten en suikerstructuren op het oppervlak van bacteriën, virussen, schimmels, maar ook eiwitten op de cellen van een andere persoon. De herkenning van een antigeen door lymfocyten geschiedt door middel van een speciaal molecuul op het oppervlak van de cel: de antigeenreceptor. Als een rijpe B-cel voor het eerst in contact komt met antigeen vindt er een serie fascinerende processen plaats. Voor het vervolg is belangrijk dat er na stimulering door het antigeen in de B-cel min of meer willekeurige veranderingen -mutaties- plaatsvinden in díe stukjes DNA, die de genetische code bevatten voor de antigeenreceptor: de antigeenreceptorgenen. Mutaties die resulteren in een antigeenreceptor met een slechtere binding aan het antigeen leiden tot de dood van de betreffende B-cel, terwijl B-cellen met mutaties die resulteren in een sterk verbeterde antigeenbinding positief geselecteerd worden.

De aanwezigheid van mutaties in de antigeenreceptorgenen is daarom het onomstotelijke bewijs dat de B-cel ooit in contact is geweest met antigeen. Het zal nu duidelijk zijn dat naïeve B-cellen (= B-cellen die nog nimmer door hun specifieke antigeen zijn geactiveerd) geen mutaties hebben. Tot voor enkele jaren gold als vaststaand dat de kwaadaardige lymfocyten bij de CLL ontspoorde naïeve B-cellen waren. Daarom was de voorspelling dat de antigeenreceptorgenen van de leukemiecellen géén mutaties zouden hebben. Groot was dan ook de verrassing toen in recente studies werd aangetoond, dat bij ongeveer de helft van alle CLL patiënten wél mutaties in deze genen aanwezig zijn. Er lijken dus twee vormen van de CLL te bestaan: één ontstaan uit naïeve B-cellen, en één ontstaan uit cellen met antigeenervaring (geheugen B-cellen). Dit onderscheid in de zogenaamde mutatiestatus is niet alleen van academisch belang. Zeer onlangs is namelijk door verschillende onderzoekers aangetoond dat er een groot verschil bestaat in de levensverwachting van beide subgroepen CLL patiënten.

cellen na een bepaalde tijd afsterven en door het lichaam worden opgeruimd (= apoptose). Recente studies hebben echter aangetoond dat de snelheid waarmee de CLL cellen zich delen aanzienlijk hoger ligt dan tot nu toe werd aangenomen. Deze delingen vinden waarschijnlijk plaats in de zogenaamde groeicentra in lymfeklieren en beenmerg. Op deze plekken krijgen de CLL cellen waarschijnlijk prikkels uit hun directe omgeving die de apotose remmen en de groei stimuleren.

CLL kent twee zeldzame varianten met zeer verschillende klinische, laboratorium en pathologische kenmerken:

naar boven naar boven

Symptomen

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. De ziekte kan gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. 40% van de patiënten waarbij de diagnose CLL is gesteld, heeft geen symptomen. Naarmate de ziekte voortschrijdt en de normale bloedaanmaak in het beenmerg steeds meer verstoord raakt, kunnen de volgende symptomen ontstaan:

  • Vergrote, meestal onpijnlijke lymfeklieren. Vaak symmetrisch op meerdere plaatsen (bijv. hals, oksels, liezen, borstholte en buik)
  • Vergrote lever en/of milt
  • Vermoeidheid. Zelden koorts en / of gewichtsverlies
  • In latere fasen van de ziekte kan bloedarmoede (anemie) optreden door een tekort aan rode bloedcellen, of een verhoogde kans op bloedingen ontstaan door een tekort aan bloedplaatjes (trombocytopenie). Dit kan berusten op zowel verdringing van het normale beenmerg door de abnormale B-cellen, als op afbraak ten gevolge van afweerstoffen tegen de eigen rode bloedcellen en/of bloedplaatjes. Deze afweerstoffen (auto-antistoffen) zijn bij 10 tot 25% van de patiënten aantoonbaar
  • Herhaaldelijke infecties, enerzijds door een tekort aan normale witte bloedcellen (granulocyten) door beenmergverdringing, anderzijds door een verlaging van de normale afweerstoffen (immunoglobulinen). Dit laatste is bij ruim 50% van de patiënten met uitgebreide ziekte het geval

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Bloedonderzoek - Beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed van een CLL patiënt levert een zeer karakteristiek beeld onder de microscoop op, dat zelfs voor het niet geoefende oog gemakkelijk te onderscheiden is van de normale situatie. Er is een monotoon beeld van kleine lymfocyten, die deels kapot gestreken zijn (de zgn. Gumprechtse schollen). In het bloed worden hoge aantallen kwaadaardige rijpe B-lymfocyten aangetroffen.
  • Beenmergonderzoek

Bovengenoemde laboratorium onderzoeken zijn voldoende voor het stellen van de diagnose. Het is echter, zeker indien behandeling wordt overwogen, belangrijk de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen. Dit begint uiteraard met een zorgvuldig onderzoek van de patiënt (waarbij specifiek gelet wordt op vergrote klieren, vergrote lever/milt, bloedarmoede en tekenen van bloedingneiging). Ook wordt een röntgenfoto van de borstkas gemaakt (= x-thorax).

