Richtlijnen


Voor richtlijnen geldt dat er aantoonbaar "medische consensus" dient te bestaan binnen de beroepsgroep. Die consensus wordt ingevuld door de directe instemming van de beroepsgroep.Voor NVvH-richtlijnen of richtlijnen waarbij de NVvH is betrokken, wordt de instemming van de NVvH-leden verkregen via: goedkeuring van de algemene ledenvergadering van de NVvH, of autorisatie door het NVvH bestuur. Voorafgaand zijn alle NVvH leden gedurende een maand in de gelegenheid gesteld commentaar te leveren op de conceptrichtlijnen.

(lees het volledige NVvH richtlijnbeleid )


Niet-oncologische hematologie

 
Richtlijn

Volledige naam

Vindplaats

Initiatief

 

Datum

Aplastische  anemie

Richtlijn Diagnostiek en behandeling verworven aplastische anemie bij volwassenen

ga naarAA richtlijn (NVvH)

Toelichting in Nederlands Tijdschrift voor Hematologie: Ned Tijdschr Hematol 2013;10:201-13

NVvH werkgroep aplastische anemie

2-5-2013 (start herziening in 2015)

ITP

Nederlandse richtlijn voor de diagnose en behandeling van immuun trombocytopenische purpura bij volwassenen

ga naarITP richtlijn (NVvH)

Toelichting in Nederlands Tijdschrift voor Hematologie: Ned Tijdschr Hematol 2013;10:122-31

NVvH werkgroep niet-oncologische hematologie

25-01-2013

TTP

Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) 

Is onderdeel van richtlijn Trombotische Microangiopathie - zie hieronder.

Bloedtransfusie

Richtlijn Bloedtransfusie 

ga naar Bloedtransfusie richtlijn

Toelichting in Nederlands Tijdschrift voor Hematologie: Ned Tijdschr Hematol 2012;9:259-62

 

 

Landelijke gebruikersraad Sanquin (CBO)

Namens de NVvH hadden zitting in de richtlijnwerkgroep : prof.dr. D.J. van Rhenen, dr. J.J. Zwaginga, dr. B.J. Biemond, dr. J.Th.M. de Wolf (tot 30 01-04-2009), dr. R.E.G. Schutgens (per 15-04-2009)

1-8-2011 (herziening gestart in 2016)

 

Hemochromatose

Diagnostiek en behandeling van hereditaire hemochromatose

ga naarHemochromatose richtlijn

Samenvatting in het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie: Ned Tijdschr Hematol 2009;6:143-9

NIV/NVKC-VAL

Namens de NVvH had zitting in de richtlijnwerkgroep: dr. R.A.P. Raymakers

1-5-2007 ( herziening gestart in 2016)

Sepsis

Antibacterial therapy of adult patients with Sepsis

ga naar Sepsis richtlijn

 

SWAB

Namens de NVvH hadden zitting in de richtlijnwerkgroep: dr. N. Blijlevens, dr. J.J.W.M. Janssen

1-12-2010

(start herziening verwacht in 2015/2016)

Anemie

Diagnostiek en behandeling van anemie door aangeboren
stoornissen in de ijzerstofwisseling en heemsynthese

ga naar Anemie richtlijn

 

NVKC-VAL

Namens de NVvH had zitting in de richtlijnwerkgroep: dr. R.A.P. Raymakers

31-12-2012

Hemofilie en hemostase

Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostasestoornissen

ga naar Hemofilie richtlijn

Samenvatting in het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie: Ned Tijdschr Hematol 2010;7:107-14

NVHB (subvereniging NVvH)

NVHB (subvereniging NVvH) Namens de NVvH zullen zitting hebben in de richtlijnwerkgroep: Prof. dr. K. Meijer; Prof. dr. F. Leebeek; dr. M. Nijziel

1-1-2009

(herziening gestart in 2016)

Fertiliteitspreservatie bij vrouwen met kanker 

Richtlijn behoud ovariele functie na kankerbehandeling 

 autorisatiefase

NVGO (Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG) ) / IKNL

Namens de NVvH heeft zitting in de richtlijnwerkgroep: dr. M. Wondergem

 

Wervelmetastasen

Richtlijn wervelmetastasen van solide tumoren en wervellokalisaties van hematologische tumoren

www.oncoline.nl/wervelmetastasen (geautoriseerd door de NVvH)

LWNO / IKNL

Namens de NVvH had zitting in de richtlijnwerkgroep: dr. M. Minnema

20-8-2015

Orale mucositis  

Richtlijn orale mucositis  

geautoriseerd door de NVvH - www.oncoline.nl/orale-mucositis (geautoriseerd door de NVvH)

IKNL

Namens de NVvH had zitting in de richtlijnwerkgroep: prof. dr. N.M.A. Blijlevens

1-6-2015

Antitrombotisch beleid Richtlijn Antitrombotisch beleid http://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/antitrombotisch_beleid_-_korte_beschrijving.html NIV 21-4-2016
Trombotische Microangiopathie Richtlijn voor behandeling van patiënten met trombotische microangiopathie TMA richtlijn 2016  NVvH/NfN 23-11-2016 
PNH Richtlijn Paroxysmale Nachtelijke Hemoglobinurie PNH richtlijn 2016 NVvH/Landelijke PNH werkgroep 23-11-2016
Concept Landelijke Transmurale Afspraken (LTA) voor de antistollingszorg Concept Landelijke Transmurale Afspraken (LTA) voor de antistollingszorg ontwikkelfase NIV  

Oncologische hematologie I

 
Richtlijn

Volledige naam

Vindplaats

Initiatief

Jaar

CLL

Diagnostiek en Behandeling Chronische Lymfatische Leukemie

ga naar CLL richtlijn 2017 (HOVON)

HOVON werkgroep CLL

(geautoriseerd door NVvH)

 

16-05-2017

FL

Diagnostiek en Behandeling Folliculair Lymfoom

ga naar FL richtlijn 2017 (HOVON)

HOVON werkgroep FL

(geautoriseerd door NVvH)

 

16-05-2017

IC richtlijn Intensive care opname, behandeling en ontslag van de kritisch zieke hemato-oncologische patiënt  autorisatiefase HOVON/NVIC   

HCL

Diagnostiek en Behandeling Chronische Lymfatische Leukemie/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) en Hairy cell leukemie (HCL)

ga naar HCL richtlijn 2015 (HOVON)

HOVON werkgroep CLL

(geautoriseerd door NVvH)

 

6-1-2015 ( herziening gestart in 2017)

MM

Richtlijn Behandeling Multipel Myeloom

ga naar Multipel Myeloom richtlijn 2017 (HOVON)

 

HOVON werkgroep MM

(geautoriseerd door NVvH)

 

10-10-2017

ET

Essentiële Trombocythemie (ET)

ga naar ET richtlijn 2011 (NVvH)

Zie ook: Ned Tijdschr Hematol 2011;8:64-79

NVvH werkgroep niet-oncologische hematologie / MPN

1-1-2011 ( herziening gestart in 2016)

PMF

Primaire myelofibrose (PMF)

ga naar PMF richtlijn 2015 (NVvH)

NVvH werkgroep niet-oncologische hematologie / MPN

29-1-2015 ( herziening gestart in 2016)

PV

Polycythemia Vera (PV)

ga naar PV richtlijn 2011 (NVvH)

Zie ook: Ned Tijdschr Hematol 2011;8:64-79

NVvH werkgroep niet-oncologische hematologie / MPN

1-1-2011 ( herziening gestart in 2016)

Gammopathie

Richtlijn Monoklonale Gammopathie (paraproteinemie) 

ga naar Gammopathie richtlijn

CBO

Namens de NVvH had zitting in de richtlijnwerkgroep: Prof. dr.P. Sonneveld

1-1-2001

 

Oncologische (diagnostiek) richtlijnen II

(draagvlak beroepsgroep niet vastgesteld - er heeft geen commentaarronde plaatsgevonden en de richtlijnen zijn niet geautoriseerd door NVvH (of NIV)

 
Richtlijn

Volledige naam

Vindplaats

Initiatief

Jaar

CML

Richtlijnen voor de behandeling van chronisch myeloide leukemie 2014

Ned Tijdschr Hematol 2014;11:185-98

www.hovon.nl

HOVON Leukemiewerkgroep 

1-7-2014 ( herziening gestart in 2017)

AL-amyloïdose

 De behandeling van AL_amyloïdose in Nederland anno 2013

 Ned Tijdschr Hematol 2013;10:165-179

HOVON werkgroep Multipel Myeloom

 1-4-2013

MDS

Myelodysplastisch syndroom: richtlijnen voor diagnostiek

Myelodysplastisch syndroom: richtlijnen voor therapie

Ned Tijdschr Hematol 2013;10:3-14

www.hovon.nl

 

Ned Tijdschr Hematol 2013;10:43-53

www.hovon.nl

HOVON werkgroep MDS/AML 

1-1-2013

Waldenstrom

Richtlijn voor diagnostiek en behandeling van de ziekte van Waldenström

Ned Tijdschr Hematol 2012;9:219-31

www.hovon.nl

HOVON Multipel Myeloom- en Lymfoomwerkgroep

1-9-2012 ( herziening gestart in 2016)

Gammopathie

Laboratoriumonderzoek bij monoklonale gammopathie: detectie van monoklonale immuunglobulinen

www.nvkc.nl

Ned Tijdschr Hematol 2011;8:160-8 

NVKC / CMI / HOVON

1-6-2011

 

Conceptrichtlijnen (commentaarfase)

NVvH-leden (mits ingelogd) zien hieronder recente conceptrichtlijnen die voor commentaar aan de NVvH-leden werden voorgelegd.

NVvH richtlijnen

Richtlijn Aplastische Anemie (2013)

Diagnostiek en behandeling verworven aplastische anemie bij volwassenen

Landelijke consensus richtlijn

Richtlijnbeleid NVvH

Datum: 22 mei 2013
Namens de werkgroep Aplastische Anemie



Inleiding

Verworven aplastische anemie is een zeldzaam ziektebeeld dat gekenmerkt wordt door een hypocellulair beenmerg en pancytopenie. Door de lage incidentie van de ziekte is er slechts een beperkt aantal gerandomiseerde studies gedaan naar de optimale behandeling van verworven aplastische anemie. Voor de hier beschreven NVvH richtlijn is mede gebruik gemaakt van recent uitgebrachte richtlijnen van de British Society of Hematology1, de EBMT2en het National Institute for Health.3 Deze richtlijnen zijn grotendeels gebaseerd op oudere resultaten en ervaringen. Om de effecten van de huidige intensieve en dure standaardbehandeling te evalueren, is het essentieel dat de resultaten van de behandeling van patiënten met verworven aplastische anemie landelijk verzameld worden. Hiertoe zal onder verantwoordelijkheid van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie een landelijke registry worden ontwikkeld.

Incidentie

Ongeveer 2 per miljoen inwoners per jaar.

naar boven naar boven

Etiologie

  • idiopathisch (70-80%); er is een associatie met HLA-DRB1*15 en auto-immuun ziektes
  • viraal geassocieerd (CMV, EBV, HIV, Parvovirus B19, HHV-6, hepatitis A, B, C, D, E, G; tevens seronegatieve hepatitis)
  • geneesmiddelen (klassiek: chlooramfenicol, fenytoïne)
  • chemicaliën/bestrijdingsmiddelen (benzeen)
  • zelden associatie met zwangerschap, SLE, thymoom, eosinofiele fasciitis

Bij de meerderheid van de patiënten met aplastische anemie kan geen oorzaak worden aangetoond. Immuungemedieerde afbraak van hematopoïetische voorlopercellen wordt verondersteld ten grondslag te liggen aan het beenmergfalen. Immuunsuppressieve behandeling leidt tot herstel van de hematopoïese in de meerderheid van de patiënten met aplastische anemie, waarbij een rol voor onder andere oligoklonale CD8 positieve T cellen, CD4 positieve T cellen, afwijkende regulatoire T cellen of gamma delta T cellen gesuggereerd is. De trigger voor de afbraak van hematopoïetische voorlopercellen is onbekend.

Bij een klein deel van de patiënten met verworven aplastische anemie zijn verkorte telomeren aantoonbaar, al dan niet in combinatie met mutaties in genen die een rol spelen bij het in stand houden van adequate telomeerlengte. In families kunnen hierbij ziektebeelden voorkomen die geassocieerd zijn met korte telomeren, zoals idiopathische levercirrose, longfibrose, beenmergfalen, AML en MDS. Deze entiteit wordt wel omschreven als telomeerziekte. Ook deze patiënten kunnen goed reageren op eerstelijns immuunsuppressieve behandeling maar ontwikkelen vaker een recidief of secundaire maligniteiten.4-5

Bij een deel van de patiënten met verworven aplastische anemie is sprake van een relatieve toename van klonale cellen die het glycophosphatidylinositol (GPI) anker missen zonder dat er sprake is van klinische manifestatie van het ziektebeeld paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) met hemolyse. In geval van beenmergfalen dient de behandeling op de aplastische anemie component gericht te worden.2,6,7

naar boven naar boven

Diagnostiek

Anamnese

Klachten:

  • klachten van anemie
  • koorts, infecties
  • huid- en slijmvliesbloedingen

Etiologie:

  • Familiair voorkomen pancytopenie, longfibrose, leverfalen, hematologische maligniteiten
  • Recent doorgemaakte infecties
  • Geneesmiddelengebruik
  • Expositie aan chemicaliën/ bestrijdingsmiddelen

naar boven naar boven

Lichamelijk onderzoek

  • aandacht voor congenitale afwijkingen passend bij Fanconi anemie: dysplasie duimen, onderontwikkelde radius, café-au-lait vlekken, klein hoofd/ogen
  • aandacht voor congenitale afwijkingen passend bij dyskeratosis congenita: nageldystrofie, reticulaire huidpigmentatie, mucosale leukoplakie
  • aandacht voor aanwezigheid lymfadenopatie of hepatosplenomegalie

naar boven naar boven

Aanvullend onderzoek

  • volledig bloedbeeld inclusief reticulocyten en leukocytendifferentatie
  • haptoglobine/ directe antiglobuline test
  • leverenzymen en nierfunctie
  • vitamine B12, foliumzuur
  • diagnostiek CMV, EBV, HIV, Parvovirus B19, HHV-6, hepatitis B en C; indien aanwijzingen voor recente hepatitis tevens diagnostiek hepatitis A, D, E, G.
  • PNH diagnostiek
  • beenmergaspiraat inclusief immunofenotypering, cytogenetica en FISH-onderzoek naar MDS-geassocieerde afwijkingen. Echter ook bij verworven aplastische anemie kunnen cytogenetische afwijkingen voorkomen (meestal trisomie).
  • beenmergbiopt van voldoende lengte (minimaal 2 cm) inclusief CD34- en reticulinekleuring
  • CT-thorax ter uitsluiting thymoom
  • HLA typering kan nuttig zijn bij het voorspellen respons op immuunsuppressieve therapie en is noodzakelijk bij analyse naar onvoldoende opbrengst op tromboctentransfusies danwel indien een indicatie voor allogene hematopoïetische stamceltransplantatie (HSCT) bestaat. HLA-DRB1*1501 en 1502 zijn geassocieerd met een goede respons op IST.
  • bij patiënten < 40 jaar uitsluiten Fanconi anemie (mitomycine-C test, aan te vragen in enkele academische ziekenhuizen), zo nodig gevolgd door DNA-diagnostiek (in VUmc). Zie www.dnadiagnostiek.nl .
  • bij verdenking op telomeerziekte (familie-anamese met idiopatische levercirrose, longfibrose, beenmergfalen, AML of MDS, al dan niet in combinatie met uiterlijke kenmerken) is het raadzaam de mogelijkheid tot genetische counseling in één van de academische ziekenhuizen te bespreken met de patiënt. Onderzoek naar TERT/TERC/TINF2 gen mutaties kan worden verricht in het UMCN. Zie www.dnadiagnostiek.nl  .

naar boven naar boven

Differentiaal diagnose

  • hypoplastische MDS
    Het onderscheid met verworven aplastische anemie kan lastig zijn. Discrete dysplastische afwijkingen in de erythropoïese komen ook bij verworven aplastische anemie voor. Dysplasie kan derhalve het beste in megakaryocyten beoordeeld worden.
  • congenitaal beenmergfalen syndroom
    Fanconi anemie (en in zeldzame gevallen dyskeratosis congenita) kan zich zoals eerder beschreven op volwassen leeftijd manifesteren met weinig of geen uiterlijke kenmerken (dit betreft tot 30% van de patiënten). Patiënten met Fanconi anemie reageren niet op immuunsuppressieve therapie en bij een allogene HSCT dient een aangepaste conditionering gebruikt te worden.
  • voedingsdeficiënties, anorexia nervosa
  • T-cell large granular lymfocytic leukemia (T-LGL), waarbij aangetekend moet worden dat ook bij verworven aplastische anemie expansie van deze cellen is beschreven
  • hairy cell leukemie
  • myelofibrose
  • hypoplastische AML

naar boven naar boven

Definities

Diagnose

niet-ernstige aplastische anemie

hypocellulair beenmerg met perifere bloedwaardes die onder de normaalwaarden liggen maar die niet voldoen aan de criteria voor ernstige aplastische anemie

ernstige aplastische anemie

  • beenmergcellulariteit < 25% (of 25-50% indien <30% van het beenmerg bestaat uit hematopoϊetische cellen)
  • plus ³ 2 van de volgende 3:
    • neutrofielen < 0.5 x 10*9/L
    • trombocyten < 20 x 10*9/L
    • reticulocyten < 20 x 10*9/L

zeer ernstige aplastische anemie

conform ernstige aplastische anemie maar neutrofielen < 0.2 x 10*9/L

Effect na behandeling

complete remissie

normalisatie van bloedbeeld

partiële remissie

  • niet-ernstige aplastische anemie (indien voor behandeling transfusie afhankelijk):
    transfusie-onafhankelijkheid zonder normalisatie bloedbeeld
  • (zeer)ernstige aplastische anemie:
    transfusie-onafhankelijkheid en neutrofielenstijging ³ 0.5 x 10*9/L

naar boven naar boven

Behandeling

Algemene maatregelen

Antimicrobiële profylaxe

Gerichte studies op dit vlak ontbreken en de internationale richtlijnen lopen uiteen in hun adviezen. Gezien het in de regel ontbreken van mucositis lijkt selectieve darmdecontaminatie niet noodzakelijk. PCP profylaxe en valaciclovir ter preventie van herpesinfecties wordt gegeven gedurende de lymfopene periode na ATG en na allogene HSCT.

Het grote risico bij (zeer) ernstige aplastische anemie is het optreden van een invasieve schimmelinfectie. Schimmelprofylaxe wordt dan ook aanbevolen bij langdurige neutropenie (in ieder geval indien er sprake is van een zeer ernstige aplastische anemie). Er is geen plaats voor primaire profylaxe met G-CSF.

Transfusies

Conform de Nederlandse CBO Richtlijn Bloedtransfusie 2011 wordt geadviseerd patiënten die IST met ATG of alemtuzumab krijgen bestraalde bloedproducten toe te dienen gedurende minimaal een half jaar na beëindigen van de behandeling. Hoewel het toedienen van granulocyten transfusies gesuggereerd wordt in de EBMT richtlijn, ontbreekt hiervoor de evidence bij volwassen patiënten met aplastische anemie. Theoretisch bestaat de kans op immunisatie na granulocyten transfusie.

Chelatietherapie

Secundaire ijzerstapeling door multipele bloedtransfusies dient behandeld te worden door middel van chelatietherapie. Gezien de toegenomen incidentie van agranulocytose bij gebruik van deferipron, wordt dit middel niet geadviseerd bij aplastische anemie. Daarnaast geldt dat gelijktijdige behandeling met deferasirox en ciclosporine meestal niet goed mogelijk is door het hierbij optredende nierfunctieverlies.

naar boven naar boven

Specifieke behandeling van aplastische anemie

Wanneer behandelen

(Zeer) ernstige aplastische anemie is een indicatie tot behandeling. Bij een niet-ernstige aplastische anemie bestaat een behandelindicatie indien de patiënt transfusie-afhankelijk is. Voor patiënten zonder transfusieafhankelijkheid wordt geadviseerd een expectatief beleid te voeren. Wanneer een niet-ernstige aplastische anemie op basis van een dalend neutrofielenaantal evolueert naar een ernstige aplastische anemie, dient de ziekte ook als zodanig behandeld te worden.

Potentieel beenmergtoxische medicatie dient direct gestaakt te worden. Indien het bloedbeeld tijdens de diagnosestelling (ongeveer 2-3 weken) niet spontaan verbetert, dient zo snel mogelijk gestart te worden met de behandeling. Eventueel aanwezige infecties dienen zo goed mogelijk behandeld te worden maar vormen geen reden om de noodzakelijke behandeling lang uit te stellen.

(Zeer) ernstige aplastische anemie

In verband met de sterk gestoorde immuniteit van patiënten met een (zeer) ernstige aplastische anemie dienen deze patiënten behandeld te worden in centra waar ervaring is met de zorg voor patiënten die een allogene of autologe HSCT ondergaan. Daarbij dient een keuze gemaakt te worden tussen IST dan wel een allogene HSCT. Er bestaan geen gerandomiseerde studies waarbij deze behandelingen met elkaar vergeleken worden. Beide behandelingsmodaliteiten verschillen niet alleen in werkingsmechanisme maar ook in toxiciteit en effectiviteit.

IST kent minder vroege bijwerkingen anders dan direct medicatie-gerelateerd en kan ook toegepast worden bij patiënten op oudere leeftijd of met co-morbiditeit. Hier staat tegenover dat na IST de kans groter is op recidief ziekte dan wel clonale evolutie (AML/MDS) vanaf enkele jaren na de behandeling. Allogene HSCT is geschikt voor jongere patiënten zonder belangrijke co-morbiditeit maar gaat gepaard met een risico op transplantaat falen, graft-versus-host ziekte (GvHD) en transplantatie gerelateerde mortaliteit. Deze risico’s zijn vooralsnog hoger bij een onverwante dan bij een verwante donor, hoewel direct vergelijkende studies ontbreken (voor details zie onder). Het internationale advies is daarom bij jongere patiënten allogene HSCT als eerstelijns behandeling alleen toe te passen indien zij over een verwante donor beschikken. Als leeftijdsgrens wordt in de verschillende richtlijnen 40 jaar gebruikt waarbij er ruimte is om met patiënten tot 50 jaar zonder co-morbiditeit en met een verwante donor de mogelijkheden van een allogene HSCT te bespreken. Op basis van deze richtlijnen kan Tabel 1 als leidraad gebruikt worden voor de behandeling van volwassen patiënten met (zeer) ernstige aplastische anemie. Hierbij dient opgemerkt te worden dat er bij individuele patiënten gefundeerde redenen kunnen zijn om van dit schema af te wijken. Zo kan het voor patiënten met een zeer ernstige aplastische anemie en diepe neutropenie de voorkeur hebben in eerstelijn voor allogene HSCT te kiezen, om de duur van neutropenie te beperken. Ook het inzetten van een niet-volledig gematchte donor is een afweging die individueel gemaakt dient te worden. De aanwezigheid van een monosomie 7 kan, ook zonder dat er aanwijzingen zijn voor een MDS of een AML, een reden zijn om te kiezen voor een allogene HSCT. 

Tabel 1- Leidraad behandeling (zeer) ernstige aplastische anemie. Zie tekst voor details

 

jongeren

ouderen

1e lijn

  • HSCT van HLA-identieke sibling
  • IST als geen HLA-identieke sibling
  •  IST

2e lijn

  • HSCT van HLA-identieke onverwante donor
  • tweedelijns IST als geen HLA-identieke onverwante donor
  • HSCT van HLA-identieke sibling of onverwante donor
  • tweedelijns IST als geen donor

3e lijn

  • alternatieve IST
  • alternatieve donor (dubbel cord blood)
  • supportive care
  • alternatieve IST
  • alternatieve donor (dubbel cord blood)
  • supportive care

naar boven naar boven

I - Immuunsuppressieve therapie (IST)

Eerstelijns IST

ATGAM

Van oudsher bestaat eerstelijns IST uit ciclosporine in combinatie met ATG, verkregen door immunisatie van paard (Lymphoglobuline in Europa, ATGAM in Amerika) of konijn (Thymoglobuline) met humane thymocyten. Toen Lymphoglobuline in Europa vanaf 2008 niet meer beschikbaar was, werd overgegaan op thymoglobuline. Recent is echter in een gerandomiseerde studie aangetoond dat paard-ATG (ATGAM) plus ciclosporine effectiever is als eerstelijns behandeling voor (zeer) ernstige aplastische anemie dan konijn-ATG plus ciclosporine.8 Na 6 maanden bedroeg het percentage patiënten met een respons 68% versus 37%, hetgeen zich ook vertaalde in een overlevingsvoordeel voor paard-ATG. Ook andere recente studies tonen met paard-ATG plus ciclosporine 60-70% respons binnen 6 maanden en een driejaarsoverleving van meer dan 90%.9 ATGAM is in Nederland nog niet geregistreerd maar kan via een doktersverklaring bij de producent (Pfizer) worden besteld.

Bij een hematologische respons wordt geadviseerd de ciclosporine na 6 tot 12 maanden langzaam af te bouwen.10 Hierbij wordt de dosering dan per maand 5-10% verlaagd. Bij 15 tot 25% van de patiënten blijkt de ciclosporine niet helemaal afgebouwd te kunnen worden. Indien geen normalisatie van de bloedwaarden optreedt, wordt geadviseerd om de ciclosporine in de laagst mogelijke dosering waarbij de respons behouden blijft te continueren. Bij uitblijven van respons na 6 maanden na paard-ATG, dient een volgende lijn behandeling te worden ingezet (zie onder).
Voor aandachtspunten rondom ATG/ciclosporine toediening, zie Behandelschema’s.

ATGAM bij oudere patiënten

De incidentie van aplastische anemie neemt toe boven een leeftijd van 60-65 jaar maar er zijn geen prospectieve gerandomiseerde studies naar de veiligheid en effectiviteit van ATG bij oudere patiënten. Op basis van kleine, retrospectieve studies lijkt een leeftijd tot 75-80 jaar geen absolute contra-indicatie voor behandeling met standaard IST bij aplastische anemie maar dient hierbij wel de algemene conditie, met name de cardiale status, van de patiënt in ogenschouw genomen te worden.11-12 Indien een patiënt niet geschikt geacht wordt voor deze behandeling, kan ook gekozen worden voor ciclosporine-monotherapie aangezien deze behandeling, met name bij niet-ernstige aplastische anemie, ook tot een respons kan leiden.12-13 Overwogen kan worden een lagere ciclosporinespiegel (100-150 ug/L) na te streven in verband met een hogere kans op ciclosporine-geassocieerde toxiciteit bij oudere patiënten.

Tweedelijns IST

Thymogloguline

Indien een patiënt niet respondeert op eerstelijnstherapie met paard-ATG, dient de keuze te worden gemaakt tussen een allogene HSCT of tweedelijns IST (zie boven). Er is beperkte ervaring met thymoglobuline als tweedelijns IST na falen van eerstelijnsbehandeling met paard-ATG met wisselende responspercentages in kleine groepen patiënten (27 tot 77% 14-15). Er zijn geen data bekend over de reponskans van patiënten die na falen van eerstelijnsbehandeling met ATGAM, opnieuw deze behandeling krijgen.

Alternatieve IST

ATG-Fresenius

ATG-Fresenius (verkregen door immunisatie van konijn met Jurkat T-cel leukemiecellen) is in 2 studies inferieur gebleken aan paard-ATG als eerstelijnsbehandeling.9 Er zijn geen vergelijkende onderzoeken verricht tussen de twee soorten konijn-ATG (ATG-Fresenius en thymoglobuline) als tweedelijnsbehandeling.

Cyclofosfamide

Voor monotherapie met hoge dosis cyclofosfamide (50 mg/kg/dag gedurende 4 dagen) na falen op eerstelijnsbehandeling is vooralsnog geen plaats. Hoewel één Amerikaans centrum een hoog responspercentage (71%) liet zien, gaat deze behandeling gepaard met een lange neutropene periode en een hoge incidentie van Aspergillus infecties (44%) en mortaliteit. 16

Alemtuzumab

In een recent overzicht gebaseerd op drie NIH studies bleek het responspercentage voor monotherapie alemtuzumab in eerste lijn 19% (n=16), bij patiënten met een relapse na ATG 56% (n=25) en bij patiënten met refractaire ziekte 37% (n=27).17 Het responspercentage lijkt derhalve beperkt maar voor sommige patiënten kan het een voordeel zijn dat deze behandeling zonder ciclosporine gegeven wordt. Nadeel is de kans op (opportunistische) infecties.

Lange termijn follow-up na IST

Na het bereiken van een respons op ATG ontwikkelt 30-40% van de patiënten een recidief aplastische anemie en tien tot vijftien procent van de responderende patiënten ontwikkelt later een MDS of AML.4,19 Ook is er een verhoogd risico op secundaire solide tumoren.20 Patiënten dienen derhalve voor onbepaalde tijd gevolgd te worden, gericht op het ontwikkelen van een recidief dan wel secundaire hematologische maligniteit of solide tumor. Hiernaast dient jaarlijks gescreend te worden op het ontstaan van een GPI-deficiënte celkloon aangezien die kan leiden tot PNH. Indien er in de follow-up een GPI-deficiënte celkloon wordt aangetoond dient dit onderzoek binnen een half jaar herhaald te worden. Routinematig beenmergonderzoek is in praktijk meestal niet haalbaar, als alternatief kan een éénmalig beenmergonderzoek 3 tot 4 maanden na het bereiken van een respons op ATG verricht worden en daarna alleen op indicatie.1 Geadviseerd wordt indien in het beenmerg een afwijkend karyotype wordt aangetoond, het onderzoek na enige maanden te herhalen, aangezien afwijkingen spontaan kunnen verdwijnen. Uitzondering hierop vormt het ontstaan van een kloon met monosomie 7, waarbij geadviseerd wordt om over te gaan tot een allogene HSCT in verband met het hoge risico op het ontwikkelen van AML of MDS.3

Indien na optreden van een respons toch een recidief optreedt, kan overwogen worden om een tweede ATG kuur te geven. Een tweede kuur met hetzelfde ATG kan samengaan met een grotere kans op antistofontwikkeling en overgevoeligheidsreacties (zie ook Conditionering). Een goed alternatief kan dan behandeling met een ander soort ATG zijn maar vergelijkende studies ontbreken.

Bijzondere aandacht moet gegeven worden aan vrouwelijke aplastische anemie patiënten die na een succesvolle behandeling met IST zwanger willen worden aangezien er een verhoogde recidiefkans lijkt te bestaan in de zwangerschap. In een retrospectieve studie van de EBMT Working Party on Aplastic Anemia ontwikkelden 6 van de 32 beschreven zwangere patiënten in CR/PR na eerdere behandeling met ATG een recidief aplastische anemie. 21 Vrouwelijke patiënten dienen hierover voorgelicht te worden en in het geval van zwangerschap frequent gecontroleerd te worden.

naar boven naar boven

II - Allogene hematopoïetische stamceltransplantatie (HSCT)

Hoewel gerandomiseerde studies ontbreken, wordt een allogene HSCT met een HLA-identieke sibling donor beschouwd als de standaardbehandeling voor jongere patiënten met een (zeer) ernstige aplastische anemie. Zoals hierboven opgemerkt, valt een exacte leeftijdsgrens niet aan te geven.

Specifieke aandachtspunten hierbij zijn:

  • de verhoogde kans op transplantaat falen bij allogene HSCT voor (zeer) ernstige aplastische anemie (5-10%) vergeleken met alloHSCT voor maligne aandoeningen wanneer dezelfde conditionering gebruikt wordt.
  • het belang van vermijden van graft-versus-host ziekte (GvHD) dat immers bij dit benigne ziektebeeld niet functioneel is en de kwaliteit van leven negatief kan beïnvloeden.
  • het belang van vermijden van negatieve lange-termijn effecten, met name secundaire maligniteiten. Daarom wordt in de conditioneringsregimens voor (zeer) ernstige aplastische anemie afgezien van hoge dosis totale lichaamsbestraling (TBI).

De conditioneringsregimens die internationaal bij (zeer) ernstige aplastische anemie worden toegepast, zijn ontwikkeld op basis van bovenstaande aandachtspunten. Indien gekozen wordt voor een lokaal protocol dat ook bij maligne indicaties wordt toegepast, dient men zich te realiseren dat dit veelal niet is toegesneden op deze aspecten.

Patiëntselectie:

Onder optimale omstandigheden leidt allogene HSCT tot een uitstekende overleving voor patiënten met (zeer) ernstige aplastische anemie (in grotere series 10-jaars overleving > 85% bij jong volwassen patiënten < 20 jaar met een verwante donor). De uitkomst bij oudere patiënten of patiënten met een onverwante donor zijn evenwel slechter en dienen zorgvuldig afgewogen te worden tegen de resultaten na IST.

Het verschil in uitkomst na verwante versus onverwante donor HSCT is groter dan bij maligne ziektebeelden. Met betrekking tot leeftijd is een exacte grens lastig aan te geven maar de kans op langdurige overleving neemt met elke decade af, tot ongeveer 50% boven de 50 jaar.22 De leeftijdsgrens van 50 jaar wordt ook ondersteund door een andere retrospectieve studie.23 Hoewel allogene HSCT ook op hogere leeftijd uitvoerbaar is, weegt in het geval van (zeer) ernstige aplastische anemie de winst van eerstelijns allogene HSCT door de toenemende morbiditeit en mortaliteit niet meer op tegen de resultaten van IST.

Derhalve dienen alleen jongere patiënten met een HLA-identieke verwante donor in de eerstelijn allogeen getransplanteerd te worden. Voor jongere patiënten die niet over een verwante donor beschikken en voor oudere patiëntengeldt dat allogene HSCT pas in de tweede lijn toegepast dient te worden. Het is evenwel belangrijk tijdig tot een mogelijke allogene HSCT over te gaan, omdat een lang interval van diagnose tot transplantatie geassocieerd is met een slechtere uitkomst.24

Conditionering:

Voor jongere patiënten met een verwante donor wordt conditionering met hoge dosis cyclofosfamide (50 mg/kg dag -5 tot en met -2) + ATG geadviseerd (over de dosering thymoglobuline bestaat geen consensus, zowel 3x 2.5 mg/kg als 3x 3.75 mg/kg wordt gebruikt). Dit schema (Cy/ATG) is zeer immunosuppressief, ter voorkoming van transplantaat falen en GvHD.

Er bestaat internationaal geen consensus over de vraag tot op welke leeftijd Cy/ATG een geschikt schema is. Ook bij patiënten > 40 jaar wordt dit schema toegepast, mits de patiënt een goede (cardiale) conditie heeft en beenmerg als stamcelbron gebruikt wordt. 25 Een standaardschema bij jongere patiënten die een allogene HSCT van een onverwante donor krijgen, bestaat evenmin. Een goede optie is het toevoegen van 2 Gy TBI op dag –1 aan Cy/ATG 26. In dit protocol, dat ook in het HSCT centrum in Seattle wordt gebruikt, wordt bij mismatched onverwante donoren 2 x 2 Gy TBI op dag –1 toegevoegd.

Daarnaast zijn er op fludarabine-gebaseerde schema’s in combinatie met lagere dosis cyclofosfamide, ATG en in geval van een onverwante donor lage dosis TBI in ontwikkeling. 27-29 Dit is met name een alternatief voor patiënten die ouder zijn, co-morbiditeit hebben of bij gebruik van een onverwante donor. In een Amerikaanse fase I/II cyclofosfamide-deëscalatiestudie bij patiënten van uiteenlopende leeftijd vond men een toename van orgaanschade bij een totale dosis cyclofosfamide van 150 mg/kg, waar 100 mg/kg wel getolereerd werd.28 Ook in Europa is ervaring opgedaan met fludarabine en een lagere dosis cyclofosfamide (4 dagen 300 mg/m2) en ATG: bij verwante donoren was dit retrospectief superieur aan Cy/ATG bij patiënten > 40 jaar die in tweedelijn werden behandeld.29 Bij onverwante donoren leidde een vergelijkbaar schema met 4 x 300 mg/m2 cyclofosfamide ondanks toevoegen van ATG en 2 Gy TBI tot een hoog percentage transplantaat falen, hetgeen geweten werd aan de lagere dosis cyclofosfamide (let ook op de dosering per lichaamsoppervlak in plaats van per kilo). 30 Het huidige EBMT advies bij onverwante donoren maakt dan ook gebruik van een hogere dosis cyclofosfamide.31

Samenvattend geldt de volgende leidraad (zie ook het bijgevoegde schema):

Conditionering bij HLA-identieke verwante donor:

Standaard: cyclofosfamide (dag -5 t/m -2: 50 mg/kg /dag) en thymoglobuline (dag -5 t/m -3 :3.75 mg/kg/dag). Dit is ook haalbaar > 40 jaar, mits een goede (cardiale) performance score en beenmerg als stamcelbron.

Alternatief: bij ouderen (>40 jaar) met HLA-identieke verwante donor die niet aan bovengenoemde criteria voldoen: fludarabine (dag -5 t/m -2: 30 mg/m2), cyclofosfamide (dag -3 t/m -2: 50 mg/kg) en thymoglobuline (dag -3 en -2: 3.75 mg/kg).

Conditionering bij onverwante donor:

Standaard: Cy/ATG schema zoals bij HLA-identieke verwante donor waaraan toegevoegd 1x2 Gy TBI op dag –1; bij een gemismatchte donor kan op dag -1 2x2Gy TBI gegeven worden.

Alternatief: Op dezelfde gronden als bij HLA-identieke verwante donor beschreven bij patiënten > 40 jaar fludarabine (dag -5 t/m -2: 30 mg/m2), cyclofosfamide (dag -3 t/m -2: 50 mg/kg) en thymoglobuline (dag -3 en -2: 3.75 mg/kg) met 1x2 Gy TBI op dag –1; bij gemismatchte donor kan op dag -1 2x2Gy TBI gegeven worden.

Bij patiënten die reeds met konijnen-ATG zijn behandeld en dit in de conditionering opnieuw krijgen, dient rekening gehouden te worden met de mogelijkheid dat ATG-antistoffen zijn ontwikkeld. Binnen de kindergeneeskunde zijn hiervan casus beschreven, leidend tot een verhoogde kans op rejectie en GvHD.32 Anti-thymocytenglobuline antistoffen kunnen desgewenst bepaald worden in het laboratorium kinderimmunologie van het LUMC. Indien antistoffen aanwezig zijn, kan overwogen worden alemtuzumab in de conditionering toe te passen.

GvHD-profylaxe:

Met bovengenoemde conditioneringsschema’s is de kans op acute GvHD beperkt (10-20%) maar blijft het risico op chronische GvHD aanzienlijk (30-40%). Het is daarom zaak immuunssuppressie langdurig te continueren. De basis van GvHD profylaxe is langdurig ciclosporine, tot minimaal 12 maanden post-transplantatie. In een gerandomiseerde trial is aangetoond dat toevoeging van kortdurend methotrexaat leidt tot minder GvHD.33 Het advies is dan ook ciclosporine: 2 dd 2.5 mg/kg vanaf dag –3 plus methotrexaat dag +1 minimaal 24 hr na stamcelinfusie 15 mg/ m2 push i.v.; dag + 3, + 6, +11: 10 mg/m2 push i.v. Er zijn geen data betreffende het effect van de in Nederland veel gebruikte combinatie ciclosporine met mycofenolaatmofetil.

Het is essentieel ciclosporine A niet voortijdig af te bouwen, gezien het significante risico dat alsnog transplantaat falen optreedt. Dit wordt in het algemeen voorafgegaan door progressief mixed chimerisme, gedefinieerd als > 10% ontvanger cellen dan wel >15% toename van ontvanger cellen binnen 3 maanden. Overigens is stabiel mixed chimerisme geassocieerd met een uitstekende overleving en laag risico op chronische GvHD. Het Engelse schema waarbij alemtuzumab gebruikt wordt in de conditionering en GvHD-profylaxe plaatsvindt met single agent ciclosporine, wordt hier buiten beschouwing gelaten.

Stamcelbron

Inmiddels is in meerdere studies aangetoond dat het gebruik van beenmerg in plaats van perifeer bloed als stamcelbron leidt tot minder chronische GvHD, ook bij volwassenen.34-37  Beenmerg is derhalve de geprefereerde stamcelbron. De optimale target celdosis waarborgt engraftment maar leidt niet tot toename van GvHD. Hierover zijn beperkt data beschikbaar. In een studie (46 patiënten, overwegend BMT, verschillende conditioneringen) werd het optimum op > 3.0 x 10*8 kernhoudende cellen/kg danwel > 2.0 x 10*6 CD34+ cellen/kg gesteld. 38 Een hogere celdosis lijkt echter ook gerelateerd aan een grotere kans op chronische GvHD (hazard ratio 7.7 indien > 3.4 x 10*8 kernhoudende cellen/kg in een retrospectieve studie (81 patiënten, allen BMT van verwante donor na Cy/ATG) waarin een optimale celdosis van 2.5 x 10*8 kernhoudende cellen/kg gesuggereerd wordt.39

In-vitro T cel depletie

Een andere strategie om ernstige acute en chronische GvHD te voorkomen is het gebruik van een in-vitro T-cel-gedepleteerd perifeer bloed stam cel transplantaat. In combinatie met een op fludarabine gebaseerde conditionering leidde dit in een prospectieve studie uit Zuid Afrika tot een goede engraftment zonder ernstige GvHD.40 In Nederland bestaat ervaring met een soortgelijk schema in het LUMC waarbij slechts zeer beperkte GvHD optreedt en geen post-transplantatie immuunsupressieve therapie nodig is.

Alternatieve stamcelbron

De resultaten van single cord blood HSCT bij volwassen patiënten met (zeer) ernstige aplastische anemie zijn vooralsnog teleurstellend, met in kleine series patiënten een hoog risico op transplantaat falen.4142 Er zijn nog weinig data over de uitkomst na een dubbel cord blood HSCT. Patiënten met een leeftijd tussen 18 en 65 jaar zonder geschikte donor voor wie wel een indicatie is tot HSCT kunnen geïncludeerd worden in de HOVON 115 studie.

naar boven naar boven

III - Overige specifieke therapie

Eltrombopag

Het trombopoïetine-mimeticum eltrombopag liet in een recente kleine fase 2 studie multilineage respons van 44% zien in patiënten met aplastische anemie die refractair waren op standaardtherapie.43  De langetermijn effecten zijn onbekend en eltrombopag is niet geregistreerd voor de behandeling van aplastische anemie. In de nabije toekomst zullen gerandomiseerde studies starten naar de effectiviteit en veiligheid van eltrombopag bij de behandeling van aplastische anemie.

Androgenen

Er wordt gesuggereerd dat behandeling met androgenen kan leiden tot een verhoging van telomerase activiteit bij patiënten met mutaties in genen die een rol spelen bij het in stand houden van adequate telomeerlengte.44-45 Een Mexicaanse studie naar de effecten van behandeling met danazol (mediane dagdosis 400 mg gedurende een periode van mediaan 1 jaar) bij 37 patiënten met een aplastische anemie voor wie geen donor of ATG beschikbaar was, toonde een responspercentage van 46%. De overleving na 5 jaar was 41%.46 Behandeling met androgenen is derhalve alleen een overweging bij patiënten die geen ATG danwel allogene HSCT verdragen of hier niet op gerespondeerd hebben.

naar boven naar boven

Behandelschema’s immuunsuppressieve therapie

 

dag 1 2 3 4 5 6
PAARD-ATG
ATGAM 40 mg/kg x x x x    
ciclosporine 2 dd 2,5 mg/kg x x x x x x
KONIJN-ATG
thymoglobuline 3.75 mg/kg x x x x x  
ciclosporine 2 dd 2,5 mg/kg x x x x x x

Aandachtspunten:

  • ATGAM wordt geïmporteerd na rechtstreekse bestelling bij de producent (Pfizer). Zie NVvH- website voor details
  • toediening van ATG dient plaats te vinden in ziekenhuizen waar ervaring is met de behandeling en langere follow-up van deze patiënten en de resultaten dienen in een nationale database verzameld te worden
  • de belangrijkste acute bijwerkingen zijn koorts, koude rillingen, myalgie, arthralgie, huiduitslag, hypotensie en hypoxemie
  • bij ATG dient prednison gegeven te worden inclusief afbouwschema over 3-4 weken ter preventie van acute reacties en serumziekte
  • thrombocyten dienen op de dagen dat ATG gegeven wordt zo mogelijk > 20-30 x 109/L te zijn
  • bij behandeling met ATG dienen bestraalde bloedproducten gebruikt te worden
  • start na behandeling met ATG profylaxe tegen PCP en herpesvirus
  • start ciclosporine op de eerste dag van de ATG toediening, streef dalspiegel tussen 200 en 300 ug/L
  • ciclosporine dient langdurig gecontinueerd te worden (zie tekst)
  • indien ciclosporine-geïnduceerde hypertensie optreedt, start amlodipine

naar boven naar boven

Leidraad conditionering allogene HSCT volwassenen

Zie tekst voor details

  -5 -4 -3 -2 -1 0
STANDAARDSCHEMA VOOR JONGERE PATIENTEN
cyclofosfamide 50 mg/kg x x x x    
thymoglobuline 3.75 mg/kg* x x x      
TBI 2 Gy**         x**  
Stamcelinfusie           x
ALTERNATIEF SCHEMA
fludarabine 30 mg/m2 x x x x    
cyclofosfamide 50 mg/kg     x x    
thymoglobuline 3.75 mg/kg*     x x    
TBI 2 Gy**         x**  
Stamcelinfusie           x

* Voor maatregelen rondom gebruik thymoglobuline zie ‘Behandelschema’s immuunsupressieve therapie’

** alleen bij onverwante donor; in geval van gemismatchte onverwante donor kan ook 2 x 2 Gy TBI op dag -1 gegeven worden

GvHD profylaxe:
ciclosporine: 2 dd 2.5 mg/kg vanaf dag –3 tot minimaal + 12 maanden
MTX: dag +1 minimaal 24 hr na stamcelinfusie 15 mg/ m2 push i.v.;
dag + 3, + 6, +11: 10 mg/m2

naar boven naar boven

Referenties

  1. Marsh JCW, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal I, Gordon-Smith EC et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol 2009;147:43-70.
  2. Passweg JR, Aljurf M. Treatment and Hematopoietic stem cell transplantation in aplastic anemia. Editorial, Bone Marrow Transplantt. 2013;48:161
  3. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia. Blood 2012;120:1185-1196.
  4. Scheinberg P, Cooper JN, Sloand EM, Wu CO, Calado RT, Young NS. Association of telomere length of peripheral blood leukocytes with hemapoietic relapse, malignant transformation and survival in severe aplastic anemia. JAMA 2010;304:1358-1364.
  5. Calado RT, Cooper JN, Padilla-Nash, Sloand EM, Wu CO, Scheinberg P, Ried T, Young NS. Short telomeres result in chromosomal instability in hematopoietic cells and precede malignant evolution in human aplastic anemia. Leukemia 2012;26:700-707.
  6. Scheinberg P, Wu CO, Nunez O, Young NS. Predicting response to immunosuppressive therapy and survival in severe aplastic anaemia. Br J Haematol 2009;144:206-216.
  7. Scheinberg P, Marte M, Nunez O, Young NS. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in severe aplastic anemia patients treated with horse anti-thymocyte globulin plus cyclosporine. Haematologica. 2010;95:1075-1080.
  8. Scheinberg P, Nunez ORN, Weinstein BRN, Scheinberg P, Biancotto A, Wu CO et al. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J Med 2011;365:430-438.
  9. Halkes CJ, Brand A, Backes E, van Oers MH, Veelken JH, Falkenburg JH. Eerstelijnsbehandeling met immuunsuppressieve therapie bij ernstige aplastische anemie: polyklonale antistoffen zijn niet zonder meer inwisselbaar. Nederlands tijdschrift voor hematologie 2012;9:263-70.
  10. Saracco P, Quarello P, Iori AP, Zecca M, Longoni D, Svahn J, Varotto S, Del Vecchio GC, Dufour C, Ramenghi U, Bacigalupo A, Locasciulli A. Cyclosporin A response and dependence in children with acquired aplastic anemia: a multicentre retrospective study with long-term observation follow-up. Br J Haematol 2008;140:197-205.
  11. Tichelli A, Socié G, Henry-Amar M, Marsh J, Passweg J, Schrezenmeier H, McCann S, Hows J, Ljungman P, Marin P, Raghavachar A, Locasciulli A, Gratwohl A, Bacigalupo A. Effectiveness of Immunosuppressive Therapy in Older Patients with Aplastic Anemia. Ann Intern Med 1999;130:193-201.
  12. Kao SY, Xu W, Brandwein JM, Lipton JH, Messner HA, Minden MD, Schimmer AD, Schuh AC, Yee K, Gupta V. Outcome of older (> or = 60 years) patients with acquired aplastic anemia treated with immunosuppressive therapy. Br J Haematol 2008;143:738-743.
  13. Marsh J, Schrezenmeier H, Marin P, Ilhan O, Ljungman P, McCann S, Socie G, Tichelli A, Passweg J, Hows J, Raghavachar A, Locasciulli A, Bacigalupo A. Prospective randomized multicenter study comparing cyclosporine alone versus the combination of antithymocyte globulin and cyclosporin for treatment of patients with nonsevere apalstic anemia: a report from the European Blood ans Marrow Transplant (EBMT) Severe Aplastic Anemia working Party. Blood 1999;93:2191-2195.
  14. Scheinberg P, Nunez O, Youn NS. Retreatment with rabbit anti-thymocyte globulin and ciclosporin for patients with relapsed or refractory severe aplastic anaemia. Br J Haematol 2006;133:622-627.
  15. Di Bona E, Rodeghiero F, Bruno B, Gabbas A, Foa P, Locasciulli A et al. Rabbit antithymocyte globulin (r-ATG) plus cyclosporine and granulocyte colony stimulating factor is an effective treatment for aplastic anaemia patients unresponsive to a first course of intensive immunosuppressive therapy. Br J Haematol 1999;107:330-334.
  16. Brodsky RA, Chen AR, Dorr D, Fuchs EJ, Huff CA, Luznik L et al. High-dosed cyclophosphamide for severe aplastic anemia: long-term follow-up. Blood 2010;115:2136-2141.
  17. Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, Scheinberg P, Wu CO and Young. Acitivity of alemtuzumab monotherapy in treatment-naïve, relapsed, and refractory severe acquired aplastic anemia. Blood 2011;119:345-354.
  18. Olnes MJ, Scheinberg P, Calvo KR, Desmond R, Tang Y, Dumitriu B, Parikh AR, Soto S, Biancotto A, Feng X, Lozier J, Wu CO, Young NS, Dunbar CE. Eltrombopag and Improved Hematopoiesis in Refractory Aplastic Anemia. New Engl J Med 2012;367:11-19.
  19. Paquette RL, Tebyani N, Frane M, Ireland P, Ho WG, Champlin RE and Nimer SD. Long-Term Outcome of Aplastic Anemia in Adults Treated With Antithymocyte Globulin: Comparison With Bone Marrow Transplantation. Blood 1995;85:283-290.
  20. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H. Antithymocyte globulin with or without cyclosporine A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood 2003;101:1236-1242.
  21. Tichelli A, Socié G, Marsh J, Barge R, Frickhofen N, McCann S, Bacigalupo A, Hows J, Marin P, Nachbaur D, Symeonidis A, Passweg J, Schrezenmeier H; European Group for Blood and Marrow Transplantation Severe Aplastic Anaemia Working Party. Outcome of pregnancy and disease course among women with aplastic anemia treated with immunosuppression. Ann Intern Med 2002;137:164-72.
  22. Passweg JR, Marsh JC. Aplastic anemia: first-line treatment by immunosuppression and sibling marrow transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:36-42.
  23. Kim H, Kim BS, Kim DH, Hyun MS, Kim SH, Bae SH, Choi JH, Sohn SK, Shin HJ, Won JH, Yoon SS, Jo DY, Joo YD, Park JH, Lee KH; Comparison between matched related and alternative donors of allogeneic hematopoietic stem cells transplanted into adult patients with acquired aplastic anemia: multivariate and propensity score-matched analysis. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1289-1298.
  24. Armand P, Antin JH. Allogeneic stem cell transplantation for aplastic anemia. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13:505-516.
  25. Sangiolo D, Storb R, Deeg HJ, Flowers ME, Martin PJ, Sandmaier BM, Kiem HP, Nash RA, Doney K, Leisenring WM, Georges GE. Outcome of allogeneic hematopoietic cell transplantation from HLA-identical siblings for severe aplastic anemia in patients over 40 years of age. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Oct;16:1411-1418.
  26. Deeg HJ, O'Donnell M, Tolar J, Agarwal R, Harris RE, Feig SA, Territo MC, Collins RH, McSweeney PA, Copelan EA, Khan SP, Woolfrey A, Storer B. Optimization of conditioning for marrow transplantation from unrelated donors for patients with aplastic anemia after failure of immunosuppressive therapy. Blood 2006;108:1485-1491.
  27. Kojima S, Matsuyama T, Kato S, Kigasawa H, Kobayashi R, Kikuta A, Sakamaki H, Ikuta K, Tsuchida M, Hoshi Y, Morishima Y, Kodera Y. Outcome of 154 patients with severe aplastic anemia who received transplants from unrelated donors: the Japan Marrow Donor Program. Blood 2002;100:799-803.
  28. Tolar J, Deeg HJ, Arai S, Horwitz M, Antin JH, McCarty JM, Adams RH, Ewell M, Leifer ES, Gersten ID, Carter SL, Horowitz MM, Nakamura R, Pulsipher MA, Difronzo NL, Confer DL, Eapen M, Anderlini P. Fludarabine-based conditioning for marrow transplantation from unrelated donors in severe aplastic anemia: early results of a cyclophosphamide dose deescalation study show life-threatening adverse events at predefined cyclophosphamide dose levels. Biol Blood Marrow Transplant 2012;7:1007-1011.
  29. Maury S, Bacigalupo A, Anderlini P, Aljurf M, Marsh J, Socié G, Oneto R, Passweg JR. Improved outcome of patients older than 30 years receiving HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia using fludarabine-based conditioning: a comparison with conventional conditioning regimen. Haematologica 2009; 94:1312-1315.
  30. Bacigalupo A, Socie G, Lanino E, Prete A, Locatelli F, Locasciulli A, Cesaro S, Shimoni A, Marsh J, Brune M, Van Lint MT, Oneto R, Passweg J. Fludarabine, cyclophosphamide, antithymocyte globulin, with or without low dose total body irradiation, for alternative donor transplants, in acquired severe aplastic anemia: a retrospective study from the EBMT-SAA Working Party. Haematologica 2010;95:976-982.
  31. Bacigalupo A, Marsh J. Unrelated Donor Search and Unrelated Donor Transplantation in the Adult Patient Aged 18-40 years without an HLA Identical Sibling and Failing Immunosuppression. Bone Marrow Transplant 2013;48:198-200.
  32. Jol-van der Zijde CM, Bredius RG, Jansen-Hoogendijk AM, Raaijmakers S, Egeler RM, Lankester AC, van Tol MJ. IgG antibodies to ATG early after pediatric hematopoietic SCT increase the risk of acute GVHD. Bone Marrow Transplant. 2012;47:360-368.
  33. Locatelli F, Bruno B, Zecca M, Van-Lint MT, McCann S, Arcese W, Dallorso S, Di Bartolomeo P, Fagioli F, Locasciulli A, Lawler M, Bacigalupo A. Cyclosporin A and short-term methotrexate versus cyclosporin A as graft versus host disease prophylaxis in patients with severe aplastic anemia given allogeneic bone marrow transplantation from an HLA-identical sibling: results of a GITMO/EBMT randomized trial. Blood 2000;95:1690-1700.
  34. Schrezenmeier H, Passweg JR, Marsh JC, Bacigalupo A, Bredeson CN, Bullorsky E, Camitta BM, Champlin RE, Gale RP, Fuhrer M, Klein JP, Locasciulli A, Oneto R, Schattenberg AV, Socie G, Eapen M. Worse outcome and more chronic GVHD with peripheral blood progenitor cells than bone marrow in HLA-matched sibling donor transplants for young patients with severe acquired aplastic anemia. Blood 2007;110:1397-4000.
  35. Eapen M, Le Rademacher J, Antin JH, Champlin RE, Carreras J, Fay J, Passweg JR, Tolar J, Horowitz MM, Marsh JC, Deeg HJ. Effect of stem cell source on outcomes after unrelated donor transplantation in severe aplastic anemia. Blood 2011;118:2618-2621.
  36. Bacigalupo A, Socié G, Schrezenmeier H, Tichelli A, Locasciulli A, Fuehrer M, Risitano AM, Dufour C, Passweg JR, Oneto R, Aljurf M, Flynn C, Mialou V, Hamladji RM, Marsh JC. Bone marrow versus peripheral blood as the stem cell source for sibling transplants in acquired aplastic anemia: survival advantage for bone marrow in all age groups. Haematologica 2012;97:1142-1148.
  37. Chu R, Brazauskas R, Kan F, Bashey A, Bredeson C, Camitta B, Chiang KY, Frangoul H, Gale RP, Gee A, George B, Goldman FD, Gross TG, Gupta V, Hale GA, Isola L, Ispizua AU, Lazarus H, Marsh J, Russell J, Sabloff M, Waller EK, Eapen M. Comparison of outcomes after transplantation of G-CSF-stimulated bone marrow grafts versus bone marrow or peripheral blood grafts from HLA-matched sibling donors for patients with severe aplastic anemia. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:1018-1024.
  38. Islam MS, Anoop P, Datta-Nemdharry P, Sage D, Gordon-Smith EC, Turner D, Wiltshire S, O'Regan L, Marsh JC. Implications of CD34+ cell dose on clinical and haematological outcome of allo-SCT for acquired aplastic anaemia. Bone Marrow Transplant 2010;45:886-894.
  39. Kahl C, Leisenring W, Deeg HJ, Chauncey TR, Flowers ME, Martin PJ, Sanders JE, Storb R. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: a long-term follow-up. Br J Haematol. 2005;130:747-751.
  40. Novitzky N, Thomas V,Toit2 and A McDonald C du. Reduced-intensity conditioning for severe aplasia using fludarabine and CY followed by infusion of ex vivo T-cell-depleted grafts leads to excellent engraftment and absence of GVHD. Bone Marrow Transplant 2009;43:779-785.
  41. Liu HL, Sun ZM, Geng LQ, Wang XB, Ding KY, Tang BI, Tong J, Wang ZY. Unrelated cord blood transplantation for newly diagnosed patients with severe acquired aplastic anemia using a reduced-intensity conditioning: high graft rejection, but good survival. Bone Marrow Transplant 2012;47:1186-1190.
  42. Peffault de Latour R, Purtill D, Ruggeri A, Sanz G, Michel G, Gandemer V, Maury S, Kurtzberg J, Bonfim C, Aljurf M, Gluckman E, Socié G, Passweg J, Rocha V. Influence of nucleated cell dose on overall survival of unrelated cord blood transplantation for patients with severe acquired aplastic anemia: a study by eurocord and the aplastic anemia working party of the European group for blood and marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:78-85.
  43. Olnes MJ, Scheinberg P, Calvo KR, Desmond R, Tang Y, Dumitriu B, Parikh AR, Soto S, Biancotto A, Feng X, Lozier J, Wu CO, Young NS, Dunbar CE. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. N Engl J Med. 2012;367:11-19 .
  44. Calado RT, Yewdell WT, Wilkerson KL, Regal JA, Kajigaya S, Stratakis A, Young N. Sex hormones, acting on the TERT gene, increase telomerase activity in human primary hematopoietic cells. Blood. 2009;114:2236-2243,
  45. Ziegler P, Schrezenmeier H, Akkad J, Brassat U, Vankann L, Panse J, Wilop S, Balabanov S, Schwarz K, Martens UM, Brümmendorf TH. Telomere elongation and clinical response to androgen treatment in a patient with aplastic anemia and a heterozygous hTERT gene mutation. Ann Hematol 2012;91:1115-20)
  46. Pérez JCJ, Pedraza PRC, Ramírez CDG, Aguirre CHG, Rodríguez OGC, Arzaga LCT, Almaguer DG. Danazol as first-line therapy for aplastic anemia. Ann Hematol 2011;90:523-7

naar boven naar boven

Samenstelling werkgroep

Dr. C.J.M. Halkes, internist-hematoloog LUMC (voorzitter)
Dr. C. Huisman, internist-hematoloog AMC
(beiden lid van EBMT Working Party on Aplastic Anemia)

Met inbreng van:
Dr. M.B. Bierings, kinderarts-hematoloog, UMCU
Prof. Dr. A. Brand, internist-hematoloog LUMC
Dr. A.E.C. Broers, internist-hematoloog Erasmus MC
Prof. Dr. J.H.F. Falkenburg, internist-hematoloog LUMC
Dr. M.R. de Groot, internist-hematoloog UMCG
Prof. Dr. P.M. Kluin, patholoog, UMCG
Dr. E.L. Meijer, internist-hematoloog VUmc
Dr. M.C. Minnema, internist-hematoloog UMCU
Prof. Dr. M.H. van Oers, internist-hematoloog AMC
Dr. J.F.M. Pruijt, internist-hematoloog Jeroen Bosch ziekenhuis
Dr. R.A.P. Raijmakers, internist-hematoloog UMCU
Dr. N.P.M. Schaap, internist-hematoloog UMC Nijmegen
Prof. Dr. H.C. Schouten, internist-hematoloog MUMC
Dr. L.F. Verdonck, internist-hematoloog Isala klinieken

naar boven naar boven

Achtergrond richtlijn

Doelstelling

De doelstelling van deze richtlijn is het bevorderen van adequate en zorgvuldige diagnostiek bij volwassen patiënten met verworven aplastische anemie en het optimaliseren van de behandeling en monitoring van de patiënten. Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering, waar mogelijk berustend op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek.

Doelgroep

De richtlijn is van toepassing voor alle beroepsgroepen die bij de zorg voor volwassen patiënten met verworven aplastische anemie zijn betrokken, zoals hematologen, internisten, pathologen en klinisch genetici. Ook patiënten met verworven aplastische anemie kunnen kennis nemen van deze richtlijnen. Voor de diagnostiek en behandeling van aplastische anemie bij kinderen wordt verwezen naar het recent verschenen SKION protocol “Acquired aplastic anemia: a best available treatment guideline for Dutch Childhood Oncology Group centers”.

Uitgangsvragen

  1. Welke diagnostiek dient te worden ingezet bij verdenking op verworven aplastische anemie?
  2. Hoe dienen de diagnostische parameters te worden geïnterpreteerd en wanneer is er een indicatie voor behandeling?
  3. Wat is de meest geschikte eerstelijnsbehandeling bij patiënten met verworven aplastische anemie?
  4. Wat zijn de mogelijkheden voor tweede- of derdelijnsbehandeling bij falen op of recidief na eerstelijnstherapie?

Werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2012 een NVvH werkgroep ingesteld, bestaande uit internist-hematologen uit twee academische centra met ervaring op het gebied van de diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten met verworven aplastische anemie. De werkgroep werkte gedurende een half jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. Dr. E.M. Leter, klinisch geneticus in het VU Medisch Centrum, heeft bijgedragen aan de paragraaf over de diagnostiek. De uiteindelijke tekst van de conceptrichtlijn wordt aan de leden van de NVvH aangeboden voor commentaar.

Onafhankelijkheid

Alle werkgroepleden hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. De werkgroepleden zijn gemandateerd door de Nederlandse Vereniging voor Hematologie.
Aan de werkgroepleden is gevraagd een belangenverklaring in te vullen, waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie aangeven.

Betrokken wetenschappelijke verenigingen

Nederlandse Vereniging voor Hematologie.

Actualisatie

Uiterlijk 2 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken deze richtlijn te herzien, zal de richtlijn vóór de termijn van 2 jaar vervallen en zal een herzieningsprocedure worden gestart.

Om toekomstige aanpassingen in de richtlijn te kunnen onderbouwen met recente data wordt er naar gestreefd om gegevens van alle volwassen patiënten met een ernstige aplastische anemie of een niet-ernstige aplastische anemie met transfusie behoefte die vanaf januari 2012 in Nederland werden behandeld centraal te verzamelen in een landelijke registry onder verantwoordelijkheid van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie.

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.

Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt deze richtlijn verspreid onder de professionals via de wetenschappelijke verenigingen. Ook wordt de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie. Daarnaast wordt de richtlijn beschikbaar gesteld op deze website van de NVvH.

naar boven naar boven

Richtlijn ITP (2013)

Lees hier meer over de werkgroep niet-oncologische hematologie

Richtlijnbeleid NVvH

Primaire Immuun gemedieerde Trombocytopenie (ITP)

 

Datum: 25 januari 2013 (herziening van de ITP richtlijn uit 2010)

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH

 



Samenstelling werkgroep (kerngroep ITP )

Dr. M. R.Schipperus, internist-hematoloog, HagaZiekenhuis Den Haag (voorzitter)
Dr. B.J. Biemond, internist-hematoloog, AMC
Dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog, ErasmusMC
Dr. S. Croockewit, internist, UMC St. Radboud
Dr. R. Fijnheer, internist-hematoloog UMC Utrecht
Dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog Atrium Medisch Centrum
Dr. P. Joosten, internist-hematoloog Medisch Centrum Leeuwarden
Dr. H.R. Koene, internist-hematoloog St. Antoniusziekenhuis Nieuwegein
Dr. G. Vreugdenhil, internist-hematoloog Maxima Medisch Centrum
Dr. J.J. Zwaginga, internist-hematoloog LUMC
Dr. J. Wollersheim, transfusiearts Sanquin


Algemeen

Inleiding

Primaire Immuun gemedieerde Trombocytopenie (ITP) kenmerkt zich door een verworven geïsoleerde trombocytopenie (trombocyten < 100 x 109/l) zonder een duidelijke onderliggende ziekte of oorzaak voor de trombocytopenie (1). Oorspronkelijk werd verondersteld dat de trombocytopenie bij ITP primair veroorzaakt werd door een verhoogde afbraak van trombocyten gemedieerd door auto-antistoffen. Inmiddels weten we dat aanmaakstoornissen van trombocyten en T-cel gemedieerde processen ook een rol spelen in het ontstaan van ITP (2-6). De incidentie van ITP is ongeveer 50/1.000.000. De ziekte is evenredig verdeeld over mannen en vrouwen, behalve in de leeftijdscategorie 30 – 60 jaar waar ITP vaker voorkomt bij vrouwen (7, 8). ITP wordt naar de duur van de ziekte ingedeeld in acute ITP, persisterende ITP (3 – 12 maanden) en chronische ITP (> 12 maanden). Klinische kenmerken kunnen erg variëren. Patiënten kunnen helemaal geen verschijnselen hebben, petechiën, purpura of geringe slijmvlies bloedingen vertonen en nabloeden uit wondjes, maar kunnen ook levensbedreigende gastro-intestinale- of hersenbloedingen krijgen. Meestal zijn deze klinische verschijnselen pas aanwezig bij een trombocyten getal onder de 30 x 109/l, alhoewel de ernst van de trombocytopenie niet altijd correleert met het bloedingsrisico. Andere oorzaken voor trombocytopenie moeten eerst worden uitgesloten om tot de diagnose ITP te komen.
Deze richtlijn is wegens het schaarse aantal gerandomiseerde studies grotendeels gebaseerd op internationale richtlijnen en expert opinion. Derhalve is afgezien van het vermelden van de mate van wetenschappelijk bewijs dat aan de adviezen verbonden zou kunnen worden.
 

Anamnese

  • Ernst, duur en type (huid, slijmvliezen) van de bloedingen. Nabloeden (na ingrepen).
  • Letten op verschijnselen die kunnen duiden op een secundaire trombopenie.
  • Voorgeschiedenis: letten op trombo-embolieën, abortus, intra-uteriene vruchtdood en bloedtransfusies.
  • Informeren naar zwangerschap(s)wens.
  • Medicatie (drug-induced trombocytopenie).
  • Co-morbiditeit, levensstijl.
  • Familie anamnese en uitvragen of er ooit een normaal trombocyten getal gemeten is (eventueel via de huisarts).

Lichamelijk onderzoek

  • Type en ernst van bloedingen (huid, slijmvliezen) v/d bloedingen (WHO graad I – IV, zie bijlage 1).
  • Lever- en milt grootte, lymfadenopathie.
  • Op indicatie: neurologisch onderzoek, funduscopie. 

Laboratoriumonderzoek

Diagnostiek is gericht op uitsluiten van andere oorzaken van trombocytopenie.

Standaard onderzoek

  • ABO en Rhesus bloedgroep.
  • Bloedbeeld: Hb met indices, reticulocyten, Leukocyten en differentiatie, trombocyten
  • Perifere bloed uitstrijk: microscopische differentiatie, trombocyten-aggregaten (uitsluiten pseudotrombocytopenie (9), grey platelets, fragmentocten/schistocyten, hypersegmentatie, leukocyten inclusie lichaampjes (MYH9 gerelateerde ziekte)).
  • Routine lab onderzoek met aPTT, eiwitspectrum en bij hemolyse: directe antiglobuline test (DAT).
  • Immunoglobuline spiegels (IgA, IgG, IgM) om Common Variable Immunodeficiency (CVID) en IgA deficientie uit te sluiten (alleen bij kinderen; bij volwassenen volstaat eiwitspectrum).
  • HIV en HCV serologie, onafhankelijk van risico profiel of achtergrond (10).
  • Zwangerschapstest.
  • Helicobacter Pylori test (ademtest of antigeen test in faeces. Serologie is minder gevoelig (10).

Onderzoek op indicatie

  • HIT: antilichamen tegen heparine/plaatjes factor 4 en anticardiolipide antistoffen, Lupus anticoagulans onderzoek: bepaling anti-cardiolipine en anti-b2-GPI met een herhaling na 3 maanden.
  • Vitamine B12, foliumzuur.
  • CMV, EBV serologie.
  • Ziekte v VW-2B: ristocetine geïnduceerde plaatsjes aggregatie (RIPA),
  • TSH en thyroid peroxidase antistoffen (TPO).
  • Auto-antilichamen tegen trombocyten zijn meestal aanwezig, maar hebben een lage specificiteit; medicament-geïnduceerde antistoffen (na staken medicament).

Indien relevante andere oorzaken van geïsoleerde trombocytopenie zijn uitgesloten, is geen verdere diagnostiek nodig. Beenmergonderzoek is, onafhankelijk van de leeftijd, niet geïndiceerd bij patiënten die zich presenteren met een typisch beeld van ITP (11). Indien er wel beenmerg onderzoek wordt gedaan, verdient het aanbeveling ook een beenmerg biopsie te verrichten (zeker bij patiënten die eventueel met TPO agonisten behandeld gaan worden) (12-16). MDS moet met name bij de oudere patiënt uitgesloten worden. 

Differentiaal diagnose

  • Pseudo trombocytopenie: door EDTA, door medicamenten of door congenitale afwijkingen met reuzentrombocyten
  • Verminderde aanmaak
    • Medicamenteus of toxisch
    • Myelodysplastisch syndroom
    • Folaat of Vitamine B12 deficientie
    • Lymfoproliferatieve aandoeningen met BM infiltratie
    • Hypo- of hyperthyreoidie
  • Toegenomen afbraak of verbruik
    • Hypersplenisme
    • Systemische auto-immuun aandoening
    • Thrombotische thrombocytopenische purpura
    • Diffuse intravasale stolling
    • Ziekte van von Willebrand type IIb
    • Virus infectie: HIV, HCV, CMV, EBV, rubella, denque
    • Parasitaire infectie: malaria
    • Heparine geïnduceerde trombopenie (HIT)
    • Anti-Fosfolipiden Syndroom

Behandeling

Algemene maatregelen

Bij persisterende trombocytopenie hypertensie behandelen, obstipatie vermijden, menstruatie voorkomen (lynestrenol 1 x dd 5 mg). Eventueel kan cyklokapron 3 à 4 x dd 1000 mg gegeven worden. Medicatie die de trombocyten functie nadelig beïnvloeden, zoals aspirine en NSAID’s, zijn in principe gecontra-indiceerd.

Behandelindicatie

De overwegingen om te behandelen zijn afhankelijk van een aantal factoren: mate en uitgebreidheid van de bloedingen, co-morbiditeit, mogelijke complicaties van de behandeling, levensstijl van de patiënt en voorkeuren van de patiënt. Het risico op een fatale bloeding wordt geschat bij volwassenen op 0,0162 – 0,0389 per patiënt jaar (17, 18). Patiënten boven de 60 jaar en met eerdere bloedingen hebben een hoger risico. Bloedingen ten gevolge van de trombopenie en infecties ten gevolge van immuunsupressieve behandeling, veroorzaken evenveel mortaliteit (19).

Over het algemeen wordt behandeld:

  • bij trombocyten < 30 x 109/l
  • bij > 30 < 50 x 109/l trombocyten: bloeding > graad I, co-morbiditeit (ulcuslijden, antistollingsindicatie)

In alle gevallen: ernstige bloedingen, bloeding in vitale organen, acute bloedingen, pre-operatieve ingreep (zie CBO Bloedtransfusie richtlijn 2011, aanbeveling 6.4.24 en tabel 6.4.2).

Classificatie respons

Respons criteria volgens Rodeghiero et al. (20)

  • No Respons (NR): Trombocyten < 30 x 109/l of minder dan verdubbeling vanaf baseline of wanneer een bloeding optreedt
  • Respons (R): Trombocyten > 30 x 109/l en tenminste verdubbeling vanaf baseline en bij afwezigheid van bloedingsverschijnselen
  • Complete Respons (CR): Trombocyten > 100 x 109/l en geen bloeding
  • Recidief na CR of R: trombocyten < 100 x 109/l of bloeding (vanaf CR) of 30 x 109/l of minder dan verdubbeling vanaf baseline of het moment dat een bloeding optreedt (vanaf R).

Eerstelijns behandeling

Corticosteroïden

Prednison is de standaard eerstelijns behandeling bij ITP (21). Meestal wordt 1 mg/kg/dag gedurende maximaal 3 weken gegeven. Slechts een klein aantal bereikt nog CR tussen 3 en 6 weken, daarna langzaam de dosering verminderen met 10 mg/week tot 30 mg/dag, daarna met 5 mg/week tot 15 mg en vervolgens met 2,5 mg/week. Uiteindelijk bereikt slechts 30-40% na corticosteroïden een persisterende CR. Eventueel kan Dexamethason, 40 mg gedurende 4 dagen (50% langdurige response) en van 4 cycli dexamethason 40mg/4 dagen iedere 14 dagen worden gegeven (86% response) (22). Er ontbreken echter gerandomiseerde klinische studies met dexamethason versus prednison en het aantal cycli dexamethason is onduidelijk. Prednison blijft daarom de voorkeurs behandeling. Wel kan dexamethason gegeven worden indien prednison faalt.

Bijzondere situaties

Indien patiënt zich presenteert met een acute ITP bij een recente of actieve EBV, CMV, rubella, varicella of HIV dient IVIG 1 gram/kg iv in 2 dagen (1 gram/kg per dag) als eerste lijn gegeven te worden, hierna kan een CR optreden. Indien patiënt ernstige bloedingen heeft graad III/IV (meestal bij presentatie met diepe trombocytopenie): 40 mg Dexamethason gedurende 4 dagen, of 1000 mg methylprednisolon iv, dag 1 - 3 en IVIG (1 g/kg x 2 dagen). Bij vitale (graad IV cerebrale/fundus) bloeding tevens trombocytentransfusies geven, bij voorkeur nadat de IVIG is gegeven of desnoods tegelijkertijd met de toediening van IVIG. In noodgevallen kan Novoseven overwogen worden (graad IV bloeding niet reagerend op cyklokapron, IVIG en trombocytentransfusie). IVIG is geïndiceerd als acute interventie bij ernstige bloedingen (in zeer ernstige situaties gecombineerd met trombocyten transfusies), voor ingrepen en eventueel in de zwangerschap. IVIG is geen optie voor definitieve controle of chronische behandeling. Het effect houdt 2 - 4 weken aan. Indien na 2 - 3 weken prednison bij acute ITP geen response wordt bereikt (NR) dan is IVIG een optie teneinde een adequaat aantal bloedplaatjes te genereren voor de splenectomie en moet splenectomie worden overwogen (zie ook chronische ITP). Een splenectomie dient, afgezien van deze acute situaties, echter nooit eerder dan 6 maanden na diagnose overwogen te worden (zie splenectomie).

Chronische ITP

Indien > 12 maanden na diagnose: indien geen respons (NR) of minimale response (MR) op corticosteroïden, recidief tijdens uitsluipen of recidief (eventueel tweede maal) na staken corticosteroïden. Persisterende ITP wordt gedefinieerd als geen respons (NR) of minimale response (MR) in de eerste 3 – 12 maanden na start eerstelijns behandeling. Persistent ITP wordt behandeld als de chronische ITP. Bij trombocyten tussen de 20 x 109/l en 30 x 109/l zonder bloedings neiging kan afgewacht worden. Overweeg beenmergonderzoek ter uitsluiting van secundaire ITP, reticuline fibrose of MDS. Voorafgaande aan het starten van tweedelijns behandeling beveelt de werkgroep aan om beenmerg onderzoek te doen. Splenectomie blijft vooralsnog de eerste keus voor de behandeling van chronische ITP. Trombopoietine-receptor agonisten zijn geïndiceerd en worden als tweedelijns behandeling aanbevolen voor patiënten na splenectomie en als behandeling voor patiënten die een contra-indicatie hebben voor een splenectomie. De mate van bewijs voor het gebruik van Rituximab als tweedelijns behandeling van chronische ITP is geringer dan voor de TPO-receptor agonisten en krijgt hierdoor een plaats achter deze middelen. De indicatie is veel meer individueel bepaald en de exacte plaatbepaling ten opzichte van de TPO receptor agonisten is nog onderwerp van onderzoek. Het bewijs voor de effectiviteit van anti-CD20 bij ITP is overigens alleen met Rituximab verkregen en kan niet zonder aanvullend onderzoek toegeschreven worden aan andere anti-CD20 antistoffen of zogenaamde biosimilars van anti-CD20.

Splenectomie

Tachtig procent reageert gunstig op een splenectomie en 66% van de patiënten blijft meer dan 5 jaar in remissie (23, 24, 25). Ongeveer 14% van de patiënten reageert niet en 20% van de patiënten krijgt een relapse weken, maanden of jaren later. De complicaties van splenectomie bestaan uit bloedingen, infecties, trombose, verlengde ziekenhuis opname of nieuwe ingrepen. Een studie waarin de complicaties werden vergeleken toonde dat dit in 12,9 % van de patiënten die een laparotomische en bij 9,6 % van de patiënten die een laparoscopische splenectomie ondergingen voorkwam. Mortaliteit was 1,0% bij een laparotomische en 0,2% bij een laparoscopische splenectomie (25). Patiënten dienen na splenectomie de gebruikelijke trombose profylaxe te krijgen. Vier weken voor splenectomie tot maximaal 2 weken na splenectomie dient gevaccineerd te worden met polyvalent pneumococcen (PPV23 en PCV-13), meningococcen C, Haemophilus influenzae B en influenza vaccin. De pneumococcen vaccinatie moet iedere 5 jaar herhaald worden. Bij patiënten die behandeld zijn geweest met Rituximab kunnen de vaccinaties niet effectief zijn en dienen deze herhaald te worden na herstel van de B-cel functie. De eerste 2 jaar na splenectomie wordt profylaxe met feneticilline 2 dd 250 mg of 1dd 500 mg aanbevolen. Patiënten dienen een recept voor antibiotica (penicilline of erythromycine) in huis te hebben zodat zij bij koorts direct met antibiotica kunnen starten. Levenslange profylaxe met antibiotica is gezien het lage risico op late infecties niet nodig (zie ook de “Richtlijn voor preventie van infecties bij mensen met (functionele) hypo- en asplenie” (februari 2012): http://rivm.nl/Thema_s/infectieziekten). 

Anti-CD20 (rituximab)

Rituximab is de enige off-label therapie die in de 2011 ASH richtlijn wordt gesuggereerd als mogelijke tweedelijns behandeling (12). De effectiviteit, responseduur en toxiciteit van verschillende doseringen Rituximab is echter nog onbekend Ongeveer 60% van de patiënten reageert positief op Rituximab en ongeveer 40% bereikt vervolgens een CR (26, 27). De respons treedt meestal na 1-8 weken op (28, 29) en duurt ongeveer 2 maanden bij partial reponders en ≥ 5 jaar bij 15 – 20% van de patiënten die initieel behandeld werden (26). De meeste patiënten met een langdurige respons (> 1 jaar) reageren later bij een relapse ook weer gunstig op een behandeling met Rituximab. Ook is eerdere en betere response gecorreleerd met een langdurige response. In een open label, prospectieve observationele fase II trial met Rituximab werd na twee jaar bij 33% van de patiënten een trombocyten getal ≥ 50 x 109/l gevonden en bij 40% ≥ 30 x 109/l, zonder dat er aanvullende behandelingen nodig was (29). Meestal wordt een dosering van 375 mg/m2 gebruikt, maar lagere doseringen kunnen ook effectief zijn (30). Hoge respons percentages zijn recent gerapporteerd voor de combinatie van Dexamethason en Rituximab als eerstelijns behandeling van ITP (31). Recent is een meta-analyse verschenen waarin een initiële respons van 57% en een meer dan 5 jaar aanhoudende respons van 21% wordt beschreven na behandeling met Rituximab. De respons bleek onafhankelijk te zijn van de splenectomie status (32).Vergelijkbare initiële responspercentages van 57% worden beschreven in de meta-analyse van Sophie Auger et al., waar alleen naar patiënten is gekeken die nog geen splenectomie hebben ondergaan (33).

Trombopoietine-receptor agonisten: romiplostim (s.c.) en eltrombopag

Trombopoietine-receptor agonisten zijn geïndiceerd en worden als tweedelijns behandeling aanbevolen voor patiënten na splenectomie en voor patiënten die een contra-indicatie hebben voor een splenectomie (12, 34).Trombopoietine-receptor agonisten stimuleren de aanmaak van trombocyten en veroorzaken geen immunomodulatie. Trombopoietine (TPO) is de primaire groeifactor voor de aanmaak van trombocyten (34-37). Een aantal werkzame TPO receptor agonisten zijn ontwikkeld (36-39). Romiplostim (Nplate) dient subcutaan te worden toegediend in een dosis van 1 – 10 μg/kg per week (36). Eltrombopag (Revolade) wordt oraal gegeven in een dosis van 50 of 75 mg/dag (39). Zowel Nplate als Revolade zijn door de Europese Commissie goedgekeurd voor gebruik in de landen van de Europese Unie. De resultaten van phase I-III studies laten zien dat Romiplostim een overall response geeft van 79% bij patiënten die een splenectomie hebben ondergaan en bij 88% van de patiënten zonder een splenectomie (38). Vergelijkbare resultaten worden bij de behandeling met Eltrombopag gevonden (39, 40). Bij 87% van de patiënten die met Romiplostim werden behandeld kon de gelijktijdig gegeven ITP behandeling verminderd of gestopt worden. Follow-up studies lieten een aanhoudende respons zien van meer dan 4 jaar. Bijwerkingen zijn over het algemeen mild, maar ongerustheid is ontstaan door de constatering van een toename van de reticuline vezels in het beenmerg bij 10 van de 271 patiënten, die met Romiplostim (41) en 7 van de 117 patiënten die met Eltrombopag zijn behandeld. Lange termijn studies, met vervolg beenmerg onderzoek, moeten het klinisch belang van deze observaties aantonen. TPO-receptor agonisten moeten als onderhoudsbehandeling gegeven worden. Het streven is om met een minimale dosering een veilig trombocyten aantal (bv > 50 x 109/l) te bereiken. Beenmerg onderzoek en onderzoek naar de aanwezigheid van TPO-R-agonist antistoffen is geïndiceerd als steeds hogere doseringen nodig zijn om het trombocyten aantal van de patiënt te handhaven. Een recidief trombocytopenie treedt vrijwel altijd op na het staken van de behandeling. 

Bij recidief na splenectomie 

Bij recidief na splenectomie: uitsluiten bijmilt.

  • In geval van recidief na splenectomie eerst proberen of patiënt te behandelen is met intermitterend kortdurend prednisolon alleen bij exacerbaties met hemorrhagische diathese
  • TPO-receptor agonisten (zie vorig)

Volgende therapieën hebben over het algemeen lage response kans:

  • Azathioprine: 100 – 150 mg/dag p.o. (minimaal 4 maanden geven). Respons rate 45% (42). Bij respons: uitsluipen tot laagst werkzame dosis.
  • Ciclosporine: klinisch effect bij > 80% van de patiënten die resistent zijn op eerstelijns behandeling, waarvan 42% een complete response bereikt (43). Starten met 4 – 5 mg/kg/dag verdeeld over 2 dosis gedurende minimaal 6 weken. Bij effect proberen uit te sluipen naar 3 mg/kg/dag. Bij staken volgt vrijwel altijd recidief.
  • Cyclofosfamide: 50 – 150 mg/dag p.o. of 600 mg/m2 1 x/4 weken i.v. (minimaal 3 maanden geven). Response rates 24 – 85% (44, 45). Bij effect: dosisreductie.
  • Danazol: starten met 400 mg/dag ophogen naar 600 – 800 mg/dag gedurende 2 maanden. Bij respons uitsluipen naar laagst werkzame dosis. Response rate 60 -67% (45).
  • Dapsone: matige steroid sparende behandeling, die splenectomie 32 maanden kan uitstellen (46). Dosering 75 – 100 mg (1 – 1.5 mg/kg) (minimaal 3 maanden geven), bij respons dalen tot 0.5 – 1 mg/kg.
  • Mycophenolaat Mofetil (MMF): 250 – 1000 mg/dag. Overall response rate 78% en 39% bij refractaire ITP patiënten (48,49).
  • Vincristine 2 mg/week i.v. (minimaal 3 x)
  • Anti-D immunoglobuline: alleen te gebruiken bij Rh-positieve, niet gesplenectomeerde patiënten. Dosis: 50 mg/kg eenmalig. Trombocytenstijging treedt op na 1-3 dagen en houdt ongeveer 2 weken aan. Bijwerkingen: Hb daling van gemiddeld 0,5 mmol/l, optredend 1- 14 dagen na toediening. Positieve DAT.

Zwangerschap en ITP

Tijdens zwangerschap is de differentiaal diagnose:

  • Zwangerschaps trombocytopenie > 70 x 109/l.
  • Pre-eclampsie.
  • HELLP-syndroom → Bloeddruk controle, ATIII, leverenzymen bepalen, proteïnurie.
  • Trombocytopenie bij een asymptomatische zwangere vrouw met een trombocyten aantal > 100 is waarschijnlijk geen ITP en behoeft meestal geen nadere actie.

Therapie: bij trombo’s < 20 x 109/l of bij trombo’s < 30 x 109/l met bloedings neiging: corticosteroiden en IVIG, na ‘opladen’, wekelijks 1 g/kg. Zonder bloedings neiging alleen corticosteroiden. Overige therapieën zijn potentieel teratogeen. Bij nonresponders met trombo’s < 20 x 109/l en gepaard gaand met bloedingen: splenectomie (in tweede trimester). Voor de partus streven naar > 50 x 109/l. Klinisch bevallen en de neonaat controleren: kans op trombopenie < 50 x 109/l ca. 12%, ongeacht (zelfs normaal) maternaal getal. In principe geen epidurale analgesie (zie ook CBO consensus). Kunstverlossing zoveel mogelijk vermijden (zie ook NVOG standaard). Bij splenectomie en laag maternaal trombocytengetal stijgt de kans op neonatale trombopenie. Er is ca. 1% kans op ernstige perinatale bloeding. Neonatale trombocytopenie kan zich tot 1 week post-partum ontwikkelen, met een nadir op dag 4.

ITP Registratie

Er is een ITP case registry geïnstalleerd (www.itp-registratie.nl). Het is van groot belang om niet alleen nieuwe cases hierop te registreren maar ook om alle tweede- en derdelijns failures en nieuwe behandelingen hierop te melden. Ook zal deze site van groot belang zijn om de post marketing ervaringen van nieuwe therapieën die binnenkort ook buiten studieverband mogelijk worden, te delen met de beroepsgemeenschap.


 Bijlage 1 - WHO bleeding scale

Grade 0 no bleeding
Grade 1 petechial bleeding
Grade 2 mild blood loss (clinically significant)
Grade 3 gross blood loss, requires transfusion (severe)
Grade 4 debilitating blood loss, retinal or cerebral associated with fatality
 


Bijlage 2 – Belangen gemeld:

H.Koene – consultancy AMGEN (2009/2010)
P. te Boekhorst – sprekersgelden & consultancy AMGEN
G. Vreugdenhil – vergoeding bijwonen symposium & adviesraad AMGEN
 


Referenties

  1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009;113(11):2386-2393.
  2. Olsson B, Andersson PO, Jernas M., et al. T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Nat Med. 2003;9(9):1123-1124.
  3. Chang M, Nakagawa PA, Williams SA, et al. Immune thrombocytopenic purpura (ITP) plasma and purified ITP monoclonal autoantibodies inhibit megakaryocytopoiesis. Blood. 2003;102(3):887-895.
  4. McMillan R, Wang L, Tomer A, Nichol J, Pistillo J. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP. Blood. 2004;103(4):1364-1369.
  5. Houwerzijl EJ, Blom NR, van der Want JJ, et al. Ultrastructural study shows morphologic features of apoptosis and para-apoptosis in megakaryocytes from patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2004;130(2):500-506.
  6. Zhang F, Chu X, Wang L, et al. Cell-mediated lysis of autologus platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol. 2006;76(5):427-431.
  7. Neylon AJ, Saunders PW, Howard MR, Proctor SJ, Taylor PR. Clinically significant newly presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population-based cohort of 245 patients. Br J Haematol. 2003;122(6):966-974.
  8. Segal JB, Powe NR. Prevalence of immune thrombocytopenia: analyses of administrative data. J Thromb Haemost. 2006;4(11):2377-2383.
  9. Braester A. Pseudothrombocytopenia as a pitfall in the treatment of essential thrombocythemia. Eur J Haematol. 2003;70(4):251-252.
  10. Liebman HA, Stasi R. Secondary immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Hematol. 2007;14(5):557-573.
  11. Jubelirer SJ, Harpold R. The role of the bone marrow examination in the diagnosis of immune thrombocytopenic purpura: case series and literature review. Clin Appl Thromb Hemost. 2002;8(1):73-76.
  12. George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood. 1996;88(1):3-40.
  13. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol. 2003;120(4):574-596.
  14. Mak YK, Yu PH, Chan CH, Chu YC. The management of isolated thrombocytopenia in Chinese adults: does bone marrow examination have a role at presentation? Clin Lab Haematol. 2000;22(6):355-358.
  15. Jubelirer SJ, Harpold R. The role of the bone marrow examination in the diagnosis of immune thrombocytopenic purpura: case series and literature review. Clin Appl Thromb Hemost. 2002;8(1):73-76.
  16. Mittal S, Blaylock MG, Culligan DJ, Barker RN, Vickers MA. A high rate of CLL phenotype lymphocytes in autoimmune haemolytic anemia and immune thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2008;93(1):151-152.
  17. Cohen YC, Djulbegovic B, Shamai-Lubovitz O, Mozes B. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts. Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-1638.
  18. Cortelazzo S, Finazzi G, Buelli M, et al. High risk of severe bleeding in aged patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 1991;77(1):31-33.
  19. Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, Brand A. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2001;97(9):2549-2554.
  20. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009;113(11):2386-2393.
  21. Bussel JB. Autoimmune thrombocytopenic purpura. Hematol Oncol Clin North Am. 1990;4(1):179-191.
  22. Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood. 2007;109(4):1401-1407.
  23. Schwartz J, Leber MD, Gillis S, et al. Long term follow-up after splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP). Am J Hematol. 2003;72(2):94-98.
  24. Kojouri K, Vesely SK, Terrell DR, George JN. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess longterm platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood. 2004;104(9):2623-2634.
  25. Vianelli N, Galli M, de VA et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica. 2005;90(1):72-77.
  26. Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007;146(1):25-33.
  27. Stasi R, Stipa E, Forte V, Meo P, Amadori S. Variable patterns of response to rituximab treatment in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2002;99(10):3872-3873.
  28. Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, et al. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2004;125(2):232-239.
  29. Godeau B, Porcher R, Fain O, et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of prospective multicenter phase 2 study. Blood. 2008;112(4):999-1004.
  30. Provan D, Butler T, Evangelista ML, et al. Activity and safety profile of lowdose rituximab for the treatment of autoimmune cytopenias in adults. Haematologica. 2007;92(12):1695-1698.
  31. Zaja F, Baccarani M, Mazza P, Bocchia M, Gugliotta L, Zaccaria A et al. Dexamthasone plus rituximab yields higher sustained response rates than dexamethasone monotherapy in adults with primary immune trombocytopenia. Blood. 2010;115(14):2755-2762.
  32. Patel VL, Mahévas M, Lee SY, Stasi R, Cunningham-Rundles S, Godeau B et al. Outcome at 5 year following response to rituximab therapy in children and adults with immune trombocytopenia (ITP), Blood, prepublished online May 7, 2012.
  33. Auger S, Duny Y, Rossi J.F., Quittet P., Rituximab before splenectomy in adults with primary idiopathic trombocytopenic purpura: a meta-analysis, British Journal of Hematology. 158:386-398, 2012.
  34. Schipperus M, Fijnheer R. New therapeutic options for immune trombocytopenia. The Netherlands Journal of Medicine. 2011;69(11/12):480-484.
  35. Kaushansky K. Thrombopoietin: the primary regulator of megakaryocyte and platelet production. Thromb Haemost. 1995;74(1):521-525.
  36. Bussel JB, Kuter DJ, George JN, et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med. 2006;355(16):1672-1681.
  37. Kuter DJ. New thrombopoietic growth factors. Blood. 2007;109(11):4607-4616.
  38. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9610):395-403.
  39. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2007;357(22):2237-2247.
  40. Bussel JB, Provan D, Shamsi T, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009;373(9664):641-648.
  41. Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, Lyons RM, Guo M, Nichol JL. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in trombocytopenic patients with chronic ITP. Blood. 2009;113(10):2161-2171.
  42. Quiquandon I, Fenaux P, Caulier MT, et al. Re-evaluation of the role of azathioprine in the treatment of adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a report on 53 cases. Br J Haematol. 1990;74(2):223-228.
  43. Emilia G, Morseli M, et al. Long-term salvage therapy with cyclosporin A in refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2002;99(4):1482-1485.
  44. Verlin M, Laros RK, Jr. Penner JA. Treatment of refractory thrombocytopenic purpura with cyclophosphamine. Am J Hematol. 1976;1(1):97-104.
  45. Reiner A, Gemsheimer T, Slichter SJ. Pulse cyclophosphamide therapy for refractory autoimmune thrombocytopenic purpura. Blood. 1995;85(2):351-358.
  46. Maloisel F, Andres E, Zimmer J, et al. Danazol therapy in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: long-term results. Am J Med. 2004;116(9):590-594.
  47. Hernandez F, Linares M, Colomina P, et al. Dapsone for refractory chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 1995;90(2):473-475.
  48. Provan D, Moss AJ, Newland AC, Bussel JB. Efficacy of mycophenolate mofetil as single-agent therapy for refractory immune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2006;81(1):19-25.
  49. Kotb R, Pinganaud C, Trichet C, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in adult refractory auto-immune cytopenias: a single center preliminary study. Eur J Haematol. 2005;75(1):60-64.

 

Essentiele Trombocythemie (2011)

Deze richtlijn is uitgebreid besproken in een artikel in Nederlands Tijdschrift voor Hematologie (2011;8:64-79). Zie: www.ariez.nl

Lees hier meer over de werkgroep niet-oncologische hematologie.

Richtlijnbeleid NVvH

 

 

Datum: januari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH (gezien de expertise van de werkgroepleden zijn ook de maligne myeloproliferatieve neoplasieën bij deze werkgroep ondergebracht).

Subwerkgroep MPN: dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist, dr. M-D Levin, internist-hematoloog, dr. R. Raymakers, internist-hematoloog, dr. R. van Wijk, dr. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog, dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog, drs. S. Wittebol, internist-hematoloog, dr. E.C. Dompeling, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. L.F.R. Span, internist-hematoloog, dr. M.R. de Groot, internist-hematoloog, dr. G.A. Velders, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. S. Zweegman, internist-hematoloog.

Belangen gemeld: dr. P.A.W. te Boekhorst, sprekersgeld Novartis


Initieel onderzoek (1)

Anamnese

Trombo-embolische complicaties, bloedingsneiging, aanwijzingen maligniteit, auto-immuunziektes, ontstekingen, medicatie, cardio-vasculair risicoprofiel

Lichamelijk onderzoek

Vastleggen van lever- en miltgrootte, echografisch onderzoek bij twijfel over splenomegalie

Cardiovasculair onderzoek

Huid: ulcera, perifere vaatocclusie

Laboratoriumonderzoek

Bloedbeeld (inclusief leucocyten differentiatie), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur, ferritine, CRP

Glucose en cholesterol/trigyceriden

Morfologisch/histologisch onderzoek

Bloed- en beenmerg morfologie

Beenmergbiopt

Cytogenetisch onderzoek

Geen specifieke afwijkingen: evt. del (20q), +8, +9

Moleculair-biologische diagnostiek

JAK2 V617F mutatie, BCR-ABL1

 

Aanvullend onderzoek

Bij verhoogde bloedingsneiging en/of indien trombocyten > 1000-1500 x 109/l: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand activiteit en antigeen en zo nodig multimeren onderzoek

Eventueel aanvullende moleculair-biologische diagnostiek naar MPLW515L/L mutatie

 

Diagnostische criteria ET

WHO criteria 2008 (2)

  1. trombocyten ≥ 450 x 109/l proliferatie van met name de megakarytocytaire reeks met toegenomen aantal grote, mature megakaryocyten, zonder significante toename of links-verschuiving van de myeloïde en erythroïde reeks.
  2. geen criteria voor polycythemia vera, primaire myelofibrose, chronische myeloïde leukemie (afwezigheid van translocatie (9;22) of BCR-ABL fusiegen), myelodysplasie of andere myeloïde maligniteit.
  3. JAK2 V617F mutatie of andere clonale marker (bijvoorbeeld MPLW515L/K) of bij afwezigheid van een clonale marker uitsluiten van reactieve trombocytose (zoals: ijzergebrek, splenectomie, recente operatie, infectie, bindweefselaandoening, gemetastaseerde maligniteit of lymfoproliferatieve ziekte).

Risicostratificering (1,3)

laag risico

leeftijd < 60 jaar én

geen trombotische complicaties in voorgeschiedenis én

trombocyten < 1500 x 109/l én

geen cardiovasculaire risicofactoren

intermediair risico

geen laag of hoog risico

hoog risico

leeftijd > 60 jaar óf

trombotische verschijnselen in voorgeschiedenis óf

trombocyten >1500 x 109/l

Therapie, algemeen

Trombocyten aggregatieremmer (1)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag. Indien trombocyten >1500 x109/l, klinisch verhoogde bloedingsneiging of verworven von Willebrand type II aangetoond (zie bij diagnostiek) geen trombocyten aggregatieremmers geven. In uitzonderingsgevallen kan een hogere dosering ascal (2 dd 80 mg) overwogen worden

Therapie, specifiek (1,4)

Behandeling in kader van lopende studies

Behandeling naar risicostratificatie

laag risico

Naast Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag geen cytoreductieve therapie

intermediair risico

Naast Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag is cytoreductie optioneel: overwegen bij trombocyten > 1000 x 109/l en additionele cardiovasculaire risicofactoren.

hoog risico

Naast Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag ook indicatie voor cytoreductieve therapie

Cytoreductieve therapie

Hydroxycarbamide (1,5,6)

Starten in een dosering van 2 dd 500 - 1000 mg. Dosis aanpassen op geleide trombocytenaantal. Streven naar normalisatie trombocyten aantal.

Interferon (1,7,8)

Gepegyleerd interferon

Aanvangsdosering gepegyleerd interferon-α 2a (Pegasys®): 90 microgram/week s.c., gepegyleerd interferon-α 2b (PEG-Intron®): 50 microgram/week s.c.

Dosis aanpassen op geleide van het trombocytenaantal. Streven naar normalisatie trombocyten aantal

Anagrelide (1,6,9)

Indien alleen het trombocytenaantal verhoogd is, kan anagrelide overwogen worden (of in combinatie met bovengenoemde cytoreductieve middelen) Aanvangsdosering: 2 dd 0.5 mg, iedere week te verhogen met een 0,5 mg/dag extra op geleide van het trombocytenaantal. Maximale dosis 10 mg/dag, maximale dosis per gift 2 mg. Streven naar normalisatie

32P (10)

Bij ouderen met een levensverwachting <10 jaar eventueel: 32P 3 mCi i.v., zonodig na 3 maanden herhalen (cave leukomegeniciteit!)

Busulfan (10)

Overwegen indien therapie-refractair/onacceptable bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie én behandelindicatie én beperkte levensverwachting (cave leukemogeniciteit!). Startdosering: 2 mg per dag (cave langdurige cytopenie).

Allogene stamceltransplantatie bij post ET-myelofibrose

Overwegen bij jonge patiënt (<65 jaar) met post ET-myelofibose m.b.v. reduced-intensity conditionering (RIC)

ET en zwangerschap (11,12)

Behandeling en tromboseprofylaxe afhankelijk van risico

definitie normaal risico
geen hoog risico
definitie hoog risico
trombose of bloeding in het verleden, ernstige complicaties tijdens voorgaande zwangerschap (≥ 3 spontane abortus binnen eerste trimester of ≥ spontane abortus in tweede of derde trimester, intra-uteriene sterfte, preëclampsie < 37 weken), trombocytenaantal > 1000 x 109/l, abnormale flow in de uteriene arteriën op 20/24 weken 
 
behandeling bij normaal risico
- Streef naar Ht< 0.40 en trombocyten < 1000 x 109/l (middels aderlatingen en/of niet-gepegyleerde interferon-α)
- Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag
- Profylactische dosering LMWH in het kraambed.
behandeling bij hoog risico risico
-  Streef naar Ht< 0.40 en trombocyten < 400 x 109/l (middels aderlatingen en/of niet-gepegyleerde interferon-α).
-  Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag
-  Profylactische dosering LMWH gedurende gehele zwangerschap en kraambed, indien reeds behandeld met orale antistollingstherapie voor de zwangerschap therapeutisch dosering LMWH 

ET en splanchnicus trombose (13)

Streef naar Ht < 0.45 bij mannen en < 0.42 bij vrouwen, naar een trombocytenaantal < 400 x 109/l en overweeg gezien de relatie tussen trombose en het leucocytenaantal naar leucocyten < 15 x 109/l

Antistolling: afhankelijk van ernst indicatie voor levenslange antistolling en overweeg plaatjes aggregatie remming (cave: contra-indicatie) 

Referenties

  1. Beer PA, Green AR. Pathogenesis and management of essential thrombocythemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009: 621-8.
  2. Tefferi A, Thiele J, Orazi A, Kvasnicka HM, Barbui T, Hanson CA, Barosi G, Verstovsek S, Birgegard G, Mesa R, Reilly JT, Gisslinger H, Vannucchi AM, Cervantes F, Finazzi G, Hoffman R, Gilliland DG, Bloomfield CD, Vardiman JW. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood. 2007;110(4):1092-7.
  3. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D'Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia. J Clin Oncol 1990; 8(3):556-62.
  4. Tefferi A. Risk-based management in essential thrombocythemia. ASH Education Program Book. Hematology 1999:172.
  5. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, Vestri O, Galli M, Rodeghiero F, Barbui T. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis. N Engl J Med 1995; 332(17): 1132-6.
  6. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, Wheatley K, East CL, Bareford D, Wilkins BS, van der Walt JD, Reilly JT, Grigg AP, Revell P, Woodcock BE, Green AR. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353(1): 33-45.
  7. Samuelsson J, Hasselbalch H, Bruserud O, Temerinac S, Brandberg Y, Merup M, Linder O, Bjorkholm M, Pahl HL, Birgegard G. Cancer.A phase II trial of pegylated interferon alpha-2b therapy for polycythemia vera and essential thrombocythemia: feasibility, clinical and biologic effects, and impact on quality of life. 2006; 106(11): 2397-405.
  8. Quintas-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, Luthra R, Estrov Z, Pierce S, Richie MA, Borthakur G, Konopleva M, Cortes J, Verstovsek S. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oncol. 2009; 27(32): 5418-24.
  9. Fruchtman SM, Petitt RM, Gilbert HS, Fiddler G, Lyne A; Anagrelide Study Group. Anagrelide: analysis of long-term efficacy, safety and leukemogenic potential in myeloproliferative disorders.
  10. Expert opinion.Leuk Res. 2005; 29(5):481-91.
  11. Murphy S, Peterson P, Iland H, Laszlo J. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with essential thrombocythemia: a final report on diagnostic criteria, survival, and leukemic transition by treatment. Semin Hematol 1997 34(1):29-39.
  12. Tefferi A, Passamonti F. Essential thrombocythemia and pregnancy: Observations from recent studies and management recommendations. Am J Hematol. 2009; 84(10): 629-30.
  13. Harrison C. Pregnancy and its management in the Philadelphia negative myeloproliferative diseases. Br J Haematol 2005; 129(3):293-306. 

 

Datum: januari 2011

Registraties hematologie

ITP-registratie (NVvH)

Behandeling van chronische Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) is sterk aan het veranderen. Met de introductie van nieuwe geneesmiddellen zijn er betere vooruitzichten voor de patient. Aan de andere kant neemt de klassieke splenectomie nog steeds een belangrijke plaats in. De behandeling van chronische ITP is complex, langdurend en met potentieel bedreigende complicaties. Met de registratie van alle patienten met chronische ITP zal de werkgroep ITP van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie het effect van behandeling in kaart brengen. In dit prospectieve onderzoek worden gegevens verzameld van de Nederlandse behandeling van chronische ITP. Het primaire doel van deze registratie is inzage te krijgen in de behandeling en beloop van deze ziekte aan de hand van gegevens verkregen uit de dagelijkse praktijk. De veiligheid en effectiviteit van de nieuwe medicijnen voor ITP zal met de registratie duidelijk worden. Bovendien zal de kwaliteit van leven gemeten worden in samenwerking met de ITP Patiëntenvereniging Nederland.

Om deze data te verkrijgen doet de NVvH een beroep op alle hematologen in Nederland om patiënten te includeren in de registratie. Alle patiënten met een behandeling voor chronische ITP (inclusief splenectomie in het verleden) wordt toestemming gevraagd voor inclusie in het registratie systeem. Eens per half jaar worden data over effectiviteit, eventuele bijwerkingen en kwaliteit van leven ingevoerd. Het doel is om landelijke dekking te krijgen. Inclusie van patiënten is medio 2011 gestart en zal 5 jaar duren.

Voortgangsverslagen vindt u hier (alleen toegankelijk voor NVvH-leden).

De ITP registratie is per einde 2016 gesloten.

Aplastische anemie (NVvH)

Sinds januari 2014 worden gegevens verzameld van volwassen patiënten met verworven aplastische anemie die in eerste lijn behandeld worden met antithymocyten globuline (ATG) of een allogene stamceltransplantatie. De registratie vindt plaats teneinde de in 2013 opgestelde richtlijnen voor diagnose en behandeling van verworven aplastische anemie bij volwassenen te evalueren op respons, overleving en bijwerkingen. Het streven is om alle in Nederland behandelde patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen te registreren. Op deze wijze hopen we de zorg voor patiënten met deze zeldzame aandoening te kunnen optimaliseren.

De werkgroep Aplastische Anemie van de NVvH wil deze registratie omzetten in een prospectieve observationele studie. De hoop is voldoende middelen ter beschikking te krijgen om het register 5 jaar lang voort te zetten als een prospectieve observationele studie naar ATGAM als behandeling voor verworven aplastische anemie.

Verdere informatie via:  aplastischeanemie@lumc.nl

Hemobase

HemoBase® is een multidisciplinair electronisch patiëntendossier (EPD) voor de hemato-oncologische patiëntenzorg. Het systeem is tot stand gekomen na een jarenlange ontwikkeling door de direct betrokken medische professionals en wordt al in 8 instellingen in noord Nederland gebruikt.

Zie: http://www.hemobase.eu/

Parelsnoer

Het Parelsnoer Instituut realiseert een samenwerking tussen de acht universitair medische centra. Het Parelsnoer Instituut, opgericht in 2007 door de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), verzamelt op interuniversitair niveau klinische data en biomaterialen. Door het bundelen van deze gegevens en materialen kan de wetenschap zich ontwikkelen, wordt de patiënt beter behandeld en kan nieuwe productontwikkeling plaatsvinden.

Het project richt zich in eerste instantie op negen ziektebeelden (parels). Voor de hematologie is op dit moment één parel met name van belang: Leukemie, myeloom & lymfoom. Een snelle introductie van nieuwe diagnostiek, behandeling en therapie op maat voor de individuele patiënt, afgestemd op genetische kenmerken van de tumor. Jaarlijks wordt er bij 1.500 patiënten de diagnose leukemie gesteld en overlijden er meer dan 1.100 patiënten per jaar.

 

Ga naar de Parelsnoer website

Pharos

PHAROS is een “population based registry”, een registratie die inzicht geeft in de kwaliteit en doelmatigheid van de hemato-oncologische zorg in een aantal ziekenhuizen in Nederland.

Polycythemia Vera en secundaire erythrocytose (2011)

Deze richtlijn is uitgebreid besproken in een artikel in Nederlands Tijdschrift voor Hematologie (2011;8:64-79). Zie: www.ariez.nl

Lees hier meer over de werkgroep niet-oncologische hematologie.

Richtlijnbeleid NVvH

 

 

Datum: januari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH (gezien de expertise van de werkgroepleden zijn ook de maligne myeloproliferatieve neoplasieën bij deze werkgroep ondergebracht).

Subwerkgroep MPN: dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist, dr. M-D Levin, internist-hematoloog, dr. R. Raymakers, internist-hematoloog, dr. R. van Wijk, dr. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog, dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog, drs. S. Wittebol, internist-hematoloog, dr. E.C. Dompeling, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. L.F.R. Span, internist-hematoloog, dr. M.R. de Groot, internist-hematoloog, dr. G.A. Velders, internist-hematoloog/medisch oncoloog, dr. S. Zweegman, internist-hematoloog.

Belangen gemeld: dr. P.A.W. te Boekhorst, sprekersgeld Novartis


Initieel onderzoek

Anamnese

Trombo-embolische complicaties, klachten van hyperviscositeit, jeuk, bloedingen, erythromelalgie, rookgedrag

Lichamelijk onderzoek

Pulmonale status

Cardiovasculair onderzoek

Vastleggen lever- en miltgrootte, echografisch onderzoek bij twijfel over splenomegalie

Aanwijzingen voor perifere vaatocclusie

Huid: krabeffecten, ulcera

Laboratoriumonderzoek

Bloedbeeld (inclusief leucocyten differentiatie), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur, ferritine

Glucose en cholesterol/triglyceriden

Morfologisch/histologisch onderzoek

Bloed– en beenmerg morfologie

Beenmergbiopt

NB: Voor diagnostiek niet strikt noodzakelijk indien er een verlaagde EPO spiegel is of spontane erythroïde koloniegroei (zie diagnostische criteria). Echter, BM onderzoek heeft de voorkeur als aanvullend minor criterium daar het aanvullende informatie geeft over mate van fibrose en prognose

Cytogenetisch onderzoek

Geen specifieke afwijkingen: evt. del (20q), +8, +9

Moleculair-biologische diagnostiek

JAK2 V617F mutatie, BCR-ABL1 genfusie

Aanvullend onderzoek

Bij verhoogde bloedingsneiging en/of indien  trombocyten >1000-1500 x 109/l: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand activiteit en antigeen en zo nodig multimeren onderzoek

Cardiovasculair risico profiel (glucose, cholesterol/triglyceride)

Aanvullende moleculair-biologische diagnostiek naar JAK-2exon12 mutatie indien JAK2 V617F mutatie niet aantoonbaar is

Erythropoetine spiegel indien BM niet is verricht of niet conclusief is

Beenmerg kolonie kweken: spontane erythroide kolonie groei (BFU-e)

Indien de diagnose Polycythemia Vera niet gesteld kan worden: onderzoek naar congenitale of verworven secundaire polycythemie ( zie onder)

Diagnostische criteria PV

WHO criteria 2008 (1)

Major criteria:

  • Ht 0.52 l/l of Hb 11.6 mmol/l bij mannen
  • Ht  0.48 l/l of Hb 10.3 mmol/l bij vrouwen
  • Aanwezigheid van JAK2 V617, of functioneel gelijkende mutatie (bv. JAK2exon12 mutatie)

Minor criteria:

  • abnormaal beenmergbiopt met hypercellulariteit én proliferatie van de 3 cellijnen
  • verlaagde erythropoietinespiegel
  • spontane BFU-E groei (BM kolonie kweken)

Diagnose PV: 2 major en 1 minor criteria, of 1 major en 2 minor criteria

Indien diagnose polycytemia vera niet gesteld kan worden is er mogelijk sprake van een congenitale of verworven secundaire erythrocytose:

Oorzaken congenitale secundaire erythrocytose (2,3):

  • Erythropoietinereceptor (EPOR) mutaties
  • Hemoglobinevariant met verhoogde zuurstofaffiniteit
  • Bisfosfoglyceraatmutase (BPGM) deficiëntie
  • Verstoorde regulatie van Hypoxia Inducible Factor (HIF): mutaties in VHL (Chuvash erythrocytose), PHD2, HIF2α

Oorzaken verworven secundaire erythrocytose:

  • Centrale hypoxie (o.a. chronische longziekte, roken, slaapapneu, koolmonoxidevergiftiging, verblijf op grote hoogte)
  • Lokale renale hypoxie (o.a. renale arteriële stenose, polycysteuze nierziekte, niertransplantatie)
  • Pathologische erythropoietineproduktie door tumoren (o.a. cerebellair hemangioblastoom, meningioom, renaal cel carcinoom, hepatocellulaircarcinoom) 
  • Exogene toediening van erythropoietine

Onderzoek:

Indien verworven oorzaken uitgesloten zijn:

Genetische analyse*: EPOR, HBA1, HAB2, HBB, BPGM, VHL, PHD2, HIF2α

 

*In overleg met R. van Wijk, UMC Utrecht

Therapie, algemeen

Trombocyten aggregatieremmer (4,5)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag. Indien trombocyten >1500 x109/l, klinisch verhoogde bloedingsneiging of verworven von Willebrand type II aangetoond (zie bij diagnostiek) geen trombocyten aggregatieremmers geven

Uraatsteenprofylaxe

Indien verhoogd urinezuur: overweeg Allopurinol 1 dd 300 mg 

Therapie, specifiek

Behandeling in kader van lopende studies

Flebotomie (6)

Streven naar Ht < 0.45 l/l bij mannen en < 0.42 l/l bij vrouwen. Flebotomie heeft ijzerdepletie tot gevolg wat leidt tot remming van de erythropoiese. Derhalve dient geen ijzer gesuppleerd te worden

Cytoreductieve therapie (6,7)

Geïndiceerd in geval van hoog risico PV (trombose in het verleden of ouder dan 60 jaar), in geval van progressieve myeloproliferatie (trombocytose, leucocytose, splenomegalie) of in geval van frequente aderlatingen

Hydroxycarbamide

Hydroxycarbamide starten in een dosering van 1 dd 500 - 1000 mg. Dosis aanpassen op basis van hemogram en miltgrootte (8)

Gepegyleerd interferon-α

Aanvangsdosering gepegyleerd interferon-α 2a (Pegasys®): 90 microgram/week s.c., gepegyleerd interferon-α 2b (PEG-Intron®): 50 microgram/week s.c. Dosis aanpassen op geleide van het hemogram. Interferon wordt als voorkeurstherapie bij jeuk beschouwd (9)

Anagrelide

Anagrelide kan overwogen worden bij trombocytose (bijvoorbeeld in combinatie met flebotomie). Startdosering 2 dd 0,5 mg, iedere week te verhogen met een 0,5 mg/dag extra op geleide van het trombocytenaantal. Maximaal 2 dd 5 mg (10)

32P

Bij ouderen met een levensverwachting <10 jaar eventueel: 32P 3 mCi i.v., zonodig na 3 maanden herhalen (cave leukomegeniciteit!) (6,11)

Busulfan

Overwegen indien therapie-refractair/onacceptable bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie én behandelindicatie én beperkte levensverwachting (cave leukemogeniciteit!). Startdosering: 2 mg per dag (cave langdurige cytopenie) (12)

Allogene stamceltransplantatie bij post PV-myelofibrose

Overwegen bij jonge patiënt (<65 jaar) met post PV-myelofibose m.b.v. reduced-intensity conditionering (RIC)

PV en zwangerschap (13)

Behandeling en tromboseprofylaxe afhankelijk van risico

definitie normaal risico

geen hoog risico

definitie hoog risico 

trombose of bloeding in het verleden, ernstige complicaties tijdens voorgaande zwangerschap (≥ 3 spontane abortus binnen eerste trimester of ≥ spontane abortus in tweede of derde trimester, intrauteriene sterfte, preeclampsie < 37 weken), trombocytenaantal > 1000 x 109/l, abnormale flow in de uteriene arteriën op 20/24 weken

behandeling bij normaal risico

Streef naar Ht< 0.40 l/l en trombocyten < 1000 x 109/l (middels aderlatingen en/of niet-gepegyleerde interferon-α)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag

Profylactische dosering LMWH in het kraambed

behandeling bij hoog risico risico

Streef naar Ht< 0.40 l/l en trombocyten < 400 x 109/l (middels aderlatingen en/of niet-gepegyleerde interferon-α)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag

Profylactische dosering LMWH gedurende gehele zwangerschap en kraambed, indien reeds behandeld met orale antistollingstherapie voor de zwangerschap therapeutisch dosering LMWH.

PV en splanchnicus trombose (14)

Streef naar Ht < 0.45 l/l bij mannen en < 0.42 l/l bij vrouwen en een trombocytenaantal < 400 x 109/l en overweeg gezien de relatie tussen trombose en het leucocytenaantal naar leucocyten < 15 x 109/l

Antistolling: afhankelijk van ernst indicatie voor levenslange antistolling en overweeg trombocyten aggregatieremming (cave: contra-indicatie)

Referenties

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, 40-44 
  2. Lee FS and Percy MJ. The HIF Pathway and erythrocytosis. Annu Rev Pathol 2011 (in press, doi: 10.1146/annurev-pathol-011110-130321)
  3. McMullin, MF.Idiopathic erythrocytosis: a disappearing entity. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2009:3629-635.
  4. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, Barbui T; European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004;350:114-24
  5. Van Genderen PJ, Prins FJ, Lucas IS, van de Moesdijk D, van Vliet HH, van Strik R, Michiels JJ. Decreased half-life time of plasma von Willebrand factor collagen binding activity in essential thrombocythaemia: normalization after cytoreduction of the increased platelet count. Br J Haematol 1997;99:832-6
  6. Berk, PD, Wasserman, LR, Fruchtman, SM, Goldberg, JD. Treatment of polycythemia vera: A summary of clinical trials conducted by the Polycythemia Vera Study Group. In: Polycythemia Vera and the Myeloproliferative Disorders. Wasserman, LR, Berk, PD, Berlin, NI (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1995
  7. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D'Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia J Clin Oncol 1990;8:556-62
  8. Fruchtman SM, Mack K, Kaplan ME, Peterson P, Berk PD, Wasserman LR. From efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera. Semin Hematol 1997;34:17-23
  9. Finelli C, Gugliotta L, Gamberi B, Vianelli N, Visani G, Tura S. Relief of intractable pruritus in polycythemia vera with recombinant interferon alfa. Am J Hematol 1993 43:316-8
  10. Anagrelide Study Group. Anagrelide, a therapy for thrombocythemic states: experience in 577 patients. Am J Med 1992;92:69-76
  11. Najean Y, Rain JD, Goguel A, Grange MJ, Vigneron N, Dupuy E, Mougeot-Martin M. Treatment of polycythemia. I--Using radiophosphorus with or without treatment in 483 patients over 65 years of age. Ann Med Interne (Paris). 1998;149:87-93
  12. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with essential thrombocythemia: a final report on diagnostic criteria, survival, and leukemic transition by treatment. Murphy S, Peterson P, Iland H, Laszlo J. Semin Hematol 1997 34(1):29-39
  13. Finazzi G; Barbui T. How I treat patients with polycythemia vera. Blood, 2007;109:5104-11
  14. Expert opinion.

 

Datum: januari 2011

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie NVvH

Richtlijn Primaire myelofibrose (2015)

Richtlijn Primaire myelofibrose

Landelijke consensus richtlijn

Datum: 29 januari 2015

Namens de werkgroep niet-oncologische hematologie (subwerkgroep MPN)



Initieel onderzoek

Anamnese

Constitutionele symptomen, bloedingsneiging, aanwijzingen maligniteit, auto-immuunziektes, ontstekingen, medicatie, cardiovasculair risicoprofiel

Lichamelijk onderzoek

Vastleggen van bloeddruk, gewicht, lever- en miltgrootte, echografisch onderzoek bij twijfel over splenomegalie

Laboratoriumonderzoek

Bloedbeeld en leukocyten differentiatie (leuco-erytroblastair bloedbeeld, traandruppelcellen), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur

Morfologisch/histologisch onderzoek

Bloed- en beenmerg onderzoek

Beenmergbiopt

Cytogenetisch onderzoek

Verrichten bij diagnose en bij follow-up, indien er een verandering in het klinisch beeld is (toename anemie, verschijnen / toenemen aantal blasten perifeer bloed, toename splenomegalie, toename transfusie-afhankelijkheid, etc.)

Moleculair-biologische diagnostiek

JAK2 V617F mutatie, BCR-ABL1 genfusie 

naar boven naar boven

Aanvullend onderzoek

Bij verhoogde bloedingsneiging en/of indien trombocyten >1000-1500 x 109/l: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand activiteit en antigeen en zo nodig multimeren onderzoek

Glucose, cholesterol, triglyceride

Eventueel aanvullende moleculair-biologische diagnostiek naar MPLW515L/K en CALR mutaties (indien JAK2 V617F mutatie niet aantoonbaar). Indien beide mutaties niet aantoonbaar: overweeg diagnostiek naar MPLW515L/K

naar boven naar boven

Diagnostische criteria PMF

WHO 2008 (1)

Major criteria

  • Proliferatie van atypische* megakaryocyten, meestal in aanwezigheid van reticuline en/of collageen fibrose. Indien geen reticuline fibrose, dient er naast proliferatie van de megakaryocytaire reeks proliferatie te zijn van de myeloïde reeks, vaak in combinatie met een verminderde erythrocytaire reeks
  • Afwezigheid van polycythemia vera, chronisch myeloïde leukemie (afwezigheid van translocatie (9;22) of BCR-ABL fusiegen), myelodysplasie of andere myeloïde maligniteit
  • Aanwezigheid van JAK2 V617F of andere clonale marker (bijvoorbeeld MPLW515L/K): of bij afwezigheid van een clonale marker: geen beenmergfibrose door een onderliggend inflammatoire of maligne aandoening

* aberrante kern/cytoplasma verhouding, hyperchromatisch, irregulaire nuclei en zeer dichte clustering

Minor criteria

  • Leuko-erytroblastair bloedbeeld
  • Verhoogd LDH
  • Anemie
  • Palpabele milt

De diagnose wordt gesteld als alle 3 major criteria en 2 minor criteria aanwezig zijn

naar boven naar boven

Risicostratificering (2, 3)

Risicofactoren volgens  International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment 2009 criteria

International Prognostic Scoring System (IPSS) (2)

Score gevalideerd ter beoordeling prognose ten tijde van stellen van diagnose Parameters (alle 1 punt):

  • Leeftijd >65 jr
  • Constitutionele symptomen
  • Hb< 6,2 mmol/L
  • Leukocytose >25 x 109/L
  • Blasten perifeer bloed >1%

 Risico indeling IPSS

Risicofactoren 

 Mediane overleving

(maanden)

 laag

 0

 135

 intermediair-1

 1

 95

 intermediair-2

 2

 48

 hoog

 >3

 27

Dynamic International Prognostic Scoring System Plus (DIPSS Plus) (3)

Prognostische score met incorporatie van cytogenetica, trombopenie en transfusie Parameters (per item 1 punt):

  • Leeftijd >65 jr
  • Constitutionele symptomen
  • Hb< 6,2 mmol/L
  • Leucocytose >25 x 109/L
  • Blasten perifeer bloed >1%
  • Trombopenie (<100 x109/L)
  • Cytogenetica: complex, +8,-7/7q-, i(17q),5/5q-, 12p-, inv(3), or 11q23 rearrangement
  • Erytrocyten transfusie afhankelijk

 Risico indeling DIPSS plus

Risicofactoren 

 Mediane overleving

(maanden)

 laag

 0

 185

 intermediair-1

 1

 78

 intermediair-2

 2-3

 35

 hoog

 >4

 16

naar boven naar boven

Therapie, algemeen (4)

Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg per dag, indien het trombocytenaantal >400 x 109/l is. Indien trombocyten >1500 x109/l, klinisch verhoogde bloedingsneiging of verworven von Willebrand type II aangetoond (zie bij diagnostiek) geen Ascal geven (4)

Risicofactoren voor hart en vaat ziekten (overgewicht, hypertensie, hypercholesterolemie) optimaliseren

naar boven naar boven

Therapie, specifiek gericht op myeloproliferatie

Behandeling in kader van lopende studies

Hydroxycarbamide (eventueel α-interferon bij ontbreken van response op hydroxycarbamide) (5)

Geïndiceerd in geval progressieve myeloproliferatie (trombocytose, leukocytose, splenomegalie) of in geval van cytopenie door splenomegalie. Start cytoreductieve therapie bij trombocyten aantal >1000-1500 x 109/L. Overweeg cytoreductie bij een leucocyten aantal >25 x109/L

JAK2-remmers (6,7)

Ruxolitinib kan worden voorgeschreven aan MF patiënten met een int-1, int-2 of hoog risicoprofiel vlg de IPSS score in combinatie met symptomatische splenomegalie en/of ziektegerelateerde symptomen. Indien alleen symptomatische splenomegalie op de voorgrond staat, kan in 1e instantie het effect van behandeling met hydroxycarbamide afgewacht worden, bij falen kan overgegaan worden tot ruxolitinib behandeling. Ingeval van ernstige ziekte-gerelateerde symptomen: 1e keus ruxolitinib

Startdosering afhankelijk van trombocyten aantal:

Trombocyten aantal (x109/L)

Startdosering

<50

Geen

50-100

2 dd 5 mg, titreren op geleide van effect en trombocyten aantal (max 2 dd 25 mg); per week met 1 dd 5 mg ophogen

100-200

2 dd 15 mg, max 2 dd 25 mg

>200

2 dd 20 mg, max 2 dd 25 mg

CAVE:

  • Medicatie niet abrupt staken maar de dosis in 2 weken verminderen ter preventie van “withdrawal syndroom”
  • Geneesmiddelen interactie met sterke/matige CYP3A4 remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4. Voorbeelden: claritromycine, ciprofloxacin, itraconazol, ketoconazol, cimetidine, verapamil

De werkgroep is van mening dat ruxolitinib in echelon A t/m C kan worden voorgeschreven. Daarnaast is de werkgroep van mening dat ruxolitinib in echelon D kan worden voorgeschreven na consultering van het consult verlenend centrum.

Interferon (8)

In geval van vroege (celrijke) fase van MF kan behandeling met gepegyleerd interferon-α  overwogen worden t.b.v. cytoreductie. Beperkte effecten op anemie, ziekte gerelateerde klachten en miltvolume zijn beschreven. Bij forse splenomeglie (>6 cm onder de linker ribbenboog) werd geen gunstig effect gezien

Splenectomie (9)

Overwegen bij anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren. Zo mogelijk verrichten voordat de trombocyten <50 x 109/l zijn

Gezien lage frequentie en ontbreken van eenduidige indicatie en hoge kans op complicaties is overleg met consulterend behandelcentrum aanbevolen

Miltbestraling (10,11)

Overwegen bij anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren. Gezien de hoge kans op pancytopenie moet worden gekozen voor een lage fractiedosis

De mediane responsduur is ongeveer 6 maanden

Gezien lage frequentie en ontbreken van eenduidige indicatie en hoge kans op pancytopenie is overleg met consulterend behandelcentrum aanbevolen

Busulfan

Overwegen indien therapie-refractair/onacceptabele bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie  en behandelindicatie en beperkte levensverwachting (cave leukemogeniciteit!). Startdosering busulfan: 2 mg per dag (cave: langdurige cytopenie)

Melfalan (12)

Conform het advies van busulfan kan ook overwogen worden te behandelen met melfalan. Dosering melfalan: 2,5 mg, 3x per week

Allogene stamceltransplantatie (13)

De enige behandelingsoptie met kans op curatie. Derhalve overwegen bij patiënten jonger dan 70-75 jaar met intermediair(-2) of hoog risico met reduced-intensity conditionering (RIC). De leeftijdsgrens is afhankelijk van het transplantatie centrum

naar boven naar boven

Therapie, specifiek gericht op anemie

Erythropoëtine (14)

Bij een niet-transfusie afhankelijke anemie is de kans op respons 90%, bij een transfusie afhankelijke anemie 40%. Bij een laag serum erytropoëtine is de kans op succes ~65% bij een normaal serum erytropoëtine ~15%. Advies: Overweeg epo toediening overwegen indien anemie en lage endogene epo. Cave: toename splenomegalie

Androgenen (15,16)

Danazol 600-800 mg/per dag, geeft bij ~40% respons na 3-6 maanden, waarvan bij de helft een duurzame respons met 200 mg/dag onderhoudsbehandeling

Let op: bij voorkeur alleen bij mannen gezien de bij gebruik bij vrouwen kans op virilisatie bij vrouwen

Immuno-modulating drugs: Thalidomide, Lenalidomide (17,18,19)

Kan overwogen worden (50 mg Thalidomide in combinatie met Prednison 0,5 mg/kg gedurende 4 weken, waarna de dosering in 3 maanden wordt afgebouwd. Alternatief: 1 dd 20 mg prednison. In een kleine fase II studie (n=20) werd een overall respons (verbetering anemie) gezien van 62%, en werd 40% transfusie onafhankelijk (17). Bovendien bij 10% vermindering splenomegalie gedurende langere tijd.  In een placebo gecontroleerde studie geen effect werd waargenomen van 200 mg Thalidomide monotherapie (18). Lenalidomide kan als monotherapie of in combinatie met corticosteroïden gegeven worden (bv. lenalidomide 1 dd 10-15 mg) (19)

naar boven naar boven

PMF en mesenteriaal trombose (20)

Streef naar Ht < 0.45 l/l bij mannen en < 0.42 l/l bij vrouwen en een trombocytenaantal < 450 x 109/l en overweeg gezien de relatie tussen trombose en het leukocyten aantal naar leukocyten < 10 x 109/l

Antistolling: afhankelijk van ernst indicatie voor levenslange antistolling en overweeg trombocyten aggregatie remming (cave: contra-indicatie)

naar boven naar boven

 

Referenties

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, 44-47
  2. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti F, Reilly JT, Morra E, Vannucchi AM, Mesa RA, Demory JL, Barosi G, Rumi E, Tefferi A. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009; 113(13):2895-901
  3. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, George G, Begna K, Schwager S, Van Dyke D, Hanson C, Wu W, Pardanani A, Cervantes F, Passamonti F, Tefferi A. DIPSS-Plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count and transfusion status. J Clin Oncol 2011;29(4):392-397.
  4. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, Barbui T; European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350(2): 114-24
  5. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, Wheatley K, East CL, Bareford D, Wilkins BS, van der Walt JD, Reilly JT, Grigg AP, Revell P, Woodcock BE, Green AR; United Kingdom Medical Research Council Primary Thrombocythemia 1 Study. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353(1): 33-45.
  6. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy SL, Gupta V, DiPersio JF, Catalano JV, Deininger M, Miller C, Silver RT, Talpaz M, M.D. Winton EF, Harvey JH Jr, Arcasoy MO, Hexner E, Lyons RM, Paquette R, Raza A, Vaddi K, Erickson-Viitanen S, Koumenis IL, Sun W, Sandor V, and Kantarjian HM, M.D. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis N Engl J Med 2012; 366:799-807
  7. Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Waltzman R, Stalbovskaya V, McQuitty M, Hunter DS, Levy R, Knoops L, Cervantes F, Vannucchi AM, Barbui T, and Barosi G. JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis N Engl J Med 2012; 366:787-798 8. Ianotto JC, Boyer-Perrard F, Gyan E, Laribi K, Cony-Makhoul P, Demory JL, De Renzis B, Dosquet C, Rey J, Roy
  8. L, Dupriez B, Knoops L, Legros L, Malou M, Hutin P, Ranta D, Schoenwald M, Andreoli A, Abgrall JF, and Kiladjian JJ. Efficacy and safety of pegylated-interferon α-2a in myelofibrosis: a study by the FIM and GEM French cooperative groups. Br J Haematol 2013; 162(2):783-91
  9. Mesa RA, Tefferi A. Palliative splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Leuk Lymphoma 2001; 42(5): 901-11
  10. Mesa RA: How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. Blood. 2009;113(22):5394-400
  11. Elliott MA, Chen MG, Silverstein MN, Tefferi A: Splenic irradiation for symptomatic splenomegaly associated with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br J Haematol. 1998;103(2):505-11
  12. Petti MC, Latagliata R, Spadea T, Spadea A, Montefusco E, Aloe Spiriti MA, Avvisati G, Breccia M, Pescarmona E, Mandelli F.dea T, Spadea A, Montefusco E, Aloe Spiriti MA, Avvisati G, Breccia M, Pescarmona E, Mandelli F. Br J Haematol. 2002;116(3):576-81
  13. Kerbauy DM, Gooley TA, Sale GE, Flowers ME, Doney KC, Georges GE, Greene JE, Linenberger M, Petersdorf E, Sandmaier BM, Scott BL, Sorror M, Stirewalt DL, Stewart FM, Witherspoon RP, Storb R, Appelbaum FR, Deeg HJ. Hematopoietic cell transplantation as curative therapy for idiopathic myelofibrosis, advanced polycythemia vera, and essential thrombocythemia. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13(3): 355-65
  14. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Hernández-Boluda JC, Sureda A, Torrebadell M, Montserrat E. Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature. Br J Haematol 2004; 127(4): 399-403
  15. Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Domingo A, Arellano-Rodrigo E, Montserrat E. Efficacy and tolerability of danazol as a treatment for the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: long-term results in 30 patients. Br J Haematol 2005;129(6):771-5
  16. Shimoda K, Shide K, Kamezaki K, Okamura T, Harada N, Kinukawa N, Ohyashiki K, Niho Y, Mizoguchi H, Omine M, Ozawa K, Haradaa M. The effect of anabolic steroids on anemia in myelofibrosis with myeloid metaplasia: retrospective analysis of 39 patients in Japan. Int J Hematol. 2007; 85(4): 338-43
  17. Mesa RA, Steensma DP, Pardanani A, Li CY, Elliott M, Kaufmann SH, Wiseman G, Gray LA, Schroeder G, Reeder T, Zeldis JB, Tefferi A. A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2003; 101(7): 2534-41
  18. Abgrall JF, Guibaud I, Bastie JN, Flesch M, Rossi JF, Lacotte-Thierry L, Boyer F, Casassus P, Slama B, Berthou C, Rodon P, Leporrier M, Villemagne B, Himberlin C, Ghomari K, Larosa F, Rollot F, Dugay J, Allard C, Maigre M, Isnard F, Zerbib R, Cauvin JM; Groupe Ouest-Est Leucémies et Maladies du Sang (GOELAMS). Thalidomide versus placebo in myeloid metaplasia with myelofibrosis: a prospective, randomized, double-blind, multicenter study. Haematologica. 2006; 91(8): 1027-32
  19. N. Holle, T. de Witte, C. Mandigers, N. Schaap, R. Raymakers. Thalidomide and lenalidomide in primary myelofibrosis. Neth J Med 2010, 68(6/7): 293-98
  20. Expert opinion

naar boven naar boven

Samenstelling subwerkgroep MPN

  • dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist ErasmusMC (voorzitter)
  • dr. B.J. Biemond, internist-hematoloog
  • dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog
  • dr. L.F.R. Span, internist-hematoloog
  • dr. M.R. de Groot, internist-hematoloog
  • dr. M-D Levin, internist-hematoloog
  • dr. R.A.P. Raymakers, internist-hematoloog
  • dr. N.M.P. Schaap, internist-hematoloog
  • dr. R.E.G. Schutgens, internist-hematoloog
  • drs. T.J.F. Snijders, internist-hematoloog
  • prof. dr. H.C. Schouten, internist-hematoloog
  • Drs. F.A.A. Valster, internist-hematoloog
  • Dr. S. Wittebol, internist-hematoloog
  • prof. dr. S. Zweegman, internist-hematoloog

naar boven naar boven

Achtergrond richtlijn

Doelstelling

De doelstelling van deze richtlijn is het bevorderen van adequate en zorgvuldige diagnostiek bij volwassen patiënten met primaire myelofibrose en het optimaliseren van de behandeling en monitoring van de patiënten. Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering, waar mogelijk berustend op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek.

Doelgroep

De richtlijn is van toepassing voor alle beroepsgroepen die bij de zorg voor volwassen patiënten met primaire myelofibrose zijn betrokken, zoals hematologen, internisten, pathologen en klinisch genetici. Ook patiënten met primaire myelofibrose kunnen kennis nemen van deze richtlijnen.

Onafhankelijkheid

Alle werkgroepleden hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Aan de werkgroepleden is gevraagd een belangenverklaring in te vullen, waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie aangeven (zie Bijlage 1). De uiteindelijke tekst van de conceptrichtlijn is aan de leden van de NVvH aangeboden voor commentaar.

Betrokken wetenschappelijke verenigingen

Nederlandse Vereniging voor Hematologie.

De tekst van de conceptrichtlijn is op 4 december 2014 aan de leden van de NVvH aangeboden voor commentaar. Het commentaar geeft input vanuit het veld om de kwaliteit en de toepasbaarheid van de conceptrichtlijn te optimaliseren en landelijk draagvlak voor de richtlijn te genereren. Alle commentaren werden vervolgens beoordeeld door de werkgroep. De richtlijn werd op 29 januari 2015 door de werkgroep inhoudelijk vastgesteld. De richtlijn werd op 10 februari geautoriseerd door het bestuur van de NVvH.

Actualisatie

Uiterlijk 2 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken deze richtlijn te herzien, zal de richtlijn vóór de termijn van 2 jaar vervallen en zal een herzieningsprocedure worden gestart.

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt deze richtlijn verspreid onder de professionals via de wetenschappelijke verenigingen. Ook wordt de richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie. Daarnaast wordt de richtlijn beschikbaar gesteld op deze website van de NVvH.

naar boven naar boven

Richtlijnbeleid NVvH

Professionalisering en uniformering hematologische richtlijnen in 2015

In afstemming met bestuur HOVON en bestuur NVvH is afgesproken de NVvH-leden met ingang van november 2014 in de gelegenheid te stellen om gedurende een maand commentaar te leveren op nieuw te verschijnen conceptrichtlijnen opgesteld door de betreffende HOVON werkgroepen. De conceptrichtlijnen worden per mail onder de NVvH leden verspreid.

Reacties zullen door de NVvH worden gebundeld en aan de HOVON werkgroep worden aangeboden. Deze werkgroep adviseert de besturen van HOVON en NVvH over de eventuele aanpassingen die naar aanleiding van de commentaarfase werden doorgevoerd, waarna beide besturen tot autorisatie van de richtlijn kunnen overgaan. Het doel is te komen tot uniformering van richtlijnen en maximaliseren van het draagvlak voor en implementatie van de nieuwe richtlijnen.

Recent is de richtlijnendatabase ingericht wat een project is van IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en het KiMS. De ontwikkeling werd uitgevoerd in opdracht van de Commissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit, waarin alle wetenschappelijke verenigingen vertegenwoordigd zijn. In de richtlijnendatabase zijn medische richtlijnen voor de tweede lijn opgenomen . Bedoelde richtlijnen beschrijven evidence-based aanbevelingen voor de dagelijkse praktijk. De richtlijnen zijn modulair opgebouwd en door de eenduidige (modulaire) weergave zijn de richtlijnen in de praktijk makkelijk te raadplegen en eenvoudig te onderhouden. De NIV conformeert zich aan de methodiek van het KiMS en is groot voorstander van de ontwikkeling van richtlijnen volgens bovengenoemde richtlijnendatabase inrichting.

De kwaliteitscommissie van de NVvH heeft in 2014 twee richtlijnen (één van de NVvH en één van de HOVON) aangeboden ter beoordeling door het KiMS om feedback en advies te verkrijgen over de verbetermaatregelen die nodig zouden moeten zijn voor opname in "de Richtlijnendatabase".

De richtlijnen zijn volgens het KiMS niet geschikt om op te nemen in de richtlijnendatabase. Er is geen mogelijkheid om de richtlijnen snel aan te passen door bijvoorbeeld alleen tekstuele verschuivingen uit te voeren. De richtlijnen voldoen dan nog steeds niet aan de eisen van de richtlijnendatabase. Naar mening van het KiMS is er dus geen andere mogelijkheid dan de richtlijnen grotendeels opnieuw te ontwikkelen.


Nieuwe template ontwikkeling hematologische richtlijnen!


 

Onderstaand beleid voor de ontwikkeling van richtlijnen is op 27 mei 2010 goedgekeurd door het NVvH bestuur. Jaarlijks zal het beleid door het bestuur in overleg met de leden worden geëvalueerd en zo nodig aangepast.  De procedure t.a.v. de commentaarronde is op 28 januari 2011 door de ledenvergadering goedgekeurd. 

Richtlijnbeleid Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH)

(geldend vanaf 1 augustus 2010)   

Samenstelling werkgroep

Het onderwerp voor de richtlijnen wordt door een werkgroep van de NVvH vastgesteld. De dagelijkse leiding van deze werkgroep is in handen van een voorzitter, een secretaris en een gewoon lid. 

Tijdens een bijeenkomst stelt de werkgroep een aantal uitgangsvragen vast en bepaalt wat het doel is van de nieuwe richtlijn. Deze vraagstellingen zijn afhankelijk van de behoefte uit het veld en de haalbaarheid. Voor iedere nieuwe richtlijn wordt een subwerkgroep ingesteld. Leden van de subwerkgroep functioneren als aanspreekpunten voor een specifieke richtlijn. Een coördinator verzorgt de communicatie binnen de subwerkgroep. 

Bij de voorbereiding van de nieuwe richtlijn worden zo nodig afgevaardigden van andere wetenschappelijke verenigingen of patiëntenorganisaties betrokken. 

Procedurele toetsing

Het bestuur van de NVvH voert een procedurele toetsing uit van:

-          de samenstelling van de subwerkgroep (deskundigheid, spreiding, onafhankelijkheid);

-          de onderbouwing en redactie van de richtlijn (betrokkenheid van andere wetenschappelijke verenigingen/ patiëntenorganisaties);

-          de afspraken over de wijze en het tijdstip van evaluatie & herziening van de richtlijn. 

Het bestuur van de NVvH is er zich van bewust dat er tussen leden van de subwerkgroep en de (farmaceutische) industrie banden kunnen bestaan, die van invloed zouden kunnen zijn op de conclusies van de richtlijnen.

Bij de leden van subwerkgroep (de auteurs van de richtlijn) worden door het bestuur van de NVvH voorafgaand aan de publicatie van de richtlijn, belangenconflicten geïnventariseerd (zie bijlage “Verklaring belangenconflicten” hierna te noemen “Verklaring BC”). Als tijdens het proces van richtlijnontwikkeling bij een lid van de subwerkgroep één van bovengenoemde belangen ontstaat, meldt hij/zij dat aan de voorzitter van de werkgroep en het NVvH bestuur. 

De leden van de subwerkgroep mogen geen banden als beschreven onder punt 2 en 3 van de Verklaring BC hebben met een bedrijf dat belangen heeft bij de richtlijn.

Het is niet toegestaan dat één bedrijf banden als beschreven onder 1-4 heeft met de meerderheid van de leden van de gehele werkgroep. 

De belangenconflicten worden gemeld bij publicatie en evaluatie van de richtlijn (zowel in de richtlijn, het artikel in het NTvH en op de website van de NVvH). 

Opstellen richtlijn

Er wordt een systematische literatuursearch uitgevoerd door de coördinator van de richtlijn. De zoekresultaten worden gescreend op titel en abstract. De leden van de subwerkgroep beslissen of een artikel relevant, mogelijk relevant of irrelevant is voor het beantwoorden van de betreffende onderzoeksvraag. De bevindingen van de subwerkgroep worden binnen de die groep besproken en verwerkt in een conceptrichtlijn. Deze conceptrichtlijn wordt (na systematische review van de literatuur) besproken binnen de gehele richtlijnwerkgroep. 

Commentaarfase

Het is belangrijk dat richtlijnen up-to-date zijn en blijven. Omdat de ledenvergadering jaarlijks slechts éénmaal bijeenkomt en dit de autorisatie van richtlijnen zou kunnen vertragen, is onderstaande procedure vastgesteld. Er is een onderscheid gemaakt tussen NVvH-richtlijnen (opgesteld door een werkgroep van de NVvH) en multi-disciplinaire richtlijnen (waarbij de NVvH als één van de mandaterende en autoriserende verenigingen optreedt).

NVvH-leden worden per e-mail op de hoogte gebracht van het verschijnen van nieuwe hematologische conceptrichtlijnen.

Standaardprocedure voor NVvH-richtlijnen (richtlijn opgesteld door werkgroep NVvH)

  • NVvH-leden worden gedurende een maand in de gelegenheid gesteld om via de website www.hematologienederland.nl commentaar te leveren op conceptrichtlijn (alle leden hebben inloggegevens ontvangen voor het besloten ledendeel van deze website).
  • De richtlijnwerkgroep verwerkt de ontvangen commentaren en opmerkingen.
  • Autorisatie richtlijn door bestuur NVvH.
  • Vermelding definitieve versie NVvH-richtlijn op website NVvH en (elektronisch) bericht aan alle NVvH leden dat nieuwe richtlijn op website is geplaatst.
  • Aankondiging in het NTvH (publicatie volledige richtlijn en/of een achtergrond artikel).
  • Vermelding in jaarverslag NVvH.

Standaardprocedure multidisciplinaire richtlijn (NVvH is betrokken bij het opstellen van de richtlijn als één van de mandaterende en autoriserende verenigingen)

  • NVvH bestuur heeft één of meer NVvH-leden gemandateerd om namens de vereniging in een richtlijnwerkgroep zitting te nemen.
  • De door het NVvH-bestuur gemandateerde leden stellen voorafgaand aan de commentaarfase, een samenvatting en / of mutatielijst op.
  • NVvH-leden worden gedurende een maand in de gelegenheid gesteld om via de website www.hematologienederland.nl commentaar te leveren op conceptrichtlijn (alle leden hebben inloggegevens ontvangen voor het besloten ledendeel van deze website).
  • De door de NVvH gemandateerde leden van de richtlijnwerkgroep adviseren het bestuur van de NVvH over eventuele aanpassingen die naar aanleiding van de commentaarfase werden doorgevoerd.
  • Autorisatie richtlijn door bestuur NVvH.
  • Link naar definitieve versie multi-disciplinaire richtlijn op de NVvH-website 

Publicatie en implementatie richtlijn

De definitieve NVvH-richtlijn wordt beschikbaar gemaakt op de NVvH-website. De richtlijn wordt gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie (daarbij wordt verwezen naar de volledige richtlijn op www.hematologienederland.nl). Auteurs zijn de coördinator en één of meer aanspreekpunten binnen de werkgroep.

 

Juridisch

De juridische status van richtlijnen

Inleiding

Een richtlijn is een “document met aanbevelingen ter ondersteuning van zorgprofessionals en zorggebruikers, gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg, berustend op wetenschappelijk onderzoek aangevuld met expertise en ervaringen van zorgprofessionals en zorggebruikers”.[1]

De naamgeving is niet beslissend bij de beoordeling van de juridische status. Richtlijnen, richtsnoeren, gedragsregels, standaarden, aanbevelingen en protocollen; allen zijn “enigerlei handelingsinstructie voor zorgvuldig professioneel handelen in de zorg”. [2]

Het primaire doel van richtlijnen is het verbeteren van de kwaliteit van zorg. Afgeleide doelen zijn: effectiviteit, veiligheid, patiënt-/cliëntgerichtheid, efficiëntie, tijdigheid, gelijkheid.

  • De individuele arts gebruikt de richtlijn als ondersteuning bij de besluitvorming over behandeling;
  • De beroepsgroep kan richtlijnen gebruiken bij onderwijs en nascholing of bij het opstellen van samenwerkingsafspraken;
  • Voor een rechter is een richtlijn de uitdrukking van het zorgvuldig professioneel medisch handelen (medisch-professionele standaard);
  • Voor zorgverzekeraars kunnen richtlijnen een middel zijn om afspraken te maken in het kader van contracten of budgetten;
  • Voor de overheid kunnen zij worden gebruikt om besluiten te nemen over de inhoud van het basiszorgpakket en welke zorg voor vergoeding in aanmerking komt.

Gebondenheid arts

Een richtlijn is geen bindend wettelijk voorschrift. Een richtlijn dient in beginsel echter wel in acht te worden genomen (dus: bindend, tenzij …).

“In beginsel in acht nemen” betekent:

  • het afwijken van een richtlijn moet kunnen worden beargumenteerd;
  • afwijking is slechts aanvaardbaar indien dit in het belang van een goede patiëntenzorg wenselijk is;
  • wanneer de omstandigheden van het geval dit eisen moet van de richtlijn worden afgeweken.

Maatstaf is steeds de zorg die in de omstandigheden van het geval van een redelijk bekwaam en redelijk handelend beroepsgenoot mag worden verwacht.

 

Jurisprudentie

  1. Voor de rechter zijn richtlijnen een hulpmiddel bij de beantwoording van de vraag of een arts zich als goed hulpverlener heeft gedragen.
  2. Onderscheid wordt gemaakt tussen instellingsrichtlijnen en richtlijnen van de gehele beroepsgroep. Bij instellingsprotocol geldt: afspraak is afspraak. Alleen een gemotiveerde en op de individuele patiënt toegesneden afwijking is mogelijk. Voorschriften in een instellingsprotocol gelden ook indien in landelijke richtlijnen (nog) geen consensus is bereikt over dit specifieke voorschrift.
  3. De patiënt dient het causaal verband tussen de schade en het afwijken van de richtlijn/protocol aan te tonen. Als een voorschrift in een protocol er toe dient om tegen een specifiek risico te beschermen en dit risico voltrekt zich, dan is de arts gehouden te bewijzen dat een causaal verband ontbreekt (Hoge Raad, 2 maart 2001, LJN: AB0377).

Een richtlijn hoeft, mede met het oog op de praktische hanteerbaarheid ervan, niet te vermelden wat artsen op grond van hun vakkennis al zouden moeten weten (Hoge Raad, 1 april 2005, LJN: AS6006).

De richtlijn moet zorgvuldig zijn opgesteld en medisch-wetenschappelijk houdbaar zijn. Civielrechtelijke aansprakelijkheid van de opstellers is niet uitgesloten, maar wordt niet snel aangenomen (Rechtbank Utrecht, 3 november 1994; TvGR 1995/39).

 

Landelijke richtlijnen versus lokale protocollen

Richtlijnen (landelijk; beroepsgroep). Voor richtlijnen geldt dat er aantoonbaar "medische consensus" dient te bestaan binnen de beroepsgroep. Dit vereist inspanningen bij het opstellen en up-to-date te houden. Dit laatste kan bij “papieren” richtlijnen problematisch zijn. Daarom zullen niet up-to-date richtlijnen nauwelijks nog een juridische status hebben.

De consensus kan worden ingevuld door directe instemming van de beroepsgroep (goedkeuring door ledenvergadering NVvH) of door voorafgaande mogelijkheid tot het leveren van commentaar.

Bij richtlijnontwikkeling wordt bij voorkeur zoveel mogelijk gewerkt volgens de methode van de Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO). Wanneer er onvoldoende literatuur bestaat met een hoog "level of evidence", zal (een deel van) de richtlijn op basis van consensus worden opgesteld.

Lokale protocollen berusten op een in de instelling bestaande consensus van de daar werkzame artsen. Het zijn vaak geen richtlijnen voor algemeen gebruik; ze zijn opgesteld aan de hand van de beschikbare infrastructuur en mogelijk ook lopend onderzoek. Zijn het wel richtlijnen voor algemeen gebruik, dan dienen ze een invulling van de norm van goed hulpverlenerschap en de professionele standaard te zijn (“state of the art”; wetenschappelijk houdbaar).

Voorschriften in een protocol geven een invulling aan de geneeskundige behandelingsovereenkomst die bestaat tussen patiënt en arts, of tussen patiënt en ziekenhuis. Afwijken van (een specifiek voorschrift in) een protocol is in beginsel dan ook niet mogelijk. Het niet-gemotiveerd afwijken van een door (artsen binnen een instelling) vastgesteld protocol geldt als een toerekenbare tekortkoming jegens de patiënt (Hoge Raad 2 maart 2001, LJN: AB0377). Het maakt daarbij niet uit of het protocol afwijkt van een landelijke richtlijn.

 

Afwijken van een richtlijn

Het verdient voor een arts aanbeveling om afwijkingen ten opzichte van richtlijn (of protocol) gemotiveerd vast te leggen in het patiëntendossier. Hiermee wordt aangetoond dat ten tijde van het nemen van de beslissing van een protocol/richtlijn af te wijken, een bewuste afweging is gemaakt (en men dus niet is “vergeten” na te gaan of er een richtlijn / protocol bestond). 

 

Regieraad

De Regieraad heeft in maart 2010 het rapport “Richtlijn voor Richtlijnen” uitgebracht. Het rapport bevat adviezen met criteria die aan de ontwikkeling, het onderhoud en de implementatie van een landelijke richtlijn gesteld zouden moeten worden. Dit rapport is door een onafhankelijke werkgroep onder auspiciën van de Regieraad uitgebracht en door de Regieraad voorzien van een advies. De Regieraad is ingesteld door de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport en bestaat uit onafhankelijke deskundigen die op persoonlijke titel zijn benoemd. 

Volgens de Regieraad bleken initiatieven om het onderhoud van richtlijnen te delen en gezamenlijk aan te pakken onvoldoende te werken. Vandaar dat de Regieraad een concept “Top 100 van aandoeningen” (voor NVvH: Ziekte van Kahler en (non) Hodgkin lymfomen) en een top 25 van “niet-aan-specifieke-aandoeningen-gerelateerde-onderwerpen (NASAGO's) heeft opgesteld (voor NVvH: bloedtransfusie, anti-stolling).

De Regieraad stimuleert het veld deze lijst te gebruiken bij het agenderen van richtlijnonderwerpen, waarbij niet alleen eerste en tweede lijn hun onderwerpen beter op elkaar afstemmen, maar ook de care en de preventie een plaats krijgen. De lijst met onderwerpen worden in 2010 en 2011 in het veld bediscussieerd en verder aangescherpt.

In 2009 heeft de Regieraad de behoeften en wensen van het veld en wat er al gebeurt op het gebied van richtlijnontwikkeling, implementatie, patiënten/ cliëntenperspectief, veiligheid en doelmatigheid in kaart gebracht. In 2010 heeft de raad op basis van deze inventarisaties en vragen van de Minister en het veld een aantal zaken opgepakt, zoals een visie op de richtlijnontwikkeling in Nederland, inclusief de financiering daarvan; een blauwdruk voor richtlijnontwikkeling 'Richtlijn voor Richtlijnen' (www.regieraad.nl). [Het document van de Regieraad kent inmiddels een derde editie (2012)]



 


 

[1] “Richtlijn voor richtlijnen”, Regieraad (2010) 

[2]“ Richtlijnen voor verantwoorde zorg”, Preadvies vereniging voor gezondheidsrecht (2000)

 

Professionalisering en uniformering hematologische richtlijnen

Vanaf 2014 werkt de NVvH gefaseerd aan een situatie waarin alle hematologische richtlijnen conform het modulaire stramien van het Kennisinstituur Medisch Specialisten (KiMS) worden opgebouwd.
Het bestaan van actuele en helder onderbouwde richtlijnen zal de komende jaren echter steeds meer een voorwaarde worden om zorg te mogen declareren. Het werken volgens een breed gedragen stramien en opname op de richtlijnendatabase zal daarnaast de vindbaarheid, toegankelijkheid (ook voor derden) en daarmee de implementatie van en adherentie aan de aanbevelingen in de richtlijn vergroten. Allen voorwaarden voor een goede kwaliteit van zorg.

Modulaire indeling KiMS

Hoofdstukken - (sub)paragrafen - modules 

Per module:

  • Uitgangsvraag en aanbeveling
    • Uitgangsvraag
    • Aanbeveling (= conclusies + overwegingen)
  • Onderbouwing
    • Inleiding
    • SORT grade per (sub)aanbeveling + referenties*
    • Samenvatting literatuur
    • Zoeken en selecteren 
    • Evidence tabellen
  • Overwegingen (+ weging evidence/overwegingen)
  • Zoekverantwoording [per uitgangsvraag] 

*referenties van literatuur waaruit de conclusies zijn getrokken waarop de (sub)aanbeveling is gebasserd.

Aanleiding

Recent is de richtlijnendatabase ingericht (www.richtlijnendatabase.nl ); een project van het KiMS en het IKNL . De ontwikkeling werd uitgevoerd in opdracht van de Commissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit, waarin alle wetenschappelijke verenigingen vertegenwoordigd zijn. In de richtlijnendatabase zijn medische richtlijnen voor de tweede lijn opgenomen . Bedoelde richtlijnen beschrijven evidence-based aanbevelingen voor de dagelijkse praktijk. De richtlijnen zijn modulair opgebouwd en door de eenduidige (modulaire) weergave zijn de richtlijnen in de praktijk makkelijk te raadplegen en eenvoudig te onderhouden. De NIV conformeert zich aan de methodiek van het KiMS en is groot voorstander van de ontwikkeling van richtlijnen volgens bovengenoemde richtlijnendatabase inrichting.

De kwaliteitscommissie van de NVvH heeft in 2014 twee richtlijnen (één van de NVvH en één van de HOVON) aangeboden ter beoordeling door het KiMS om feedback en advies te verkrijgen over de verbetermaatregelen die nodig zouden moeten zijn voor opname in "de Richtlijnendatabase".

De richtlijnen zijn volgens het KiMS niet geschikt om op te nemen in de richtlijnendatabase. Er is geen mogelijkheid om de richtlijnen snel aan te passen door bijvoorbeeld alleen tekstuele verschuivingen uit te voeren. De richtlijnen voldoen dan nog steeds niet aan de eisen van de richtlijnendatabase. Naar mening van het KiMS is er dus geen andere mogelijkheid dan de richtlijnen grotendeels opnieuw te ontwikkelen.

Gefaseerd op weg naar een modulaire indeling

In afstemming met bestuur HOVON en bestuur NVvH is allereerst besloten de NVvH-leden met ingang van november 2014 in de gelegenheid te stellen om gedurende een maand commentaar te leveren op nieuw te verschijnen conceptrichtlijnen opgesteld door de betreffende HOVON werkgroepen. De conceptrichtlijnen worden per mail onder de NVvH leden verspreid.

In april 2015 verscheen eenartikel in het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie "Ontwikkeling en implementatie van richtlijnen inclusief kwaliteits-indicatoren voor het specialisme hematologie". (Ned Tijdschr Hematol 2015;12:110-6). Hierin werd ook een eenvoudiger wijze van gradering van evidence en aanbevelingen besproken: SORT grading.

Het modulaire KiMS richtlijnstramien wordt in 2016 verder uitgerold binnen de richtlijnwerkgroepen. Het stramien wordt op termijn de standaard voor alle (hematologische) richtlijnen. Richtlijnwerkgroepen zijn door de jaren gewend geraakt aan een eigen manier van werken. Met volgen van de nieuwe modulaire opzet van KiMS zal voor de richtlijnwerkgroepen extra tijd gemoeid zijn (met name aan onderbouwing en verantwoording).

Om de werkgroepen zoveel mogelijk te ondersteunen bij het werken volgens het nieuwe modulaire stramien heeft de NVvH in de zomer van 2015 het online platform Hematline gelanceerd.  

Hematline

Via Hematline raken werkgroepleden “spelenderwijs” vertrouwd raken met de modulaire opzet terwijl zij online gezamenlijk werken aan de ontwikkeling of herziening van een richtlijn volgens het modulaire stramien van het KiMS. Richtlijnwerkgroepen die willen kennismaken met Hematline kunnen het formulier op de Hematline website invullenMen ontvangt dan instructies voor de toegang tot het besloten platform Hematline en verdere informatie.  www.hematologienederland.nl/hematline

 


 

Referenties SORT grading:

  1. Ebell MH, Siwek J, Weiss BD et al. Simplifying the language of evidence to improve patient care: Strength of recommendation taxonomy (SORT): a patient-centered approach to grading evidence in medical literature. J Fam.Pract. 2004;53:111-120.

  2. Maymone MB, Gan SD, Bigby M. Evaluating the strength of clinical recommendations in the medical literature: GRADE, SORT, and AGREE. J Invest Dermatol. 2014;134:e25.