Voordat met therapie kan worden begonnen, omdat het voor de prognose van belang is vast te stellen om welke groep B-cellen het gaat, wordt nader bloedonderzoek gedaan met immunologische tests  (immuno fenotypering). Ook wordt vaak onderzoek verricht naar eventuele afwijkingen in de chromosomen (cytogenetica) of aanwezigheid van mutaties. Zie ook kader 2.

CT scans maken tot nu toe geen deel uit van het standaardonderzoek om het stadium van de ziekte te bepalen, scans worden wel gemaakt voor patiënten die behandeld worden in het kader van klinische studies (evaluatie).

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij CLL zijn afhankelijk van een aantal factoren:

  • het stadium waarin de CLL zich bevindt (zie onderstaande Rai/Binet schema's);
  • de snelheid waarmee de lymfocyten zich verdubbelen (LDT - zie hieronder);
  • de mutatiestatus (zie kader 1 en 2)
  • chromosoomafwijkingen in de CLL cel (zie kader 2) 

Lymfocyten verdubbelingtijd (LDT)

De verdubbelingtijd van het aantal lymfocyten (=LDT) in het bloed heeft een verband met de prognose (=vooruitzichten) van CLL. Patiënten  met stadium A en een LDT van minder dan 1 jaar hebben een slechtere gemiddelde overleving (58 maanden tegenover meer dan 150 maanden). De LDT is uiteraard niet beschikbaar op het moment dat de diagnose wordt gestelde, maar kan wel redelijk goed geschat worden na een korte observatieperiode.

naar boven naar boven

Stadiumindeling volgens Rai

stadium

Rai vereenvoudigd

percentage CLL (%)

mediane overleving

definitie

stadium 0laag risico30meer dan 10 jaarlymfocytose
stadium Igemiddeld risico607 jaarlymfocytose en lymfadenopathie
stadium IIlymfocytose en vergrote milt of lever
stadium IIIhoog risico101,5 jaarlymfocytose met anemie
stadium IVlymfocytose met anemie en trombocytopenie

 

Stadiumindeling volgens Binet

Binet

percentage CLL(%)

mediane overleving 

definitie

stadium A60meer dan 10 jaarminder dan 3 lymfklierstations vergroot
stadium B305 jaarmeer dan 2 lymfklierstations vergroot
stadium C102 jaaranemie en/of trombocytopenie
Kader 2

Nieuwe prognostische tests

Door de komst van nieuwe prognostische testen kunnen patiënten geïdentificeerd worden van wie voorspeld kan worden dat ze op korte termijn tekenen van progressieve ziekte gaan ontwikkelen en vroegtijdig gaan overlijden. Er vinden momenteel gecontroleerde studies plaats, die zullen moeten aantonen of het zinvol is om deze patiënten vroegtijdig te gaan behandelen, met andere woorden voordat er tekenen van progressie zijn. Studies zullen ook moeten aantonen leren welke behandelingen het meest effectief zijn voor patiëntengroepen met bepaalde prognostische risico’s.

Mutatiestatus

De prognose bij patiënten met ongemuteerde antigeenreceptorgenen (IGV genen) is veel slechter dan van patiënten met gemuteerde IGV genen. Dit geldt zowel voor de hele groep CLL patiënten als voor patiënten met hetzelfde Binet stadium. Zo is bij ongemuteerde Binet A patiënten de gemiddelde overleving ongeveer 6,5 jaar, versus meer dan 12,5 jaar voor patiënten met gemuteerde IGV genen. De mutatiestatus blijkt dus een krachtige onafhankelijke prognostische factor te zijn. Het aantonen van mutaties is echter een technisch lastige en tijdrovende procedure en daardoor moeilijk toepasbaar in de routine diagnostiek.

Chromosoomafwijkingen (cytogenetica)

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van CLL  kunnen één of meer chromosomen of delen van chromosomen ontbreken ("deleties"). 

De meest voorkomende afwijking bij CLL is het verlies van de lange arm van chromosoom 13. Deze afwijking wordt bij ruim 50% van de patiënten met CLL gevonden en gaat gepaard met een gunstige prognose. Laag risicopatiënten met de gunstigste chromosoomafwijkingen hebben een gemiddelde overlevingsduur van tien à twaalf jaar.

De groep met de ongunstigste afwijkingen (verlies van de lange arm van chromosoom 11 en vooral verlies van de korte arm van chromosoom 17) overleeft aanzienlijk korter. Deze ongunstige chromosoomafwijkingen worden beduidend vaker gevonden bij patiënten met ongemuteerde variabele immunoglobuline genen. Overigens kunnen in het beloop van de ziekte nieuwe chromosoomafwijkingen ontstaan waarbij vaak verslechtering van de ziekte optreedt. De komende jaren zal nog veel onderzoek verricht moeten worden om op te helderen hoe de verschillende chromosoomafwijkingen leiden tot verschillende prognoses. Inzicht daarin zal uiteindelijk wellicht de basis kunnen vormen van meer doelgerichte behandeling. Deze chromosomale afwijkingen en de mutatiestatus van de antigeenreceptor zijn beide zeer krachtige en onafhankelijke voorspellers van de prognose voor patiënten met een CLL. Anders geformuleerd: zij stellen ons in staat zeer relevante verschillen aan te tonen tussen patiënten die ogenschijnlijk hetzelfde stadium van dezelfde ziekte hebben.

 

Voorafgaand aan therapie of ter bepaling van de prognose kunnen cytogenetische test naar del (13q), del (11q), del (17p), trisomie 12 worden verricht, of moleculair onderzoek naar aanwezigheid TP53-mutatie.

naar boven naar boven

Behandeling

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. Vooral bij een Rai stadium 0 of I kan de ziekte gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. In die gevallen zal de behandelend arts vaak een wat afwachtende houding innemen. De arts zal wel regelmatig willen controleren hoe de ziekte zich ontwikkelt.

Patiënten met Rai I/II worden behandeld als er sprake is van een actieve of progressieve ziekte die zich uit door:

  • een snel verslechterende algemene toestand (met minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen):
    • gewichtsverlies groter of gelijk aan 10 % in voorafgaande 6 maanden
    • extreme vermoeidheid
    • koorts van 38.6 graden celsius of hoger gedurende minimaal 2 weken (zonder dat er sprake is van een infectie)
    • nachtzweten zonder dat er sprake is van infecties
  • daling van het aantal normale bloedcellen door verdringing van het beenmerg
  • toename van de grootte van lymfeklieren, milt of lever
  • een stijging van het aantal lymfocyten van meer dan 50% binnen 2 maanden of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

Als besloten wordt tot behandelen zal de behandelend arts met de patiënt bespreken welke behandeling nodig is. Veelal wordt gestart met chemotherapie die erop gericht is om de kwaadaardige CLL-cellen te doden. Ook kan worden overgegaan tot het gebruik van bepaalde antistoffen (= antilichamen of immunoglobulinen) die zich richten op eiwitten op het oppervlak van de CLL-cellen . Deze middelen worden soms ook in combinaties aangeboden.

De behandeling bij CLL wordt ook gegeven bij Small Lymphocytic Leukemia (SLL).


De HOVON CLL werkgroep heeft in 2016 onderstaand aanbevelingen gedaan voor de diagnostiek en behandeling van CLL. Zie richtlijn "Chronische Lymfatische Leukemie"

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Eerstelijnsbehandeling

  • Fitte patiënten worden behandeld met een FCR combinatietherapie (Fludarabine-cyclofosfamide-rituximab). Soms wordt gekozen voor bendamustine met rituximab.
  • Minder fitte patiënten worden behandeld met chloorambucil, al dan niet met een monoklonale CD antistof.

Patiënten met del (17p) of  aanwezigheid van TP53-mutatie (zie kader 2)

Behandeling met alleen ibrutinib, eventueel idelatisib gecombineerd met rituximab. Nieuwe middelen in tabeletvorm die langdurig gebruikt moeten worden.

Behandeling van laat recidief zonder del (17p) of TP53-mutatie

Bij patienten waarbij de ziekte terugkomt zijn er verschillende opties.

  • Voor fitte patiënten tenminste 24-36 maanden na vorige therapie: Fludarabine-cyclofosfamide-rituximab (FCR).
  • Niet fitte patiënten  tenminste 6-12 maanden na chloorambucil bevattende therapie: Chloorambucil met monoklonale anti CD20.

Behandeling van vroeg recidief, refractaire ziekte, of recidief met del (17p) of TP53-mutatie

Als de ziekte binnen het jaar is teruggekeerd of de CLL “veranderd” is met slechtere prognostische factoren (bijvoorbeeld een afwijking in chromosoom 17) dient een aantal mogelijkheden met de behandelend hematoloog te worden besproken.

  • Behandeling met alleen ibrutinib, eventueel idelatisib gecombineerd met rituximab. Nieuwe middelen in tabeletvorm die langdurig gebruikt moeten worden.
  • Allogene stamceltransplantatie, hierbij wordt gebruik gemaakt van afweercellen van een ander (broer, zus of onverwante donor). Lees hier meer over stamceltransplantaties
  • Verwijzing naar behandelcentrum dat onderzoek doet met nieuwere middelen. De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen schrijdt in hoge snelheid voort. Informeer bij uw behandelend arts of u in aanmerking komt voor deelname aan een onderzoek met een van de nieuwere middelen.

Nieuwe ontwikkelingen

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naarstudies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven