PATIENT

De hematologie

Kies een onderwerp in de linker kolom of selecteer een specifieke aandoening via het snelmenu hierboven


samenstelling bloed

Wat is hematologie?

De hematologie houdt zich bezig met het bestuderen, de diagnose en de behandeling van afwijkingen van het bloed en de bloedvormende weefsels. De bloedvormende weefsels zijn: beenmerg, milt, thymus/zwezerik en de lymfeklieren.

De hematologie is een specialisatie binnen de interne geneeskunde. Een hematoloog heeft zich dan ook na de algemene opleiding tot internist, gespecialiseerd in de hematologie.

Het woord hematologie is samengesteld uit twee Griekse woorden: haima en logos. Haima betekent bloed en logos betekent studie.

naar boven naar boven

De functie van bloed en bloedcellen

Bloed is een mengsel van plasma, rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. Het lichaam van een volwassene bevat ongeveer 5 liter bloed. Nadat het bloed uit het hart is gepompt heeft het ongeveer 20 tot 30 seconden nodig om een volledige omloop door het lichaam te maken en naar het hart terug te keren.

Bloed heeft een aantal belangrijke functies. Het levert zuurstof en essentiële voedingsmiddelen aan lichaamsweefsels (zoals vetten, suikers, mineralen en vitaminen). Het voert kooldioxide naar de longen en andere afvalprodukten naar de nieren om ze uit het lichaam te verwijderen.  

Plasma

Bloed bestaat voor meer dan de helft uit bloedplasma (water met daarin opgeloste zouten en eiwitten). De belangrijkste eiwitten in plasma zijn:

  • albumine dat ervoor zorgt dat het plasma in de bloedvaten blijft en niet in lichaamsweefsels stroomt en dat hormonen en andere stoffen bindt;
  • immunoglobulinen, dit zijn antistoffen die het lichaam actief beschermen tegen virussen, bacteriën, schimmels en kankercellen en
  • stollingsfactoren die nodig zijn voor het stelpen van bloedingen

Plasma heeft meer functies. Het doet dienst als een soort reservoir, dat water aan lichaamsweefsels kan afgeven of een teveel aan water uit weefsels kan opnemen. Plasma zorgt er ook voor dat de bloedvaten hun vorm behouden en helpt bij het reguleren van de bloeddruk en bloedsomloop.

Bij bloedonderzoek wordt vaak gebuik gemaakt van serum. Serum is de vloeistof die overblijft wanneer het bloed is gestold. In tegenstelling tot plasma bevat serum geen stollingsfactoren (zie het figuur hiernaast).

In het plasma bewegen zich rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes. 

Rode bloedcellen

Rode bloedcellen (erytrocyten) worden gevormd in het beenmerg en vormen 40% van het bloedvolume. Rode bloedcellen bevatten hemoglobine, een eiwit dat het bloed rood kleurt en ervoor zorgt dat zuurstof van de longen naar de lichaamsweefsels wordt gebracht. Wanneer het hemoglobine gehalte in de rode bloedcellen te laag is (anemie of "bloedarmoede"), vervoert het bloed minder zuurstof en voelt men zich moe en zwak. Wanneer het aantal rode bloedcellen (polycythemia) te hoog is kan het bloed te dik worden; dat vergroot het risico op hartaanvallen en beroertes. 

Witte bloedcellen

Witte bloedcellen (leukocyten) worden vooral gevormd in het beenmerg. Het aantal witte bloedcellen is veel kleiner dan het aantal rode bloedcellen (de verhouding is ongeveer 1: 650). Er zijn vijf typen witte bloedcellen (leukocyten):

  • Lymfocyten:
    • B-lymfocyten. Wanneer een vreemde stof het lichaam binnendringt kunnen B-lymfocyten uitrijpen tot plasmacellen. Plasmacellen leven voornamelijk in het beenmerg en produceren immunoglobulinen (antistoffen) die ziektekiemen zoals bacteriën en virussen herkennen en vernietigen;
    • T-lymfocyten. Deze  lymfocyt wordt niet alleen in het beenmerg, maar ook in de milt, lymfeklieren en thymus gevormd. Er zijn verschillende soorten T-cellen, elk met een gespecialiseerde taak. Sommige T-cellen helpen het lichaam zich te beschermen tegen virussen, schimmels en bacteriën. Ze herkennen specifieke stoffen gevonden in cellen die met een virus besmet zijn, en vernietigen deze cellen dan (suppressor T-cel). T-cellen kunnen ook bepaalde stoffen genaamd cytokines afgeven. Cytokines trekken andere typen witte bloedcellen aan, die cellen verteren op hun beurt de geïnfecteerde cellen verteren (cytotoxische T-cel). Sommige soorten T-cellen spelen een rol in het stimuleren of vertragen van de activiteit van andere cellen in het immuunsysteem (helper T-cel);
    • natural killer cellen. Deze cellen vormen in het immuunsysteem van de mens de eerste verdediging tegen vreemde indringers zoals tumoren, bacteriën en virussen. Natural killer cellen danken hun naam aan het feit dat zij niet te reageren op specifieke antigenen, ze reageren van nature op lichaamsvreemde "indringers".
  • Granulocyten:
    • Neutrofielen beschermen het lichaam tegen infecties door bacteriën en schimmels en kunnen lichaamsvreemde stoffen opnemen;
    • Eosinofielen vernietigen kankercellen en parasieten en zijn betrokken bij allergische reacties;
    • Basofielen zijn betrokken bij allergische reacties
  • Monocyten verteren dode of beschadigde cellen en bieden bescherming tegen vele organismen.

Sommige leukocyten stromen vrij door de bloedsomloop. Andere kleven tegen de bloedwand of dringen door in lichaamsweefsels. Wanneer leukocyten de plaats van een infectie of ander probleem bereiken, geven zij substanties af die nog meer leukocyten aantrekken (de eerder genoemde cytokines). De leukocyten functioneren zo als een legertje dat het lichaam beschermt tegen vreemde organismen.

Wanneer het aantal leukocyten  te laag is (leukopenie), zullen vaker infecties voorkomen. Een hoger dan normaal aantal leukocyten (leukocytose) veroorzaakt niet direct symptomen maar kan een aanwijzing zijn voor een infectie of voor leukemie.

Hematopoiese

Bloedplaatjes

Bloedplaatjes of trombocyten zijn cel-achtige deeltjes die worden gevormd in het beenmerg. Ze zijn kleiner dan rode bloedcellen en ook geringer in aantal (de verhouding is ongeveer 1:20).

Bloedplaatjes helpen bij het stollingsproces van het bloed door samen te klonteren op de plaats waar het bloedvat is beschadigd en door een substantie af te geven die de bloedstolling nog verder bevordert. Wanneer het aantal plaatjes  te laag is (=trombocytopenie), ontstaan sneller blauwe plekken en bloedingen. Wanneer het aantal plaatjes te hoog is (=trombocythemie), kan het bloed bovenmatig stollen en zo een hartaanval of beroerte veroorzaken.

naar boven naar boven

De vorming van bloedcellen

Beenmerg is het zachte, sponsachtige weefsel in de kern van de meeste botten. Het bestaat voornamelijk uit twee typen cellen: stromale cellen die de structuur van het beenmerg in stand houden en bloedvormende stamcellen (ook wel pluripotente stamcellen genoemd).

De pluripotente stamcellen splitsen zich om nog meer stamcellen te vormen, of ze ontwikkelen zich tot één van de drie soorten bloedcellen: witte bloedcellen (die infecties tegengaan); rode bloedcellen (die zuurstof transporteren) en bloedplaatjes (die helpen het bloed te stollen).

De meeste pluripotente stamcellen bevinden zich in het beenmerg, maar er bevinden zich ook zogenaamde perifere bloed stamcellen in de bloedbaan. Bij een  worden bij voorkeur deze perifere bloed stamcellen gebruikt. De stamcellen komen in het perifeer bloed terecht na stimulatie door een groeifactor (G-CSF). Een andere mogelijke bron van stamcellen is navelstrengbloed.

De vorming van bloedcellen (de hematopoiëse) vindt volgens het hierboven afgebeelde schema plaats.

naar boven naar boven

 

Ziektes en ziektebeelden

De hematologie omvat vele ziekten en ziektebeelden. De aandoeningen kunnen erfelijk zijn, bij de geboorte al aanwezig zijn of pas op latere leeftijd ontstaan.

Er wordt ook een onderscheid gemaakt tussen goedaardige (benigne) en kwaadaardige (maligne) aandoeningen. Dit onderscheid zegt niets over de ernst van de ziekte of over de mogelijkheid te genezen. Er zijn goedaardige aandoeningen die ongeneeslijk of levensbedreigend zijn en er zijn kwaadaardige aandoeningen die vrijwel zonder klachten verlopen, goed te genezen zijn en die de levensverwachting van patiënten niet verkorten. Een ander woord voor kwaadaardig is oncologisch (van het Griekse woord onkos = massa, tumor; logos = studie).

In deze website wordt de groep aandoeningen waarbij geen woekering van kwaadaardige kankercellen optreedt, omschreven als:
ga naarniet-oncologische hematologie.

Wanneer door schade aan het DNA er zich kwaadaardige kankercellen ontwikkelen die zich blijven delen, dan spreken we in deze website van:
ga naaroncologische hematologie

Niet-oncologische hematologie

De niet-oncologische hematologische aandoeningen die op deze website worden besproken, kunnen in drie groepen worden ingedeeld.

Een tekort aan goed functionerende rode bloedcellen of hemoglobine

een gebrekkige aanmaak van rode bloedcellen:

ga naar aplastische anemie

erfelijke aandoeningen waarbij een verhoogde afbraak (= hemolyse) van rode bloedcellen optreedt:

ga naar Sikkelcelziekte

ga naar Thalassemie 

ga naar Sferocytose en Elliptocytose

ga naar Enzymtekorten: Glucose-6-fosfaat dehydrogenase Deficiëntie (G6PD);  Pyruvaat-kinase deficiëntie

verworven aandoeningen waarbij een verhoogde afbraak van rode bloedcellen optreedt:

ga naar Paroxysmale Nachtelijke Hemoglobinurie

ga naar Immuun hemolytische anemieën

Een tekort aan goed functionerende bloedplaatjes of stollingsfactoren:

erfelijke stoornissen in de bloedstolling:

ga naar Hemofilie A en B

ga naar Ziekte van Von Willebrand

ga naar Ziekte van Glanzmann (= trombasthenie)

ga naar overige stollingsfactor-deficiënties

verworven stoornissen in de bloedstolling:

ga naar ITP  (auto-immuun ziekte waarbij het lichaam antistoffen aanmaakt tegen de eigen bloedplaatjes);

ga naar TTP (auto-immuun ziekte waarbij het lichaam antistoffen aanmaakt tegen een bepaald anti-stollings enzym).

erfelijke of verworven stoornissen waarbij stolsels in het bloed ontstaan:

ga naar trombose en embolie

Een tekort aan bloedplaatjes kan ook ontstaan door Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie,  door een vergrote milt die de bloedplaatjes wegvangt uit het bloed, of wanneer het beenmerg onvoldoende bloedplaatjes aanmaakt.

Wanneer de bloedplaatjes niet goed functioneren, spreken we van een trombocytopathie. Een trombocytopathie kan ontstaan na het gebruik van bepaalde geneesmiddelen (bloedverdunners), bij lever- en nierziekten en als gevolg van myeloproliferatieve aandoeningen.

Ook door afwijkingen aan de bloedvaten of bij tekorten aan vitamine C of K, kunnen stoornissen in de bloedstolling optreden.

Overige aandoeningen:

ga naar primaire hemochromatose (ijzerstapelingsziekte)

Anemieën


Wat is een anemie?

Bij een anemie ("bloedarmoede") bevat het bloed een te laag aantal rode bloedcellen of een te laag gehalte aan hemoglobine (Hb), een zuurstoftransporterend en ijzerhoudend eiwit ín de rode bloedcellen.

naar boven naar boven

Wat zijn mogelijke oorzaken?

Er zijn verschillende oorzaken voor het ontstaan van een anemie:

Verhoogd verlies van rode bloedcellen.

Dit kan het gevolg zijn van acuut bloedverlies (een ernstig ongeval, operatie of bevalling) of chronisch bloedverlies (ontstekingen of tumoren in het maag-darmkanaal of urinewegen, hevige menstruaties, ga naar TTP).

Onvoldoende aanmaak van rode bloedcellen

Dit kan worden veroorzaakt door:

  • onvoldoende vorming in het beenmerg. Lees verder bij: ga naar aplastische anemie
  • een tekort aan de  bouwstoffen in de voeding die nodig zijn voor de aanmaak van rode bloedcellen (ijzer, foliumzuur, vitamine B12)
  • een verdringing van gezond beenmerg waardoor de aanmaak van bloedcellen in het gedrang komt (bij oncologische aandoeningen als leukemie, MDS, lymfeklierkanker, myeloproliferatieve aandoeningen of de ziekte van Kahler).

Verhoogde afbraak van rode bloedcellen (= hemolytische anemie)

Een hemolytische anemie is een zeldzame vorm van bloedarmoede waarbij de rode bloedcellen worden vernietigd (= hemolyse) vóór hun normale levensduur is verstreken. Gezonde rode bloedcellen worden meestal na ongeveer 4 maanden uit het lichaam verwijderd. Bij een hemolytische anemie, breekt het lichaam de rode bloedcellen sneller af dan het beenmerg ze kan vervangen. 

naar boven naar boven

Indeling van de hemolytische anemieën

Een hemolytische anemie kan al dan niet erfelijk zijn, of op latere leeftijd ontstaan.

Erfelijke vormen

De erfelijke vormen van hemolyse kunnen het gevolg zijn van afwijkingen van het celmembraan (het buitenste omhulsel van de cel), de chemie binnen in de cel, of de productie van abnormale vormen of hoeveelheden hemoglobine.  De abnormale cellen raken beschadigd en worden in de bloedbaan vernietigd. Ook kan het zijn dat het immuunsysteem van het lichaam de eigen rode bloedcellen als lichaamsvreemd herkent, waarna de cellen door de milt uit de bloedbaan worden weggevangen:

De erfelijke hemolytische anemieën vereisen een levenslange behandeling. 

Niet-erfelijke vormen

Een niet-erfelijke (verworven) hemolytische anemie kan geleidelijk ontstaan, maar zich ook zeer snel ontwikkelen. Het verloop van hemolytische anemie, hangt af van de oorzaak en de ernst van de anemie. Een milde vorm van hemolytische anemie heeft vaak geen behandeling nodig. Ernstige hemolytische anemieën kunnen echter levensbedreigend zijn als ze niet worden behandeld. De verworven hemolytische anemieën kunnen ontstaan doordat de rode bloedcellen worden afgebroken onder invloed van:

  • Door een gebrek aan bepaalde eiwitten in de rode bloedcel ontstaan rode bloedcellen die afwijkingen aan de celwand vertonen. Het lichaam vernietigt deze cellen sneller dan normaal. De vernietiging kan zich continu voordoen of plotseling optreden: ga naar Paroxismale Nachtelijke Hemoglobinurie
  • Bij een autoimmuun hemolytische anemie vernietigt het afweersysteem van het lichaam de rode bloedcellen door de vorming van afweerstoffen tegen de rode bloedcellen. Dit kan ook voorkomen bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen: ga naarAuto-immuun hemolytische anemie
  • mechanische oorzaken. Schade aan de celwanden (membranen) van rode bloedcellen kan het gevolg zijn van veranderingen in de kleine bloedvaten. Een kunstmatige hartklep kan schade aan de celwanden van rode bloedcellen veroorzaken en ook de hart-long machine kan tijdens open-hart chirurgie de celwanden beschadigen. Schade kan ook optreden bij vrouwen met een verhoogde bloeddruk tijdens de zwangerschap, of in de ledematen van deelnemers aan marathons of andere inspannende activiteiten.
  • andere oorzaken. Malaria, "blackwater fever", door teken overgedragen ziekten, slangegif en bepaalde chemicaliën kunnen de rode bloedcellen aanvallen en vernietigen waardoor een hemolytische anemie optreedt.

naar boven naar boven

Is een anemie te behandelen?

De behandeling van bloedarmoede is afhankelijk van de aard, de oorzaak en de ernst van de aandoening. Het doel van de behandeling is het vergroten van de hoeveelheid zuurstof die het bloed kan vervoeren door het aantal rode bloedcellen en / of het hemoglobine gehalte in het bloed op niveau te brengen.  Omdat in sommige gevallen de anemie het gevolg is van een ziekte, zal ook altijd de oorzaak worden opgespoord en de onderliggende aandoening worden behandeld.

Supplementen of aangepaste voeding

Een gebrek aan bepaalde vitaminen of ijzer, kan met behulp van supplementen of een aangepaste voeding worden aangepakt.

Geneesmiddelen

Soms worden geneesmiddelen voorgeschreven die het aantal rode bloedcellen in het lichaam kunnen verhogen of de onderliggende oorzaak van de bloedarmoede behandelen:

  • antibiotica om infecties te behandelen
  • hormonen bij de behandeling van zware menstruaties
  • erytropoëtine dat het lichaam stimuleert meer rode bloedcellen aan te maken
  • geneesmiddelen die voorkomen dat het immuunsysteem de eigen rode bloedcellen vernietigt
  • chelatietherapie (= zuivering van het bloed) bij loodvergiftiging

Bloedtransfusie

Bij een ernstige anemie of ernstig acuut bloedverlies is een bloedtransfusie een vaak gebruikte therapie

Andere opties

Andere behandelingsopties worden bij de specifieke anemieën besproken.

naar boven naar boven

 

 

Aplastische anemie


Wat is aplastische anemie (AA)?

AA is een zeldzame ziekte van het beenmerg. De levensduur van bloedcellen is kort, het lichaam heeft daarom behoefte aan een constante levering van nieuwe bloedcellen. Bij aplastische anemie maakt het beenmerg echter veel minder rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes aan dan het lichaam nodig heeft. De bloedcellen die worden aangemaakt zijn wel normaal.

Aplastische anemie kan op elke leeftijd voorkomen. In Nederland wordt de ziekte jaarlijks bij 45 mensen vastgesteld. In de meeste gevallen is onbekend wat de oorzaak van aplastische anemie is. De aandoening kan echter veroorzaakt worden door hoge doses straling of bepaalde chemische stoffen of virussen. Er zijn aanwijzingen dat aplastische anemie een auto-immuunziekte is, waarbij het immuunsysteem het eigen beenmerg aanvalt. Een aantal vormen van aplastische anemie is aangeboren.

Erfelijke factoren

Het is bekend dat een aantal erfelijke aandoeningen de stamcellen kunnen beschadigen en kunnen leiden tot aplastische anemie: Fanconi anemie, Diamond-Blackfan anemie en het Shwachman-Diamond syndroom.

Deze erfelijke anemieën horen echter meer thuis in de Kindergeneeskunde. Voor meer informatie verwijzen wij naar de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en het European Fanconi Anemia Center Amsterdam.

naar boven naar boven

Symptomen

Symptomen van aplastische anemie worden veroorzaakt door de te lage aantallen bloedcellen:

  • vermoeidheid, kortademigheid, zwakte en bleekheid door een laag aantal rode bloedcellen
  • frequente of ernstige infecties door lage aantallen witte bloedcellen
  • verhoogde kans op bloedingen (blauwe plekken en kleine rode vlekken onder de huid (petechiën) of bloedingen die moeilijk te stelpen zijn) door lage aantallen bloedplaatjes

Bij Fanconi anemie is de kans op geboorteafwijkingen en ontwikkelingsproblemen groter en kunnen ook nog de volgende symptomen worden gezien bij pasgeborenen:

  • Bot- of skeletafwijkingen
  • Oog- en oorafwijkingen
  • Huidverkleuringen
  • Nierproblemen
  • Aangeboren hartafwijkingen

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese 
  • Lichamelijk onderzoek - op tekenen van anemie en beenmergfalen, maar ook op afwijkingen die al bij de geboorte aanwezig waren
  • Beenmergonderzoek - Bij aplastische anemie bevatten de beenmergmonsters lage aantallen cellen. Op basis van het aantal cellen, wordt de diagnose matige, ernstige of zeer ernstige aplastische anemie gesteld. Matige aplastische anemie kan zich in de loop van de tijd ontwikkelen tot de ernstige vorm. Daarom zal gelet worden op tekenen dat de ziekte aan het veranderen is
  • Laboratoriumonderzoek: bloedonderzoek om andere aandoeningen zoals Paroxysmale Nachtelijke Hemoglobinurie (PNH) uit te sluiten, of om bepaalde oorzaken als hepatitis of andere virusinfecties op te sporen
  • Genetische test bij kinderen naar de aanwezigheid van het Fanconi anemie gen

naar boven naar boven

Vooruitzichten

Verworven aplastische anemie

Bij aplastische anemie wordt een onderscheid gemaakt op grond van de volgende criteria:

  • aplastische anemie (AA)
  • (zeer) ernstige aplastische anemie ((V)SAA)
    • minder dan 25% beenmergcellen
    • aantal granulocyten minder dan 0,5 miljard/liter bloed 
    • aantal trombocyten lager dan 20 miljard/liter bloed
    • anemie met minder dan 0,1 % reticulocyten (dit zijn onrijpe bloedcellen).

Een patiënt met een matige aplastische anemie kan met weinig klachten door het leven gaan. Bij een patiënt met een (zeer) ernstige aplastische anemie, kunnen de infecties of de bloedingen levensbedreigend zijn en is onmiddellijk medisch handelen geboden.

Fanconi anemie

Een patiënt met deze erfelijke vorm van aplastische anemie wordt - naast de verschijnselen die gepaard gaan aan aplastische anemie -  ook geconfronteerd met een groter risico op het ontstaan van bepaalde vormen van kanker. Ongeveer 10 procent van de patiënten ontwikkelt leukemie. Volwassenen patiënten met Fanconi anemie lopen een grotere kans om een solide tumor te ontwikkelen (vooral in de mond, tong, keel of slokdarm) dan patiënten die niet aan Fanconi anemie lijden. Vrouwelijke patiënten hebben een groter risico tot het ontwikkelen van tumoren in de voortplantingsorganen.

Fanconi anemie is een onvoorspelbare ziekte. De gemiddelde levensverwachting voor mensen met Fanconi anemie  is 20 tot 30 jaar. De meest voorkomende oorzaken van sterfte in verband met Fanconi anemie zijn beenmergfalen, leukemie en solide tumoren. 

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de aanbevelingen die hierna worden gegeven

De behandeling van aplastische anemie kan bestaan uit bloedtransfusies of medicijnen. Deze behandelingen zijn erop gericht complicaties te voorkomen of te beperken en de symptomen te verlichten. De aandoening kan alleen worden genezen met een stamceltransplantatie.

Bloedtransfusie

Patiënten met een milde of matige aplastische anemie hebben zolang hun toestand stabiel is, vaak geen behandeling nodig. Bij een (zeer) ernstige aplastische anemie is dringend behandeling nodig - in de vorm van bloedtransfusies - om het aantallen bloedcellen op een aanvaardbaar niveau te brengen

Medicijnen

De behandelend arts kan bepaalde geneesmiddelen voorschrijven die het beenmerg stimuleren tot de aanmaak van bloedcellen (bijvoorbeeld erythropoiëtine of groeifactoren als G-CSF).

Patiënten die niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie, krijgen vaak geneesmiddelen voorgeschreven om het afweersysteem te onderdrukken. Deze geneesmiddelen moeten ervoor zorgen dat het lichaam niet langer de eigen cellen aanvalt en vernietigt (bijvoorbeeld een combinatie van antithymocyte globuline (ATG), ciclosporine, en methylprednisolon). Het kan soms een paar maanden duren voor deze geneesmiddelen effect hebben, maar áls de aantallen bloedcellen stijgen, verminderen de symptomen. De geneesmiddelen moeten vaak langdurig gebruikt worden en kunnen de ziekte niet genezen.

Wanneer door een laag aantal witte bloedcellen het risico op infecties toeneemt, kunnen antibiotica en antivirale geneesmiddelen worden voorgeschreven om infecties te voorkomen en behandelen.

Stamceltransplantatie

De enige manier om te genezen van aplastische anemie, is door het ondergaan van een ga naarstamceltransplantatie (SCT). Niet iedereen komt in aanmerking voor een SCT. De voorbereidende behandelingen zijn voor oudere patiënten of patiënten met een slechte algehele conditie, vaak een te zware belasting.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

De behandeling van verworven ernstige aplastische anemie bij patiënten die niet in aanmerking komen voor een allogene stamceltransplantatie bestaat uit middelen die het afweersysteem onderdrukken zoals ATG in combinatie met ciclosporine (zie behandeling). Uit verschillende studies is gebleken dat ATG dat is vervaardigd via immunisatie (= het vervaardigen van afweerstoffen) van paarden, effectiever is dan ATG geproduceerd door immunisatie van konijnen. Is paard-ATG niet voorradig dan heeft behandeling met konijn-ATG de voorkeur boven geen behandeling. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.aaenpnh.nl (Stichting AA & PNH / Contactgroep AA & PNH)

www.bloedziekten.nl (Stichting zeldzame bloedziekten)

www.shwachman.nl (Shwachman Syndroom Support Holland)

naar boven naar boven

 

Sikkelcelziekte


Wat is sikkelcelziekte?

Sikkelcelziekte is een ernstige erfelijke ziekte waarbij abnormaal hemoglobine wordt aangemaakt (= hemoglobinopathie). Door dit abnormale hemoglobine ontwikkelen zich rode bloedcellen die de vorm van een sikkel hebben (de vorm van een "C").  Deze sikkelcellen bewegen zich door hun vorm niet zo gemakkelijk door de bloedvaten, zijn minder flexibel en hebben de neiging samen te klonteren. Deze klontjes blokkeren de bloedstroom en kunnen pijn, ernstige infecties en orgaanschade veroorzaken.

Normaal gesproken circuleren de rode bloedcellen ongeveer 120 dagen in de bloedbaan.  Zij vervoeren zuurstof en verwijderen kooldioxide (een afvalproduct) uit het lichaam. Bij sikkelcelziekte verdwijnen de sikkelcellen meestal al na ongeveer 10 tot 20 dagen. Het beenmerg kan niet snel genoeg voldoende nieuwe rode bloedcellen produceren om de afgebroken cellen te vervangen en er ontstaat bloedarmoede.

Sikkelcelziekte is een erfelijke ziekte. Mensen worden met de ziekte geboren en kunnen niet genezen. Sikkelcelziekte wordt autosomaal recessief overerfd. Autosomaal betekent dat het een niet-geslachtsgebonden aandoening is. Mannen en vrouwen hebben beiden evenveel kans om de ziekte van hun ouders te erven. Een recessieve aandoening komt alleen tot uitdrukking wanneer men van beide ouders het defecte gen heeft geërfd. Wordt slechts door één ouder een defect gen doorgegeven, dan zal het kind drager zijn van de aandoening en spreken we van "sikkelceltrait". Mensen met sikkelceltrait ondervinden daarvan geen klachten (zie kader 1).

Wereldwijd lijden miljoenen mensen aan sikkelcelziekte en sikkelcel trait. De ziekte komt vooral voor in families die hun wortels hebben liggen in Afrika, Zuid-of Midden-Amerika, Caribische eilanden, mediterrane landen (zoals Turkije, Griekenland en Italië), India en Saudi-Arabië. In Nederland zijn ongeveer 800 patiënten bekend. De ziekte komt evenveel voor bij mannen als bij vrouwen.

Sinds 1 januari 2007 worden in Nederland alle pasgeborenen gescreend op sikkelcelziekte.

Voor nadere informatie wordt verwezen naar de websites van de Landelijke Werkgroep Hemoglobinopathie Behandelaren en het Hemoglobinopathieën Laboratorium

Kader 1 - Erfelijkheid en sikkelcelziekte

Sikkelcelziekte is een autosomaal recessieve aandoeningen. Autosomaal betekent dat het een niet-geslachtsgebonden aandoening is. Mannen en vrouwen hebben beiden evenveel kans om de ziekte van hun ouders te erven.

Sikkelcelziekte is een recessieve aandoening die alleen tot uitdrukking komt wanneer men van beide ouders het defecte gen heeft geërfd. Wordt slechts door één ouder een defect gen doorgegeven, dan zal het kind drager zijn van de aandoening en spreken we van "sikkelceltrait".

Erfelijkheid sikkelcelziekte

naar boven naar boven

Symptomen

De klachten en symptomen van sikkelcelziekte variëren. Sommige mensen hebben slechts milde klachten, anderen vertonen zeer ernstige symptomen en moeten vaak in het ziekenhuis worden behandeld. Sikkelcelziekte is aanwezig bij de geboorte, toch vertonen kinderen pas symptomen als ze de leeftijd van 4 maanden bereiken. De meest voorkomende symptomen zijn gekoppeld aan de bloedarmoede en zijn over het algemeen niet ernstig:

  • vermoeidheid, zwakte en bleekheid door een tekort aan rode bloedcellen;
  • aangezien het hart harder moet werken om de verminderde hoeveelheid zuurstof in het bloed rond te pompen, kan een snelle hartslag optreden;
  • geelzucht. Wanneer de rode bloedcellen sterven, geven zij hun hemoglobine af aan de bloedbaan. Het hemoglobine wordt door het lichaam afgebroken tot een geel afvalproduct genaamd bilirubine. Hierdoor kunnen huid en ogen een gelige kleur krijgen en de urine donker kleuren. Bij sommige patiënten is dit vrijwel altijd zichtbaar, maar andere hebben dit alleen in perioden van toegenomen afbraak van de rode bloedcellen;
  • pijn in de bovenbuik. Door het verhoogd gehalte aan bilirubine in het bloed (uit de afbraak van rode bloedcellen) dat via de galwegen wordt afgevoerd, kunnen zich pijnlijke galstenen ontwikkelen. 

Kenmerkend voor sikkelcelziekte zijn de pijnaanvallen die kunnen optreden. Door de afwijkende vorm van de sikkelcellen, hebben de rode bloedcellen de neiging samen te klonteren. Deze klontjes blokkeren de bloedstroom en kunnen door het zuurstof gebrek dat optreedt in de achterliggende weefsels, pijnaanvallen veroorzaken. Deze pijn wordt een "sikkelcel-crise"genoemd en treedt vooral op in de botten, maar ook in de longen en buik.

Andere complicaties die kúnnen optreden zijn:

  • Zwelling en pijn in de handen en voeten: "hand-foot syndrome". Dit is een vorm van sikkelcelcrise die vooral op jonge kinderleeftijd optreedt. 
  • Miltsequestratie. Normaal gesproken filtert de milt abnormale rode bloedcellen en micro-organismen uit het bloed en helpt bij het bestrijden van infecties.  In sommige gevallen vangt de milt bloedcellen weg die eigenlijk nog in de bloedbaan zouden moeten circuleren. Hierdoor raakt de milt vergroot en ontstaat bloedarmoede. Bij een miltsequenstratie gaan Als zich teveel sikkelcellen in de milt ophopen waardoor er een snelle zwelling van de milt ontstaat en het bloedgehalte snel daalt. Patiënten dienen dan bloedtransfusies te krijgen. Dit is een complicatie die zich ook vooral op de kinderleeftijd voordoet. Het is van belang te realiseren dat door de opname van sikkelcel- cellen de milt bij sikkelcel patiënten al op jonge leeftijd niet goed meer functioneert en sikkelcel patiënten gevoeliger zijn voor levensbedreigende infecties. Hiervoor moeten antibiotica worden gebruikt en vaccinaties worden gegeven.
  • Infecties die kunnen ontstaan doordat de milt beschadigd is geraakt door de sikkelcellen, zijn vooral: longontstekingen, hersenvliesontsteking (meningitis) en malaria
  • Functieverlies van de lever door een lever crise of infectie met het hepatitis virus
  • Lever-, of hartfalen door ijzerstapeling ten gevolge van veelvuldige bloedtransfusies
  • Open wonden (ulcera's) van de huid aan de onderbenen 
  • Sikkelcelcrise van de longen ("acute chest syndrome" = ACS). Dit is een levensbedreigende aandoening vergelijkbaar met longontsteking. De aandoening wordt veroorzaakt door sikkelcellen die zich in de kleine bloedvaten van de longen bevinden en wordt veroorzaakt door infectie, botcrise of na operatieve ingrepen door slecht doorzuchten.
  • Pulmonale hypertensie. Door schade aan de kleine bloedvaten in de longen wordt het voor het hart moeilijker bloed via de longen rond te pompen. Hierdoor stijgt de bloeddruk in de longen. Dit wordt pulmonale hypertensie genoemd. Kortademigheid bij inspanning is het belangrijkste symptoom.
  • Beroertes waarbij een bloedvat wordt geblokkeerd of waarbij een bloedvat barst. Een beroerte kan leiden tot blijvende hersenschade, langdurige arbeidsongeschiktheid, verlamming (een onvermogen om te bewegen), of de dood. Ter voorkoming van deze complicatie wordt bij jonge kinderen naar de stroomsnelheid in de bloedvaten van de hersenen gekeken. 
  • Stille beroertes ("silent infarct"). Dit zijn kleine beroertes die ongemerkt ontstaan in de hersenen en bij 10% van de jonge sikkelcelpatiënten kunnenworden aangetroffen. Duidelijk is dat deze stille infarcten niet leiden tot verlammingsverschijnselen, maar wel tot verminderde schoolprestaties.
  • Oogproblemen (= retinopathie) kunnen ontstaan wanneer de sikkelcellen de kleine bloedvaten naar de ogen blokkeren. Dit kan leiden tot nieuwvorming van kwetsbare bloedvaatjes die kunnen bloeden waardoor blindheid kan ontstaan.
  • Ongewenste en pijnlijke erecties (= "priapisme"). Ongeveer 30% van de mannen met sikkelcelziekte geeft aan deze klacht in meer of mindere mate te hebben. Door de chronisch verhoogde bloedafbraak kunnen erecties langdurig aanhouden.
  • Galstenen door een ophoping van het eiwit bilirubine. Bilirubine komt vrij bij de afbraak van hemoglobine uit de afgestorven rode bloedcellen en wordt afgegeven in de gal. Door de hoge concentratie bilirubine in de gal kunnen al op jonge leeftijd galstenen ontstaan die de galwegen kunnen afsluiten of een galblaasontsteking kunnen veroorzaken. Een groot deel van de sikkelcelpatiënten moet om deze reden al op relatief jonge leeftijd een galblaas operatie ondergaan.
  • Nierschade. Door het vastlopen van sikkelcellen in de nieren, verliezen de nieren al op jonge leeftijd een deel van hun concentrerend vermogen. Hierdoor moeten sikkelcelpatiënten, ook als zij weinig drinken, relatief veel urineren. Op jonge leeftijd kan dit leiden tot het vaker in bed plassen dan kinderen zonder sikkelcelziekte. Op oudere leeftijd wordt ook vaak eiwitverlies in de urine gezien als voorbode van verdere nierfunctie verslechtering.
  • Bot problemen. Door afsluiting van kleine bloedvaatjes naar de botten, kan schade aan de botten ontstaan. Vooral de heupkop en schouderkop zijn hier kwetsbaar voor. Een deel van de sikkelcelpatiënten krijgt al op jonge leeftijd te maken met een ernstig aangetaste heupkop die daardoor vervangen moet worden door een kunstheup. De klachten van een aangetaste heup bestaan uit pijnklachten bij het lopen.

Kinderen met sikkelcelziekte groeien vaak langzamer dan andere kinderen en bereiken ook pas op latere leeftijd de puberteit. Volwassenen met sikkelcelziekte zijn vaak slanker of kleiner dan volwassenen zonder sikkelcelziekte.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese 
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek:
    • Volledig bloedbeeld om de aard en ernst van de bloedarmoede vast te stellen
    • Reticulocyten telling. Dit geeft een indicatie van het tempo waarmee het beenmerg nieuwe rode bloedcellen aanmaakt. Reticulocyten zijn jonge rode bloedcellen. Bij sikkelcelziekte is het aantal reticulocyten verhoogd omdat het beenmerg door de versnelde afbraak van de sikkelcellen weer snel nieuwe rode bloedcellen moet aanmaken.
    • Bloeduitstrijkje. Onder de microscoop zijn de abnormaal gevormde sikkelcellen te zien
    • Haptoglobine, bilirubine en onderzoek naar de leverfunctie. Wanneer de rode bloedcellen worden afgebroken, probeert het lichaam het ijzer uit de afgebroken rode bloedcellen te behouden, door het te binden aan een ander eiwit: haptoglobine. Een laag haptoglobine gehalte in het bloed is dus een indicatie zijn voor een verhoogde afbraak van rode bloedcellen. Bilirubine is een bij-product van de afbraak van hemoglobine, maar kan ook ontstaan bij lever of galblaas aandoeningen. Bilirubine kan de ogen en huid geel kleuren. Bij vrijwel alle sikkelcelpatiënten is het haptoglobine sterk verlaagd en het bilirubine verhoogd als teken van versnelde rode bloedcel afbraak 
    • Hemoglobine elektroforese. Via deze test wordt abnormaal hemoglobine opgespoord
    • Genetische (DNA) test naar de aanwezigheid van het sikkelcel gen

naar boven naar boven

Prognose

Sikkelcelziekte is een erfelijke ziekte en kan niet genezen worden. Wel kunnen de symptomen worden verlicht en complicaties worden voorkomen en behandeld.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de aanbevelingen die hierna worden gegeven

De behandelingen bij sikkelcelziekte zijn erop gericht de symptomen te helpen verlichten en complicaties te voorkomen of onder controle te houden.

Pijnbestrijding

De pijnklachten bij een sikkelcel crise worden behandeld met paracetamol/codeine, NSAID´s of morfine.

Hydratie (vochttoediening)

Vochtverlies bevordert het sikkelen van de rode bloedcellen. Dit dient zoveel mogelijk te worden voorkomen.

Antibiotica

Door eerdere aanvallen op de milt hebben sikkelcelpatiënten een hoger risico op infecties. Daarom moet bij verdenking op een bacteriële infectie meteen gestart worden met antibiotica.  Patiënten moeten ook zijn gevaccineerd met Pneumovax tegen longontstekingen. Deze vaccinatie moet iedere 5 jaar worden herhaald. Kinderen moeten in elk geval tot hun 12e jaar chronisch met antibiotica worden behandeld (penicilline) om infecties te voorkomen. Voor alle sikkelcelpatiënten wordt ook een jaarlijkse griepvaccinatie sterk aanbevolen.

Hydroxyureum

Hydroxyureum (Hydrea) remt de aanmaak van sikkelcellen door het beenmerg door het stimuleren van de aanmaak van zogenaamd foetaal hemoglobine. Dit zijn rode bloedcellen die bij kinderen worden gezien tot een half jaar na de geboorte en die niet kunnen sikkelen. Om deze reden krijgen kinderen met sikkelcelziekte het eerste half jaar van hun leven ook geen sikkelcelcrisen. Hydroxyureum stimuleert de aanmaak van deze rode bloedcellen en vermindert daarmee de kans op sikkelcelcrisen. Helaas reageert niet iedereen op dit middel en gaat het bij sommigen gepaard met misselijkheidsklachten. Hydroxyureum heeft bewezen de frequentie van sikkelcelcrisen te verlagen, evenals het optreden van acuut chest syndroom. Bij kinderen lijkt hydroxyureum ook het ontstaan van orgaanschade zoals uitval van de miltfunctie te kunnen vertragen.

Bloedtransfusies/wisseltransfusies

Om het zuurstoftransport van het bloed te verbeteren, kunnen bloedtransfusies worden gegeven waarbij extra niet sikkelende rode bloedcellen in de bloedbaan worden gebracht. Nadeel van bloedtransfusies is dat er ijzerstapeling in het lichaam kan optreden en het bloed stroperig kan worden. Om dat te voorkomen, wordt vaak besloten tot een erythrocytaferese / wisseltransfusie. Hierbij worden de rode bloedcellen van de patiënt vervangen door rode bloedcellen van een donor. Een nadeel van beide vormen van transfusie is, dat er antistoffen gevormd kunnen worden tegen de toegediende rode bloedcellen. Hierdoor wordt het in de toekomst steeds moeilijker om geschikt bloed te vinden. Indicaties voor acute transfusies of wisseltransfusies zijn een hersenberoerte, ACS, zeer ernstige infectie of een acute operatie. Chronische transfusies worden gegeven ter voorkoming van hersenberoertes bij patiënten die al zo'n beroerte hebbendoorgemaakt of bij patiënten met meerdere episoden van een ACS die niet voorkomen kunnen worden met hydroxyureum hebben een indicatie voor chronische bloed of wisseltransfusie.

IJzerstapeling

Door vele bloedtransfusies kan ijzerstapeling optreden. Het lichaam kan zich niet van dit teveel aan ijzer ontdoen. Het ijzer in de lever kan leiden tot leverschade, leverfalen, leverkanker of levercirrose (=vorming van littekenweefsel in de lever). IJzerstapeling in het hart kan ook leiden tot hartfalen. Ook de productie van hormonen, zoals het schildklierhormoon, geslachtshormonen (oestrogenen (bij de vrouw) en testosteron (bij de man)), bijnierhormonen en insuline kan door ijzerstapeling worden geremd. Verminderde produktie van insuline leidt tot suikerziekte.

IJzer kan uit het lichaam worden afgevoerd met speciale medicijnen. Voorbeelden van deze medicijnen zijn: Desferal, Ferriprox of Exjade.

Ontijzeringstherapie wordt ook wel chelatietherapie genoemd.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

De enige manier om te genezen van sikkelcelziekte is door een beenmerg of stamceltransplantatie waarbij gebruik wordt gemaakt van de stamcellen (de voorlopercellen van alle bloedcellen) van een broer of zuster van de patiënt of een donor uit een internationale donorbank. Er zijn in de wereld slechts enkele honderden patiënten op deze manier behandeld. Afhankelijk van de leeftijd en de mate van schade aan het lichaam door sikelcelziekte, gaat zo’n transplantatie gepaard met complicaties. Een deel van de patiënten kan zelfs aan deze complicaties komen te overlijden. Bij iedere patiënt dient op grond van de schade, leeftijd en de beschikbaarheid van een donor, een afweging te worden gemaakt. In Nederland zijn tot nu toe slechts enkele sikkelcelpatiënten getransplanteerd.

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.oscarnederland.nl

naar boven naar boven

Thalassemie


Wat is thalassemie?

Thalassemie is een erfelijke bloedziekte waarbij het lichaam onvoldoende en afwijkend hemoglobine aanmaakt (= hemoglobinopathie). Hemoglobine is een ijzer-rijk eiwit in rode bloedcellen. Het vervoert zuurstof naar alle delen van het lichaam en voert kooldioxide af naar de longen, waar het wordt uitgeademd.

Normaal hemoglobine bevat vier eiwit ketens: twee alpha- en twee bèta-globuline. De twee belangrijkste soorten thalassemie, alpha- en bèta- thalassemie, zijn vernoemd naar gebreken in deze eiwitketens.

Thalassemie is een autosomaal recessieve aandoening (zie kader 1). Patiënten worden met de ziekte geboren en kunnen niet genezen. Wereldwijd lijden miljoenen mensen aan thalassemie. Alpha-thalassemie komt vooral voor in families die hun wortels hebben liggen in Zuidoost-Azïe, India, China of de Filippijnen. Bèta-thalassemie wordt vooral gevonden bij patiënten afkomstig uit gebieden rond de Middellandse Zee (Griekenland, Italïe en het Midden-Oosten) of die van Aziatische of Afrikaanse oorsprong of afkomst zijn.

Alpha-thalassemie

Vier genen (twee van elke ouder) zijn verantwoordelijk voor de aanmaak van voldoende alpha-globuline ketens. De ernst van de aandoening is afhankelijk van het aantal genen dat ontbreekt:

  • Type 2 alpha-thalassemie doet zich voor wanneer één van de genen ontbreekt. Mensen met deze vorm van thalassemie zijn "dragers" en zullen geen klachten ondervinden.
  • Bij type 1 alpha-thalassemie ontbreken twee genen. Dit kan een milde bloedarmoede veroorzaken. Vaak zijn de rode bloedcellen iets kleiner dan normaal. Voor de erfelijkheid is het belangrijk een verschil te maken tussen de (aa/--) en de (a-/a-) vorm. In beide gevallen ontbreken er twee genen, maar de eerste vorm kan wanneer de partner een enkel gen mist, aanleiding geven tot een kind bij wie drie genen ontbreken: HbH ziekte (zie hieronder)
  • Wanneer er drie genen ontbreken, spreken we van de HbH ziekte. Patiënten met deze aandoening hebben symptomen die het meest aan beta-thalassemie intermedia doen denken met een duidelijk anemie een vergrote milt (splenomegalie), vaak galstenen door de verhoogde bloedafbraak met soms geelzucht (icterus) en chronische ulcera (open wonden) aan de benen.
    Patiënten met HbH ziekte kunnen uiteindelijk afhankelijk worden van transfusies. Echter, de wijze waarop de aandoening zich presenteert, kan sterk variëren. De achtergrond is dat door de ernstige verstoring van het evenwicht tussen de alpha-keten productie (nu aangedreven door slechts één gen, in plaats van vier) en een normale bèta-keten productie, leidt tot een ophoping van deze beta-ketens in de rode bloedcellen en de productie van abnormaal "Hemoglobine-H". Dit abnormale hemoglobine is niet goed in staat zuurstof te vervoeren. Daarnaast raakt het celmembraan van de rode bloedcel beschadigd.
  • De meest ernstige vorm van alpha-thalassemie, waarbij alle vier de genen ontbreken,  is bekend als alpha thalassemie major of hydrops foetalis. Baby's met deze aandoening sterven vaak vóór of kort na de geboorte.
Kader 1 - Erfelijkheid en (bèta)thalassemie

Thalassemie is een autosomaal recessieve aandoening. Autosomaal betekent dat het een niet-geslachtsgebonden aandoening is. Mannen en vrouwen hebben beiden evenveel kans om de ziekte van hun ouders te erven.

Dat thalassemie een recessieve aandoening is, blijkt uit het volgende. Vier genen zijn verantwoordelijk voor de aanmaak van voldoende alpha-globuline. De meest ernstige vormen van alpha-thalassemie treden echter pas op wanneer men drie of vier van deze defecte genen erft.

Twee genen zijn verantwoordelijk voor de aanmaak van bèta-globuline. De meest ernstige vorm van bèta-thalassemie komt pas tot uiting wanneer men beide defecte van de ouders erft (zie de afbeelding hieronder).

Erfelijkheid thalassemie

Bèta-thalassemie

Twee genen (één van elke ouder) zijn verantwoordelijk voor de aanmaak van voldoende bèta-globuline ketens (zie schema 1). Bèta-thalassemie-trait treedt op wanneer één gen is veranderd. Er kan dan een milde bloedarmoede optreden. Wanneer er mutaties in beide genen zijn opgetreden, kan een milde (bèta-thalassemie-intermedia) tot ernstige (bèta-thalassemie-major) bloedarmoede ontstaan. Deze meest ernstige vorm staat ook bekend Cooley's anemie.

Overige vormen van thalassemie

De overige vormen van thalassemie zijn:

  • delta-thalassemie-trait: één defect delta hemoglobine gen
  • delta-thalassemie-major: twee defecte delta genen
  • E-thalassemie: één of twee defecte bèta genen en daarbij abnormaal hemoglobine (HBE)
  • Sikkelcel-bèta-thalassemie: één defect bèta gen en daarbij abnormaal hemoglobine (HBS)

In Nederland zijn ongeveer 100-200 patiënten bekend. De ziekte komt evenveel voor bij mannen als bij vrouwen.

Sinds 1 januari 2007 worden in Nederland alle pasgeborenen alleen gescreend op de ernstige vorm van thalassemie (thalassemie major). Alle andere vormen zijn bij het hielprikonderzoek niet goed op te sporen.

Voor nadere informatie verwijzen wij naar de websites van de Landelijke Werkgroep Hemoglobinopathie Behandelaren en het Hemoglobinopathieën Laboratorium.

 

naar boven naar boven

Symptomen

De klachten en symptomen van thalassemie variëren. Sommige mensen hebben slechts milde klachten, anderen vertonen zeer ernstige symptomen en moeten vaak in het ziekenhuis worden behandeld. Thalassemie is aanwezig bij de geboorte, toch vertonen maar weinig kinderen symptomen vóór ze de leeftijd van 6 maanden bereiken. De meest voorkomende symptomen zijn gekoppeld aan de bloedarmoede en zijn over het algemeen niet ernstig: vermoeidheid, kortademigheid, zwakte en bleekheid. Deze klachten zijn voornamelijk bij de ernstige vorm van thalassemie (thalassemie major) zo jong al manifest.

Complicaties die kúnnen ontstaan, zijn:

  • Ernstige reacties op een bloedtransfusie, waardoor koorts, rillingen, lage bloeddruk en shock kunnen optreden
  • Lever- of hartfalen door ijzerstapeling ten gevolge van veelvuldige bloedtransfusies en een toename van de ijzeropname in het lichaam. 

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese 
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek:
    • Volledig bloedbeeld, hemoglobine-gehalte
    • Reticulocyten telling. Dit geeft een indicatie van het tempo waarmee het beenmerg nieuwe rode bloedcellen aanmaakt. Reticulocyten zijn jonge rode bloedcellen. Meestal is het aantal reticulocyten bij een hemolytische anemie verhoogd omdat door het tekort aan rode bloedcellen in het bloed, de voorlopers in het beenmerg niet de tijd krijgen om uit te rijpen.
    • Bloeduitstrijkje. Bij sommige vormen van hemolytische anemie zijn onder de microscoop abnormaal gevormde rode bloedcellen te zien
    • Haptoglobine, bilirubine en onderzoek naar de leverfunctie. Wanneer de rode bloedcellen worden afgebroken, probeert het lichaam het ijzer uit de afgebroken rode bloedcellen te behouden, door het te binden aan een ander eiwit: haptoglobine. Een laag haptoglobine gehalte in het bloed is dus een indicatie zijn voor een verhoogde afbraak van rode bloedcellen. Bilirubine is een bij-product van de afbraak van hemoglobine, maar kan ook ontstaan bij lever of galblaas aandoeningen. Bilirubine kan de ogen en huid geel kleuren. Bij vrijwel alle patiënten is het haptoglobine sterk verlaagd en het bilirubine verhoogd als teken van de versnelde rode bloedcel afbraak 
    • Hemoglobine elektroforese. Via deze test wordt abnormaal hemoglobine opgespoord
    • Genetische (DNA) test naar de ontbrekende of gemuteerde genen die betrokken zijn bij thalassemie

naar boven naar boven

Vooruitzichten

Thalassemie is een erfelijke ziekte en kan niet genezen worden. Wel kunnen de symptomen worden verlicht en complicaties worden voorkomen en behandeld. Met het invoeren van chronische bloedtransfusies is de prognose van thalassemie major sterk verbeterd, maar gingen patiënten toch op relatief jonge leeftijd dood door de complicaties van chronische bloedtransfusie (vooral ijzerstapeling van de lever en het hart). Na de invoering en verbetering van ontijzeringstherapie (chelatietherapie) is de prognose van de ziekte sterk verbeterd.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de aanbevelingen die hierna worden gegeven

De behandelingen bij thalassemie zijn erop gericht de symptomen te helpen verlichten en complicaties te voorkomen of onder controle te houden. Het belangrijkste van de behandeling van thalassemie major is transfusie therapie en adequate ontijzering. In Italië is grote ervaring opgedaan met het al op jonge leeftijd uitvoeren van beenmergtransplantaties. Anders dan bij sikkelcelziekte lijken de resultaten voor deze patiënten zo overtuigend, dat bij kinderen met ernstige thalassemie, het de aanbeveling verdiend, op zoek te gaan naar een geschikte donor voor het uitvoeren van een dergelijke transplantatie. Ook in Nederland worden deze transplantaties verricht.

Omdat veel kinderen op jonge leeftijd een milt verwijdering hebben ondergaan, moet rekening worden gehouden met een verhoogde gevoeligheid voor bacteriële infecties. Jonge kinderen moeten om die reden antibiotica profylaxe gebruiken, terwijl voor oudere kinderen en volwassenen geldt, dat zij laagdrempelig met antibiotica moeten worden behandeld. Alle kinderen en volwassenen met ernstige thalassemie moeten pneumococcen vaccinatie en een jaarlijkse griepvaccinatie krijgen.

IJzerstapeling

Door vele bloedtransfusies kan ijzerstapeling optreden. Het lichaam kan zich niet van dit teveel aan ijzer ontdoen. Het ijzer in de lever kan leiden tot leverschade, leverfalen, leverkanker of levercirrose (=vorming van littekenweefsel in de lever). IJzerstapeling in het hart kan ook leiden tot hartfalen. Ook de productie van hormonen, zoals het schildklierhormoon, geslachtshormonen (oestrogenen (bij de vrouw) en testosteron (bij de man)), bijnierhormonen en insuline kan door ijzerstapeling worden geremd. Verminderde produktie van insuline leidt tot suikerziekte.

IJzer kan uit het lichaam worden afgevoerd met speciale medicijnen. Voorbeelden van deze medicijnen zijn: Desferal, Ferriprox, of Exjade.

Ontijzeringstherapie wordt ook wel chelatietherapie genoemd. 

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.oscarnederland.nl

naar boven naar boven

Sferocytose en elliptocytose


Wat is sferocytose/elliptocytose?

Sferocytose en elliptocytose zijn erfelijke vormen van bloedarmoede, die worden veroorzaakt door een afwijkende vorm van de rode bloedcellen en die vaak gepaard gaan met geelzucht en een vergrote milt.

Rode bloedcellen zijn gevuld met hemoglobine, een eiwit dat zuurstof van de longen naar de weefsels vervoert en kooldioxyde naar de longen retourneert. Om een goede gasuitwisseling (zuurstof én kooldioxide) in de cel mogelijk te maken, dient het oppervlakte van de rode bloedcellen in verhouding tot de inhoud maximaal te zijn. Rode bloedcellen hebben daarom een biconcave vorm (een schijfvorm met een ingedeukt centrum). Ook dienen de rode bloedcellen goed vervormbaar te zijn, om in de kleinste bloedvaatjes te kunnen doordringen.

Bij erfelijke sferocytose en elliptocytose heeft de celwand van de rode bloedcellen een afwijkende vorm. De cellen zijn minder goed in staat tot gasuitwisseling en de celwand is minder flexibel. De rode bloedcellen zijn kwetsbaarder en worden sneller afgebroken waardoor er een hemolytische anemie ontstaat.

Beide aandoeningen zijn autosomaal dominant (zie kader 1). De aandoeningen komen ongeveer evenveel bij mannen als  bij vrouwen voor. Ongeveer 3 op de 10.000 pasgeborenen heeft aangeboren sferocytose.  Erfelijke elliptocytose is zeer zeldzaam.

Erfelijke sferocytose

Erfelijke sferocytose kenmerkt zich door de vernietiging van abnormale rode bloedcellen die de vorm van een afgeplatte bol hebben. Bij erfelijke sferocytose zijn de rode bloedcellen minder flexibel en worden ze sneller door de milt weggevangen en afgebroken.

Erfelijke elliptocytose

Erfelijke elliptocytose is een zeldzame aandoening waarbij de rode bloedcellen ovaal (=elliptisch) van vorm zijn. Hemolyse van de rode bloedcellen is meestal niet of nauwelijks aanwezig en er is ook nauwelijks sprake van bloedarmoede. Wel komt vaak een vergrote milt voor. 

naar boven naar boven

Kader 1- Erfelijkheid en Sferocytose/Elliptocytose

Beide aandoeningen zijn autosomaal dominant. Dit betekent dat wanneer slechts één van beide ouders het afwijkend gen bezit, de aandoening bij het kind tot uiting komt (=dominant). Het geslacht van het kind is hierbij niet van invloed; dit komt omdat het afwijkend gen niet op het chromosoom ligt dat het geslacht van het kind bepaald (= autosomaal).

Erfelijkheid sferocytose-elliptocytose

Symptomen

Symptomen die zich kunnen voordoen zijn:

  • Vermoeidheid door een tekort aan rode bloedcellen (anemie)
  • Geelzucht. Wanneer de rode bloedcellen sterven, komt hun hemoglobine in de bloedbaan. De hemoglobine wordt door het lichaam afgebroken in een afbraakproduct genaamd bilirubine, waardoor de huid en het oogwit een gelige kleur kunnen krijgen. Ook de urine kan donker geel of bruin kleuren
  • Pijn in de bovenbuik.  Door het verhoogd gehalte aan bilirubine in het bloed (uit de afbraak van rode bloedcellen), kunnen zich pijnlijke galstenen ontwikkelen
  • Vergrote milt
  • Galstenen

De symptomen bij elliptocytose zijn in het algemeen milder dan die van sferocytose.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese 
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. Een hemolytische anemie kan worden aangetoond via de volgende onderzoeken:
    • Volledig bloedbeeld (vrijwel altijd wordt een tekort aan rode bloedcellen waargenomen)
    • Telling van het aantal reticulocyten in het bloed. Dit geeft een indicatie van het tempo waarmee het beenmerg nieuwe rode bloedcellen aanmaakt. Reticulocyten zijn onrijpe rode bloedcellen die normaal gesproken nog niet in de bloedbaan voorkomen. Meestal is het aantal reticulocyten bij een hemolytische anemie verhoogd omdat door het tekort aan rode bloedcellen in het bloed, de voorlopers in het beenmerg niet de tijd krijgen om uit te rijpen.

Als de diagnose hemolytische anemie is gesteld, zal via aanvullend bloedonderzoek worden onderzocht of er sprake is van sferocytose of elliptocytose of een andere hemolytische anemie:

  • Bloeduitstrijkje. Bij erfelijke sferocytose en elliptocytose zijn onder de microscoop abnormaal gevormde rode bloedcellen te zien
  • Osmotische fragiliteit test. Deze test zoekt naar abnormaal kwetsbare rode bloedcellen, zoals die voorkomen bij erfelijke sferocytose en elliptocytose
  • Membraan eiwit electroforese en andere meer specifieke analyses

naar boven naar boven

Vooruitzichten

Omdat het hier erfelijke aandoeningen betreft, is genezing niet mogelijk. In veel gevallen is een behandeling echter ook niet nodig, omdat er nauwelijks klachten zijn.

naar boven naar boven

Behandeling

Wanneer een patiënt nauwelijks symptomen toont, is een behandeling in veel gevallen niet noodzakelijk. Wanneer er klachten optreden bij een aanval van ernstige hemolyse (afbraak), kan een bloedtransfusie worden gegeven. Deze behandeling is echter zelden nodig.

Het verwijderen van de milt is een behandeling die zelden nodig is. Wanneer de milt niet meer aanwezig is, is de levensduur van de rode cellen normaal en verdwijnen bijna altijd alle verschijnselen. De milt speelt echter ook een belangrijke rol bij het bestrijden van infecties. Het verwijderen van de milt heeft dus zowel voor- als nadelen en wordt alleen toegepast indien strikt noodzakelijk .

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

https://bloedziekten.nl/sferocytose (Stichting Zeldzame Bloedziekten)

naar boven naar boven

Enzymdefecten

Figuur 1
G6PD


Wat zijn enzymdefecten?

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) Deficiëntie

G6PD is een enzym dat ervoor zorgt dat een rode bloedcel van voldoende energie uit voedingsstoffen (glucose of suiker) wordt voorzien. Zonder voldoende functionerend G6PD enzym komt de rode bloedcel energie tekort en kan het hemoglobine geen zuurstof meer transporteren. De rode bloedcel valt uiteen en sterft. Een aantal factoren kan deze afbraak van de rode bloedcellen “triggeren”: anti-malaria middelen, infecties en bij sommige mensen het eten van tuinbonen.

Het G6PD-gen bevindt zich op het X-chromosoom. Het is een geslachtsgebonden recessieve aandoening (zie schema 1). Bij mannen met de aandoening kan de G6PD activiteit gering zijn of geheel ontbreken. Vrouwen kunnen drager zijn; vaak is de G6PD activiteit dan vrijwel normaal. Toch komt het ook bij vrouwelijke patiënten voor dat ernstige klachten optreden.

De twee meest voorkomende vormen G6PD deficiëntie treffen vooral mannen van Afrikaanse afkomst (G6PD van het A(-)type)), of mannen afkomstig uit de landen rond de middellandse zee (G6PD van het Mediterrane-type).

Pyruvaat Kinase (PK) Deficiëntie

Bij deze erfelijke aandoening missen de rode bloedcellen een belangrijk enzym genaamd pyruvaat kinase (PK). Net als het G6PD enzym zorgt het pyruvaat kinase ervoor dat de rode bloedcellen van voldoende energie worden voorzien. Door het ontbreken van dit enzym zullen de rode bloedcellen sneller uiteenvallen en sterven.

PK deficiëntie is een autosomaal recessieve aandoening. De patiënt heeft het defecte gen van beide ouders geërfd (zie schema 1).

Overige enzymdeficiënties

Zeer zeldzame andere enzymdeficiënties die hemolytische anemie veroorzaken zijn: glucosefosfaatisomerase, pyrimidine-5'-nucleotidase, triosefosfaatisomerase, hexokinase, aldolase, difosfoglyceraatmutase en glutathion-synthetiserende enzymen.

Schema 1 - Erfelijkheid

G6PD - geslachtsgebonden overerving

De chromosomen die iemands geslacht bepalen zijn het X- en Y-chromosoom. Mannen hebben één X- en één Y-chromosoom; vrouwen hebben twee X-chromosomen. De genen voor G6PD bevinden zich op het X-chromosoom.

Omdat mannen slechts één X-chromosoom bezitten, zullen zij G6PD-deficiëntie hebben wanneer zij één gen daarvoor erven (situatie A, B en C). Omdat vrouwen twee X-chromosomen bezitten, zal het X-chromosoom waarop zich níet het G6PD-deficiëntie gen bevindt, de functie van het andere X-chromosoom overnemen en zo zal alsnog voldoende functionerende enzymen worden geproduceerd. Vrouwen die één defect gen bezitten, heten draagsters en zij kunnen de ziekte doorgeven aan hun kinderen (situatie A en B).

In het uiterst zeldzame geval dat de vader G6PD-deficiëntie heeft en de moeder drager is, kan ook de dochter getroffen worden door een ernstige vorm van G6PD-deficiëntie (situatie B).

PK - recessief autosomale overerving

Een recessieve aandoening komt alleen tot uitdrukking wanneer men van beide ouders het defecte gen heeft geërfd. Wordt slechts door één ouder een defect gen doorgegeven, dan zal het kind drager zijn van de aandoening. Autosomaal betekent dat het een niet-geslachtsgebonden aandoening is. Mannen en vrouwen hebben beiden evenveel kans om de ziekte van hun ouders te erven.

Erfelijkheid PK

naar boven naar boven

Symptomen

De klachten en symptomen variëren. Sommige mensen hebben slechts milde klachten, anderen vertonen zeer ernstige symptomen en moeten in het ziekenhuis worden behandeld. De meest voorkomende symptomen zijn gekoppeld aan de bloedarmoede en zijn over het algemeen niet ernstig:

  • Het meest voorkomende symptoom bij iedere hemolytische anemie, is vermoeidheid, zwakte en bleekheid door een tekort aan rode bloedcellen.
  • Aangezien het hart moet harder werken om de verminderde hoeveelheid zuurstof in het bloed rond te pompen, kan een snelle of onregelmatige hartslag optreden
  • Geelzucht. Wanneer de rode bloedcellen sterven, geven zij hun hemoglobine af aan de bloedbaan. De hemoglobine wordt door het lichaam afgebroken tot een geel afvalproduct genaamd bilirubine. Hierdoor kunnen huid en ogen een gelige kleur krijgen en de urine donker kleuren.
  • Pijn in de bovenbuik. Door het verhoogd gehalte aan bilirubine in het bloed (uit de afbraak van rode bloedcellen), kunnen zich pijnlijke galstenen ontwikkelen

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese 
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek:
    • Volledig bloedbeeld, hemoglobine-gehalte
    • Reticulocyten telling. Dit geeft een indicatie van het tempo waarmee het beenmerg nieuwe rode bloedcellen aanmaakt. Reticulocyten zijn onrijpe rode bloedcellen die normaal gesproken nog niet in de bloedbaan voorkomen. Meestal is het aantal reticulocyten bij een hemolytische anemie verhoogd omdat door het tekort aan rode bloedcellen in het bloed, de voorlopers in het beenmerg niet de tijd krijgen om uit te rijpen.
    • Bloeduitstrijkje. Onder de microscoop zijn bij G6PD deficiëntie vaak abnormaal gevormde rode bloedcellen te zien waarin zich korrels van geoxideerd hemoglobine bevinden (zie figuur 1 - Heinz bodies)
    • Haptoglobine, bilirubine en onderzoek naar de leverfunctie. Wanneer de rode bloedcellen worden afgebroken, probeert het lichaam het ijzer uit de afgebroken rode bloedcellen te behouden, door het te binden aan een ander eiwit: haptoglobine. Een laag haptoglobine gehalte in het bloed kan dus een indicatie zijn voor een verhoogde afbraak van rode bloedcellen. Bilirubine is een bij-product van de afbraak van hemoglobine, maar kan ook ontstaan bij lever of galblaas aandoeningen. Bilirubine kan de ogen en huid geel kleuren
    • Het gehalte aan G6PD en de activiteit van het PK enzym kunnen worden gemeten

naar boven naar boven

Vooruitzichten

Patiënten die vroeg gediagnosticeerd en behandeld worden, hebben een normale levensverwachting.

naar boven naar boven

Behandeling

Bij een ernstige hemolytische aanval kan een bloedtransfusie nodig zijn. De behandeling bestaat bij G6PD deficiëntie tevens uit het wegnemen van de oorzaken die de hemolytische aanval hebben opgewekt.

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.stofwisselingsziekten.nl

naar boven naar boven

Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)


Wat is Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)?

PNH is een verworven hemolytische anemie die ontstaat door een verandering (mutatie) in een gen in de stamcel. Normaal gesproken zorgt dit gen ervoor dat er een bepaald ankereiwit wordt aangemaakt dat de rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes nodig hebben om eiwitten aan zich te binden. Deze eiwitten helpen onder andere bij de bestrijding van chemische aanvallen en infecties en spelen een rol bij de stolling. Door het defecte gen ontstaan abnormaal gevoelige rode bloedcellen die onder bepaalde omstandigheden sneller kapot gaan (hemolyse).

Een belangrijk kenmerk van PNH is het 's nachts kapot gaan van de rode bloedcellen. Dit komt bij ongeveer een kwart van de patiënten voor. De afbraak en het afvoeren van de afbraakproducten met de urine leidt tot de rood/bruin gekleurde ochtendurine. Hier komt de naam Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) ofwel aanvalsgewijze nachtelijk rode urine vandaan. De ernst van PNH verschilt sterk van individu tot individu. Soms kunnen bloedtransfusies nodig zijn om de rode bloedcellen aan te vullen. Soms is er bij PNH een verhoogd risico op vorming van stolsels. Dit kan tot ernstige complicaties en soms tot levensgevaarlijke situaties leiden. Bij 3-5% van de patiënten wordt een overgang naar acute leukemie gezien.

PNH is een zeldzame ziekte en wordt in Nederland ieder jaar bij 40-80 patiënten vastgesteld. PNH komt het meest voor bij volwassenen tussen de 30 en 50 jaar, maar de aandoening kan op iedere leeftijd voorkomen. De ziekte komt iets vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (de verhouding is 1,2 tot 1). 

naar boven naar boven

Symptomen

  • Vermoeidheid door de anemie die wordt veroorzaakt door de verhoogde afbraak van rode bloedcellen
  • Hemoglobinurie
  • Infecties door een gebrekkige aanmaak in het beenmerg van goed functionerende witte bloedcellen
  • Pijn in de buik door klontering van bloedplaatjes die tot stolsels in de aderen van de lever of maag leiden (Budd-Chiari syndroom)
  • Hoofdpijn door stolsels in de hersenen

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese 
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. Een hemolytische anemie kan worden aangetoond via de volgende onderzoeken:
    • Volledig bloedbeeld om de aard en ernst van de anemie vast te stellen
    • Reticulocyten telling. Dit geeft een indicatie van het tempo waarmee het beenmerg nieuwe rode bloedcellen aanmaakt. Reticulocyten zijn onrijpe rode bloedcellen die normaal gesproken nog niet in de bloedbaan voorkomen. Meestal is het aantal reticulocyten bij een hemolytische anemie verhoogd omdat door het tekort aan rode bloedcellen in het bloed, de voorlopers in het beenmerg niet de tijd krijgen om uit te rijpen.
    • Bloeduitstrijkje. Bij sommige vormen van hemolytische anemie zijn onder de microscoop abnormaal gevormde rode bloedcellen te zien. Het bloeduitstrijkje dient dan ook om andere vormen van hemolytische anemieën uit te kunnen sluiten.
    • Directe antiglobuline test (DAT) vroeger de Coombs' test genoemd. De DAT meet de aanwezigheid van antistoffen op de rode bloedcel. Omdat PNH geen auto-immuunziekte is, zal de DAT negatief zijn.
    • Haptoglobine, bilirubine en onderzoek naar de leverfunctie. Wanneer de rode bloedcellen worden afgebroken, probeert het lichaam het ijzer uit de afgebroken rode bloedcellen te behouden door het te binden aan een ander eiwit: haptoglobine. Een laag haptoglobine gehalte in het bloed kan dus een indicatie zijn voor een verhoogde afbraak van rode bloedcellen. Bilirubine is een bij-product van de afbraak van hemoglobine, maar kan ook ontstaan bij lever of galblaas aandoeningen. Bilirubine kan de ogen en huid geel kleuren.
    • PNH test. Dit is de meest gevoelige en specifieke test om de diagnose PNH te stellen. Door middel van flowcytometrie kan het ontbreken van specifieke ankereiwitten in de celwand van rode en witte bloedcellen worden aangetoond.

Vooruitzichten

 

naar boven naar boven

Behandeling

  • De enige behandeling die de ziekte kan genezen, is een allogene stamceltransplantatie.
  • Door de afbraak van de rode bloedcellen en ijzerverlies via de urine kan ijzergebrek ontstaan. In geval van ernstige hemolyse en transfusieafhankelijkheid komt behandeling met eculizumab in aanmerking.
  • Het nut van preventief geven van tromboseprofylaxe (om een trombose te voorkómen) is niet bewezen
  • Na een trombose, is levenslang antistollings-medicatie nodig

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.aaenpnh.nl (Stichting AA & PNH / Contactgroep AA & PNH)

naar boven naar boven

 

Auto immuun hemolytische anemieen


Wat is een auto immuun hemolytische anemie?

Bij een autoimmuun hemolytische anemie vernietigt het afweersysteem van het lichaam de rode bloedcellen. Dit kan ook voorkomen bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen. In zeldzame gevallen kan dit ook leiden tot vorming van afweerstoffen tegen rode bloedcellen.

Auto immuun hemolytische anemie (AIHA)

Bij de autoimmuun hemolytische anemie (AIHA), produceert een patiënt ten onrechte antistoffen tegen de eigen rode bloedcellen (auto = zelf; immuun = afweer). De met antistoffen beladen rode bloedcellen worden vervolgens vernietigd in de bloedbaan (door de antistof zelf) of doordat ze worden weggevangen door de lever en milt. De oorzaak van AIHA is onbekend. Wel kan een persoon na bepaalde ziekten of infecties meer kans op het ontwikkelen van AIHA hebben. Dit zijn bijvoorbeeld: chronische lymfatische leukemie, non-Hodgkin lymfoom, bloedkanker en andere vormen van kanker. Maar ook bij Epstein-Barr virus infectie, cytomegalovirus infectie, mycoplasma pneumonie (een longinfectie), hepatitis (ontstekingen aan de lever) en humaan immunodeficiëntie virus (HIV). De aandoening kan zeer snel optreden en ernstige vormen aannemen.

Sommige typen AIHA produceren zogenaamde warmte-antilichamen. Dit betekent dat de antilichamen actief worden (en dan dus bloedcellen gaan vernietigen) bij hogere temperaturen, zoals lichaamstemperatuur.  Bij een ander type AIHA produceert het lichaam "koude-antilichamen"(wat betekent dat ze actief worden bij blootstelling aan koudere temperaturen). Koude-antilichamen kunnen actief worden wanneer het lichaam (meestal de handen of voeten) wordt blootgesteld aan temperaturen van minder dan 0 -  10 graden Celsius).  Warmte-reactieve antilichamen AIHA komen vaker voor dan koude-reactieve antilichamen AIHA.

Hemolytische anemie veroorzaakt door geneesmiddelen

Ook in reactie op het gebruik van bepaalde geneesmiddelen kunnen antistoffen worden aangemaakt die een hemolytische reactie veroorzaken. Deze geneesmiddelen zijn onder andere hoge doses van penicilline en aanverwante geneesmiddelen, kinine en andere geneesmiddelen voor de behandeling van malaria en bepaalde ontstekingremmende geneesmiddelen. Door te stoppen met het gebruik van de geneesmiddelen zal de afbraak van de rode bloedcellen stoppen en zullen de symptomen verdwijnen

naar boven naar boven

Symptomen

Symptomen worden veroorzaakt door de te lage aantallen bloedcellen:

  • vermoeidheid, kortademigheid, zwakte en bleekheid door een laag aantal rode bloedcellen
  • gele verkleuring van de huid en het oogwit door het afvalproduct van hemoglobine: bilirubine
  • frequente of ernstige infecties door lage aantallen witte bloedcellen
  • verhoogde kans op bloedingen (blauwe plekken en kleine rode vlekken onder de huid (petechiën) of bloedingen die moeilijk te stelpen zijn) door lage aantallen bloedplaatjes

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese 
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. Een hemolytische anemie kan worden aangetoond via de volgende onderzoeken:
    • Volledig bloedbeeld om de aard en ernst van de anemie vast te stellen
    • Reticulocyten telling. Dit geeft een indicatie van het tempo waarmee het beenmerg nieuwe rode bloedcellen aanmaakt. Reticulocyten zijn onrijpe rode bloedcellen die normaal gesproken nog niet in de bloedbaan voorkomen. Meestal is het aantal reticulocyten bij een hemolytische anemie verhoogd omdat door het tekort aan rode bloedcellen in het bloed, de voorlopers in het beenmerg niet de tijd krijgen om uit te rijpen
    • Directe antiglobuline test (DAT) vroeger de Coombs test genoemd. De DAT meet de aanwezigheid van antistoffen op de rode bloedcel.
    • Haptoglobine, bilirubine en onderzoek naar de leverfunctie. Wanneer de rode bloedcellen worden afgebroken, probeert het lichaam het ijzer uit de afgebroken rode bloedcellen te behouden, door het te binden aan een ander eiwit: haptoglobine. Een laag haptoglobine gehalte in het bloed kan dus een indicatie zijn voor een verhoogde afbraak van rode bloedcellen. Bilirubine is een bij-product van de afbraak van hemoglobine, maar kan ook ontstaan bij lever of galblaas aandoeningen. Bilirubine kan de ogen en huid geel kleuren.
    • Onderzoek om niet-hemolytische oorzaken van de bloedarmoede uit te sluiten zoals, nierfalen, loodvergiftiging, lage vitamine niveaus (vitamine B12, vitamine C of foliumzuur) of ijzergebrek

naar boven naar boven

Vooruitzichten

naar boven naar boven

Behandeling

Als de symptomen mild zijn is vaak geen behandeling nodig is. Als de hemolyse toeneemt en meer rode bloedcellen worden vernietigd kan worden gekozen voor behandeling met:

  • Prednison. Dit geneesmiddel remt de werking van de B-cellen en daarmee de aanmaak van antistoffen. Ook remt Prednison het wegvangen van de rode bloedcellen door de milt.
  • Plasmaferese. Via deze methode worden antistoffen uit de bloedbaan gefilterd. Dit werkt alleen goed bij koude antistoffen.
  • Splenectomie (het operatief verwijderen van de milt).
  • Rituximab. Dit geneesmiddel doodt de B-lymfocyten die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van auto-antistoffen.
  • Azathioprine/cyclofosfamide. Deze geneesmiddelen onderdrukken het immuunsysteem en daarmee de vorming van autoantistoffen.
  • Is er sprake van een onderliggende ziekte dan zal deze uiteraard worden behandeld.

Wanneer door de hemolyse ernstige bloedarmoede ontstaat, kan een bloedtransfusie nodig zijn. 

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Nog in een experimentele fase verkeert het onderzoek waarbij wordt gekeken naar middelen die de activiteit van bepaalde eiwitten (complement factoren die naast de autoantilichamen verantwoordelijk zijn voor de afbraak van de rode bloedcellen) kunnen remmen.

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

https://bloedziekten.nl/aiha (Stichting Zeldzame Bloedziekten)

naar boven naar boven

 

 

Hemofilie


Wat is hemofilie?

Hemofilie of “bloederziekte” is een erfelijke aandoening waarbij bloedingen in spieren en gewrichten optreden door een tekort aan stollingsfactoren. Er bestaan twee typen hemofilie: hemofilie A en hemofilie B.

Hemofilie A wordt veroorzaakt door een tekort (= deficiëntie) aan factor VIII , hemofilie B door een tekort aan factor IX. Hemofilie A komt 5 maal meer voor dan hemofilie B. De ernst van hemofilie kan variëren van ernstig, matige ernstig en mild. Dit wordt bepaald door de hoeveelheid factor VIII of IX die in het bloed aanwezig is.

Hemofilie is een geslachtsgebonden aandoening die van ouder op kind wordt doorgegeven. Omdat de factor VIII en IX genen op het X-chromosoom zijn gelegen, treft de ziekte vrijwel uitsluitend mannen. Vrouwen zijn draagster van de ziekte, maar kunnen ook een verlaagd stollingsfactor gehalte hebben met bloedingsproblemen (zie schema 1 - erfelijkheid). In Nederland zijn ongeveer 1600 hemofilie patiënten.

Lees meer over het ga naarproces van de bloedstolling.

Overige stollingsfactor-deficiënties 

In tegenstelling tot hemofilie A en B zijn de overige aandoeningen waarbij een stollingsfactor ontbreekt niet-geslachtsgebonden maar autosomaal (zie onderstaand overzicht). Deze stollingsfactor tekorten zijn zeer zeldzaam.

 

Stollingsfactor deficiënties

Ontbrekende of defecte stollingsfactor

 Erfelijkheid

Factor I (fibrogeen)-deficiëntie is de term die wordt gebruikt voor verschillende zeldzame stollingsaandoeningen: afibrinogenemie (een volledig ontbreken van fibrinogeen); hypofibrinogenemie (lage niveaus van fibrinogeen) en dysfibrinogenemie (slecht functionerend fibrinogeen)

Een zeer zeldzame stollingsziekte. Afibrinogenemie en hypofibrinogenemie zijn autosomaal recessief; dysfibrinogenemie is autosomaal dominant.  Het gen ligt op chromosoom 4.

Factor II (protrombine)-deficiëntie.

Een zeer zeldzame autosomaal recessieve stollingsziekte

Factor V (proaccelerine)-deficiëntie

Een zeldzame autosomaal recessieve stollingsziekte. Het gen ligt op chromosoom 1.

Factor VII  (proconvertin)-deficiëntie. Factor VII-deficiëntie kan ook worden veroorzaakt door een leverziekte of vitamine K gebrek.

Een zeldzame autosomaal recessieve stollingsziekte. Het gen ligt op chromosoom 13.

Factor X deficiëntie

Een zeldzame autosomaal recessieve stollingsziekte. Het gen ligt op chromosoom 13.

Factor XI (plasma tromboplastinetijd antecedent)-deficiëntie staat ook bekend als hemofilie C. Het verschilt van hemofilie A of B in dat er zich geen bloedingen in gewrichten en spieren voordoen. 

Na van Willebrand ziekte, de meest voorkomende autosomaal dominante stollingsstoornis. Factor XI deficiëntie komt bij alle rassen voor, maar vooral voor bij joden van Oost-Europese afkomst. Het gen ligt op chromosoom 4. Werd vroeger Hemofilie C genoemd.

Factor XIII (fibrine stabiliserende factor)-deficiëntie

Een zeldzame autosomaal recessieve stollingsziekte.

naar boven naar boven

Schema 1 - Erfelijkheid

Geslachtsgebonden overerving

De chromosomen die iemands geslacht bepalen zijn het X- en Y-chromosoom. Mannen hebben één X- en één Y-chromosoom; vrouwen hebben twee X-chromosomen. De genen voor hemofilie A en B bevinden zich op het X-chromosoom. Omdat mannen slechts één X-chromosoom bezitten, hebben zij hemofilie wanneer zij één gen daarvoor erven (situatie A, B en C). Omdat vrouwen twee X-chromosomen bezitten, zal het X-chromosoom waarop zich níet het (afwijkende) hemofilie gen bevindt, de functie van het andere X-chromosoom overnemen en zo zal meestal voldoende functionerende stollingsfactor worden geproduceerd, maar kunnen ook een verlaagde hoeveelheid stollingsfactor in het bloed hebben. Vrouwen die één defect hemofilie-gen bezitten, heten draagsters en zij kunnen de ziekte doorgeven aan hun kinderen (situatie A en B).

In het uiterst zeldzame geval dat de vader hemofilie heeft en de moeder drager is, kan ook de dochter getroffen worden door een ernstige vorm van hemofilie (situatie B).

Meestal komt hemofilie al in de familie voor, maar in ongeveer 30% van de gevallen is er geen patiënt in de familie bekend. Er is dan meestal sprake van een spontane verandering (mutatie) in het factor VIII of IX gen van de moeder opgetreden.

Symptomen

De symptomen van hemofilie A en B zijn afhankelijk van de ernst van de aandoeningen en voor beide typen identiek:

  • Grote blauwe plekken
  • Bloedingen in spieren en gewrichten, vooral de knieën, elleboog, en enkels
  • Spontane bloedingen (zonder duidelijke oorzaak)
  • Langdurig nabloeden bij verwondingen, tandheelkundige ingrepen of operaties
  • Ernstige interne bloedingen in vitale organen na een ernstig ongeval
  • Hersenbloedingen

naar boven naar boven

Diagnose

De diagnose wordt als volgt gesteld:

  • Anamnese. Hierbij wordt gelet op bloedingen, zowel direct na de geboorte, gewrichts en spierbloedingen en bloedingen na operaties (amandeloperatie) en kiesextracties. Ook wordt gelet op stollingsstoornissen in de familie.
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek van een bloedmonster. Hemofilie A wordt gediagnosticeerd door het testen van het niveau van factor VIII activiteit in het bloed. Hemofilie B wordt gediagnosticeerd door het meten van het niveau van de factor IX-activiteit
  • Prenatale diagnose. Als de moeder draagster is, kan het ongeboren kind (zwangerschap 9 - 11 weken) worden onderzocht via een vlokkentest (= chorion villus test (CVS)) of door bij de foetus wat bloed af te nemen in een later stadium van de zwangerschap (zwangerschap van 18 weken of meer). Over het algemeen wordt dit alleen verricht bij ernstige hemofilie. Tegenwoordig kan ook een geslachtsbepaling worden verricht vroeg in de zwangerschap door bloed af te nemen bij moeder (Y-PCR). Hiermee is zeer nauwkeurig het geslacht van het kindje te bepalen en kunnen in geval van een meisje, verdere onderzoeken achterwege blijven.

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De ernst van hemofilie wordt bepaald door de stollingsactiviteit van het factor VIII of factor IX in het bloed. Er worden drie niveaus onderscheiden: licht, matig en ernstig (zie tabel 1).  

Met een tijdige en goede behandeling en verzorging, hebben hemofiliepatiënten een normale levensverwachting.Patiënten met ernstige hemofilie hebben het meeste last van de ziekte. Zij krijgen vaak spontaan bloedingen in de spieren en/of gewrichten. Dit leidt uiteindelijk tot ernstige gewrichtsschade en invaliditeit. De meeste patiënten met ernstige hemofilie gebruiken ter voorkoming van bloedingen stollingsfactoren (profylaxe). Hiervoor injecteren de ouders of de patiënten zelf 2 tot 3 keer per week stollingsfactoren in een bloedvat in de arm.

naar boven naar boven

Tabel 1 - Hemofilie niveau

Niveau

Stollingsactiviteit van het bloed

 Symptomen

normaal

 50 - 150% 

licht

 5 - 40%

Bloedingen na chirurgische ingrepen of ernstige ongevallen

matig

 1 - 5%

Bloedingen meestal na een verwonding of spontaan; hooguit één maal per maand

ernstig

 minder dan 1%

Spontane bloedingen in spieren en gewrichten; vaak meerdere bloedingen per week

Behandeling

Hemofilie wordt behandeld door de ontbrekende stollingsfactor in het bloed te injecteren. De behandeling van hemofilie vindt in Nederland plaats in een van de dertien hemofilie behandelcentra. Ook draagsters met een laag stollingsfactor gehalte (minder dan 50%), of zwangere draagsters dienen in een hemofiliebehandelcentrum te worden behandeld en geadviseerd. Aan de hemofiliebehandelcentra zijn naast een arts ook gespecialiseerde verpleegkundigen, fysiotherapeuten en andere zorgverleners met kennis van hemofilie verbonden (zie tabel 2 met de lijst voor hemofilie behandelcentra).

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er zijn veel ontwikkelingen in de hemofiliezorg te verwachten in de komende jaren. Inmiddels zijn stollingsfactoren ontwikkeld die langer in het bloed circuleren en daardoor minder vaak hoeven te worden toegediend. Zo kunnen patiënten in plaats van drie keer per week, één keer in de week prikken. Hier worden nu de eerste onderzoeken mee gedaan. Ook is er veel laboratoriumonderzoek gaande naar gentherapie. Hierbij wordt een nieuw gen geïntroduceerd in het lichaam en worden zo stollingsfactoren aangemaakt. In dierproeven blijken deze technieken goed te werken, maar het zal nog lange tijd duren voordat het in mens toepasbaar is.

naar boven naar boven

 

Tabel 2 - Hemofilie behandelcentra
Plaats
Ziekenhuis
Doelgroep
Amsterdam
Emma kinderziekenhuis AMC       &      Academisch Medisch Centrum
Kinderen en volwassenen
Den Haag
HagaZiekenhuis, locatie Leyenburg
Volwassenen
Eindhoven
Catharina-ziekenhuis (kinderen)     &    Máxima Medisch Centrum (volwassenen)
Kinderen en volwassenen
Groningen
Beatrix kinderkliniek    &     Universitair Medisch Centrum Groningen
Kinderen en volwassenen
Leiden
Leids Universitair Medisch Centrum
Kinderen en volwassenen
Maastricht
Academisch Ziekenhuis Maastricht
Kinderen en volwassenen
Nijmegen
Radboudumc
Kinderen en volwassenen
Rotterdam
Erasmus MC-Sophia (kinderen)      &     Erasmus MC centrum lokatie (volwassenen)
Kinderen en volwassenen
Utrecht
Universitair Medisch Centrum Utrecht, Van Creveldkliniek-Hematologie
Kinderen en volwassenen

Patiëntenorganisatie

 

 

www.nvhp.nl (Nederlandse vereniging voor hemofiliepatiënten). De patiëntenorganisatie heeft uitgebreide brochures beschikbaar over de ziekte, erfelijkheid en de behandeling.

naar boven naar boven

Ziekte van Von Willebrand (VWD)


Wat is de ziekte van von Willebrand?

De ziekte van von Willebrand (of "VWD") is de meest voorkomende erfelijke stollingsstoornis. Door een tekort aan het stollingseiwit Von Willebrand factor (vWF), stolt het bloed moeilijker en zullen bloedingen langer aanhouden. Veel patiënten ondervinden weinig last van de aandoening, echter bij ernstig letsel of chirurgische ingrepen dient men waakzaam te zijn.

Ongeveer 1% van de bevolking heeft een tekort aan VWF. Bij ongeveer 1:1000 mensen treden bloedingen op. Er worden drie erfelijke typen VWD onderscheiden:

  • Type 1 VWD is de meest voorkomende vorm (75% van de gevallen). Patiënten met type 1 VWD hebben een lager dan normaal vWF stollingsfactor niveau. Het is een autosomaal dominante afwijking.
  • Type 2 VWD wordt veroorzaakt doordat er een verminderde werkzaamheid is van VWF. Het vWF eiwit werkt niet goed, waardoor de stollingsactiviteit lager is dan normaal. Het is een autosomaal dominante afwijking
  • Type 3 VWD is de meest ernstige maar ook zeer zeldzame vorm. Deze patiënten hebben geen vWF in het bloed. Het is een autosomaal recessieve afwijking

VWD wordt dus autosomaal dominant of autosomaal recessief  doorgegeven aan het kind (zie schema 1 - erfelijkheid). Soms treedt VWD op als gevolg van een spontane verandering in de VWD-gen voordat de baby wordt geboren. De overerving in families is niet altijd duidelijk omdat de expressie (uiting) van de ziekte niet bij iedereen hetzelfde is.

Lees meer over het ga naarproces van de bloedstolling.

Schema 1 - Erfelijkheid

De ziekte van Von Willebrand is een autosomaal dominante (figuur 1) en soms - in het geval van type 3 VWD - een autosomaal recessieve aandoening (figuur 2).

Autosomaal betekent dat het een niet-geslachtsgebonden aandoening is. Mannen en vrouwen hebben beiden evenveel kans om de ziekte van hun ouders te erven.

Type 1 en 2 VWD zijn dominante aandoeningen wat betekent dat het bezit van één defect gen (= heterozygoot) voldoende is om de ziekte te krijgen.

figuur 1

Erfelijkheid vWD

Een recessieve aandoening komt alleen tot uitdrukking wanneer men van beide ouders het defecte gen heeft geërfd. Wordt slechts door één ouder een defect gen doorgegeven, dan zal het kind drager zijn van de aandoening.

figuur 2

Erfelijkheid vWD

naar boven naar boven

Symptomen

Soms hebben mensen met VWD weinig of geen symptomen, soms wordt VWD dan ook bij toeval ontdekt wanneer na een ernstig ongeval of een tandheelkundige of chirurgische ingreep er zware bloedingen optreden.Ook kan de ziekte worden vastgesteld als bij een familielid de ziekte is gevonden. Anderen hebben veel bloedingsproblemen, zoals frequente en lang durende neusbloedingen, overmatige menstruatie en groet blauwe plekken.

De symptomen die kunnen optreden zijn:

  • Snel blauwe plekken ontwikkelen
  • Neus- en tandvleesbloedingen
  • Bloedingen na een operatie, besnijdenis, of tandheelkundige behandeling
  • Bloedingen in urinewegen of maag-darm kanaal
  • Zware of langdurige menstruaties (menorragie) of bloedingen na de bevalling

naar boven naar boven

Diagnose

De diagnose wordt als volgt gesteld:

  • Anamnese. Hierbij wordt met name gelet op slijmvliesgerelateerde bloedingen, zoals bloedingen in de mond- en keelholte, neusbloedingen, overvloedige menstruatie en maag-darm bloedingen. Ook wordt gelet op stollingsstoornissen in de familie.
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek van een bloedmonster. Hierbij wordt de hoeveelheid en werkzaamheid van VWF gemeten in bloed. Aanvullend dienen onderzoeken plaats te vinden om het type vWD vast te stellen

naar boven naar boven

Prognose

Met een tijdige en goede behandeling en verzorging, hebben patiënten een normale levensverwachting.

naar boven naar boven

Behandeling

De behandeling is ten dele afhankelijk van de aard van VWD. Mensen met een milde vorm van VWD hebben vaak geen behandeling nodig, behalve in het geval van chirurgische of tandheelkundige ingrepen. VWD kan worden behandeld met het synthetisch stollingsfactor concentraat desmopressine of met VWF/Factor VIII concentraten die worden bereid uit het plasma van bloeddonoren. Daarnaast kunnen antifibrinolytica (tranexaminezuur, Cyklokapron®)worden gegeven. Dit middel voorkomt dat bloedstolsels oplossen.

De behandeling van patiënten met matig-ernstige en ernstige von Willebrand ziekte, die afhankelijk zijn van stollingsfactor producten vindt in Nederland plaats in een van de hemofilie behandelcentra, of onder verantwoordelijkheid van een van die centra. Aan de hemofilie behandelcentra zijn naast een arts ook gespecialiseerde verpleegkundigen, fysiotherapeuten en andere zorgverleners met kennis van hemofilie en von Willebrand ziekte verbonden. (lijst behandelcentra).

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er is recent een nieuw von Willebrand factor concentraat ontwikkeld via zogenaamde recombinante DNA technieken. Op dit moment wordt het  middel wetenschappelijk onderzocht. Het zal pas over enkele jaren voor patiënten beschikbaar zijn

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.nvhp.nl (Nederlandse Vereniging voor HemofiliePatiënten). De patiëntenorganisatie heeft uitgebreide brochures beschikbaar over de ziekte, erfelijkheid en de behandeling.

naar boven naar boven

Ziekte van Glanzmann


Wat is de ziekte van Glanzmann?

De ziekte van Glanzmann (Glanzmann trombastenie) is een erfelijke aandoening veroorzaakt door een afwijking in de bloedplaatjes. Bloedplaatjes (trombocyten) zorgen voor de eerste bloedstelping zodra een wondje optreedt. Bij een tekort aan bloedplaatjes of niet goed werkzame bloedplaatjes, kunnen bloedingen optreden na trauma, na operaties en ingrepen of zelfs spontaan. Bij de ziekte van Glanzmann ontbreekt een van de eiwitten (glycoproteïne) dat zich op het oppervlakte van de bloedplaatjes bevindt. Deze glycoproteinen zorgen ervoor dat bij een verwonding de bloedplaatjes aan elkaar kleven en een stolsel ontstaat. Bij de ziekte van Glanzmann zullen door het ontbreken van goed functionerende bloedplaatjes, bloedingen moeilijk te stelpen zijn.

Glanzmann trombastenie is een autosomaal recessieve aandoening, wat betekent dat beide ouders het abnormale gen aan hun kinderen moeten hebben doorgegeven om de ziekte te krijgen. De ouders zelf kunnen drager zijn en geen symptomen van de ziekte vertonen. Zowel mannen als vrouwen kunnen de ziekte van hun ouders erven.

Lees meer over het ga naarproces van de bloedstolling.

naar boven naar boven

Schema 1 - Erfelijkheid

De ziekte van Glanzmann is een autosomaal recessieve aandoeningen. Autosomaal betekent dat het een niet-geslachtsgebonden aandoening is. Mannen en vrouwen hebben beiden evenveel kans om de ziekte van hun ouders te erven. Recessief betekent dat betekent dat beide ouders drager moeten zijn van het defecte gen om de ziekte aan hun kind door te kunnen geven. Erfelijkheid Glanzmann

Symptomen

De symptomen van de ziekte van Glanzmann worden meestal in de kindertijd voor het eerst opgemerkt. De bloedingen die optreden kunnen van patiënt tot patiënt verschillen en zeer mild tot potentieel levensbedreigend zijn:

  • Snel blauwe plekken ontwikkelen
  • Neus- en tandvleesbloedingen
  • Bloedingen na een operatie, besnijdenis, of tandheelkundige behandeling
  • Bloedingen in urinewegen of maag-darm kanaal
  • Zware of langdurige menstruaties (menorragie) of bloedingen na de bevalling
  • Hersenbloeding

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese. Hierbij wordt met name gelet op slijmvliesgerelateerde bloedingen, zoals bloedingen in de mond- en keelholte, neusbloedingen, overvloedige menstruatie en maag-darm bloedingen. Ook wordt gelet op stollingsstoornissen in de familie.
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. De diagnose wordt geteld aan de hand van een aantal specifieke testen in het laboratorium naar de werkzaamheid van de bloedplaatjes.. De diagnose van de trombocytenfunctie aandoeningen vereist een zorgvuldige anamnese en een reeks testen die de wijze en snelheid van bloedstolling meten.

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De ziekte is goed te behandelen mits de diagnose gesteld wordt en rondom ingrepen en bij ernstige bloedingen een goede therapie wordt gegeven.

naar boven naar boven

Behandeling

Behandeling zal vooral nodig zijn voor operaties, tandheelkundige ingrepen en ongevallen en bestaat uit:

  • Recombinant factor VIIa dat ervoor zorgt dat het bloed stolt op de plaats van de bloeding als de eigen stollingsfactoren van het lichaam niet werken
  • Transfusies met bloedplaatjes
  • Hormonale anticonceptie (bij sterke menstruaties)

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Vooralsnog zal de behandeling bestaan uit de toediening van bloedplaatjes van bloeddonoren. Recent is recombinant Factor VIIa geregistreerd voor de behandeling van deze zeldzame ziekte. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.nvhp.nl (Nederlandse Vereniging voor HemofiliePatiënten). De patiëntenorganisatie heeft uitgebreide brochures beschikbaar over de ziekte, erfelijkheid en de behandeling.

naar boven naar boven

ITP


Wat is ITP?

Immuun Trombopenie (ITP) is een auto-immuunziekte, waarbij patiënten antistoffen aanmaken die zich hechten aan het oppervlak van hun eigen bloedplaatjes (auto-antistoffen). Dit leidt tot een versnelde afbraak in de milt en - in mindere mate - de lever. Ook is de aanmaak vann bloedplaatjes in het beenmerg vaak onvoldoende om de tekorten aan te vullen. Er ontstaat een tekort aan bloedplaatjes (=trombocytopenie). Omdat bloedplaatjes betrokken zijn bij de bloedstolling, is er bij een tekort een verhoogde kans op bloedingen.

Het aantal personen in Nederland met ITP wordt geschat op ongeveer 2 - 3 op de 100.000 mensen. Bij volwassenen, lijden ongeveer 1,5 tot 2 maal meer vrouwen dan mannen aan de ziekte. Bij kinderen is de verhouding ongeveer gelijk. De ziekte komt voor in alle leeftijds- en etnische groepen. De naam ITP is als volgt samengesteld:

  • imuun = door een afweerstoornis veroorzaakt
  • trombo(cyto)penie= tekort aan bloedplaatjes

De oorzaak van het ontstaan van ITP is gelegen in een afweerstoornis waarbij het lichaam zonder duidelijke oorzaak bloedplaatjes gaat afstoten/afbreken. Daarom wordt deze ziekte Immuun Trombopenie genoemd. Infecties of een zwangerschap kunnen wel het ontstaan van ITP in gang zetten.

Er zijn drie vormen van ITP, de acute, de persisterende en de chronische vorm. De acute vorm duurt per definitie korter dan 3 maanden en komt vooral voor bij kinderen tussen de 2 en 8 jaar en is in de meeste gevallen van voorbijgaande aard. Het komt bij jongens even vaak voor als bij meisjes. Vaak gaat het om vooraf gezonde kinderen waarbij plotseling blauwe plekken ontstaan en/of neusbloedingen optreden, na een infectie. Soms gaat de acute vorm over in de chronische vorm. Als de ziekte tussen de 3 en 12 maanden bestaat wordt het persisterende ITP genoemd. Als de ITP meer dan 12 maanden bestaat wordt het chronische ITP genoemd. De chronische vorm komt vooral voor bij volwassen. Zoals bij de meeste auto-immuun aandoeningen, treedt het vaker op bij vrouwen dan bij mannen.
30 % van de chronische ITP patiënten heeft reeds een andere auto-immuun aandoening, zoals een schildklieraandoening of reuma.

ITP = Immuun Trombopenie = AITP = Auto immuun trombocytopenische purpura = Ziekte van Werlhof.

naar boven naar boven

Symptomen

Bloedplaatjes zijn de celelementen die een belangrijke rol spelen bij bloedstolling. Ze ontstaan in het beenmerg uit voorlopercellen (zogenaamde megakaryocyten). Voor de aanmaak is een bloed hormoon nodig: trombopoietine, afgekort TPO. Bij een verwonding of andere bloeding vormen bloedplaatjes een stolsel samen met een ingewikkeld systeem van eiwitten uit het bloed (de stollings factoren). Daardoor kan de bloeding gestopt worden. Normaal is het aantal bloedplaatjes 150 tot 450 miljard per liter bloed. Bij ITP is dit aantal verlaagd tot onder de 100 miljard. Symptomen ontstaan meestal pas bij een sterk afgenomen aantal bloedplaatsjes tot bijvoorbeeld 10 miljard per liter en kunnen bestaan uit:

  • blauwe plekken of puntbloedingen (petechiën)
  • slijmvliesbloedingen (tandvlees en neus)
  • ernstige bloedingen: maag/darm bloedingen, longbloedingen of hersenbloedingen. Deze treden slechts sporadisch op. 

naar boven naar boven

Diagnose

Omdat er veel oorzaken bestaan voor een tekort aan bloedplaatjes, zijn de onderzoeken er op gericht andere oorzaken uit te sluiten:

  • Anamnese: aanvang en ernst van de bloedingsneiging. Andere ziekte verschijnselen, medicatie gebruik.
  • Lichamelijk onderzoek(vaststellen van de ernst van de bloedingen)
  • Laboratoriumonderzoek van bloed en urine: onder andere een compleet bloedbeeld, onderzoek van het bloedserum op de aanwezigheid van virussen en auto-immuunziekten, stollingsonderzoek, schildklieronderzoek etc.
  • Onderzoek naar de maaginfectie door Helicobacter Pylori.
  • Eventueel een echo of scan van de milt
  • Beenmergonderzoek is alleen nodig in de volgende situaties:
    • bij twijfel aan diagnose
    • wanneer de patiënt niet reageert op therapie
    • vóór verwijdering van de milt
    • voor en soms tijdens de behandeling met TPO-receptor agonisten (Romiplosstim of Eltrombopag)

naar boven naar boven

Vooruitzichten

Wanneer geen behandeling noodzakelijk is (wanneer geen bloedingen vóórkomen en het aantal trombocyten hoger dan 30 miljard/liter bloed blijft) hebben patiënten met ITP een normale levensverwachting.

naar boven naar boven

Het syndroom van Evans

Het Evans syndroom is een combinatie van een auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) en ITP. In sommige gevallen hebben patiënten tevens een auto-immuun neutropenie.

De oorzaak is in de helft van de gevallen onbekend. Vaak wordt het gezien in relatie met bijvoorbeeld SLE, lymfoproliferatieve afwijkingen of aandoeningen waarbij geen, of te weinig, gammaglobuline wordt aangemaakt. Ook na een allogene stamceltransplantatie wordt het syndroom soms waargenomen.

De aandoening komt zowel bij kinderen als volwassenen voor.

Patiënten reageren vaak minder goed op de standaardbehandeling dan wanneer er alleen sprake is van AIHA of van ITP.

Behandeling

Er is geen standaardbehandeling van ITP. De keuze om te gaan behandelen is afhankelijk van een aantal factoren:

  • leeftijd, algemene gezondheid, medische geschiedenis van de patiënt;
  • de omvang van de ziekte, de ernst van de bloedingen. Hierbij is het aantal bloedplaatjes van belang:
    • meer dan 50 miljard/liter bloed geen behandeling;
    • tussen de 30-50 miljard/liter bloed: behandeling alleen als er (slijmvlies) bloedingen zijn of ingrepen moeten plaatsvinden
    • minder dan 20-30 miljard/literbloed: Behandeling kan ingesteld worden, ook zonder duidelijke bloedingsneiging afhankelijk van de klinische of sociale situatie van de patiënt. Vaak wordt behandeld als de klinische symptomen daartoe aanleiding geven. Soms wordt pas bij een aantal bloedplaatjes lager dan 10 miljard/liter bloed begonnen met een behandeling.
  • tolerantie voor specifieke medicijnen, procedures, of therapieën en voorkeuren van de patiënt;
  • verwachtingen voor het verloop van de ziekte.

Eerstelijns behandeling

Behandeling vindt in eerste instantie plaats met:

  • corticosteroïden. Corticosteroïden remmen de afbraak van de bloedplaatjes. Voorbeelden zijn dexamethason/(methyl) prednisolon. (Prednison in combinatie met andere immuunsuppressie medicatie zoals bijvoorbeeld azathioprine worden vaak gegeven om de dosering van corticosteroiden te minimaliseren maar behoren eigenlijk niet tot de eerstelijns behandeling). De werking van corticosteroïden begint afhankelijk van dosis en vorm (methylprednison/ dexamethason) sneller dan prednisolon: tussen de 1-7 dagen.
  • een infuus met gamma-globuline ("IVIg"). Intraveneus gamma-globuline is een eiwit dat veel antilichamen bevat en de afbraak van bloedplaatjes vertraagt. Het werkt sneller dan steroïden (binnen 24 tot 48 uur) en wordt dus voornamelijk in acute situaties gegeven.
  • Aan Rhesus-D-positieve patiënten die nog geen splenectomie hebben ondergaan, kan anti D worden gegeven (een injectie met Anti D kan het aantal bloedplaatjes tijdelijk verhogen)

Tweedelijns behandeling

Als de ziekte terug komt na een eerstelijns behandeling (=recidief) komt in eerste instantie verwijdering van de milt aan de orde (de milt vangt bloedplaatjes weg, verwijdering betekent dat de bloedplaatjes langer in het lichaam blijven circuleren).

Tweede Recidief

Er kan worden overwogen worden een behandeling met Romoplostim (Nplate) of Eltrombopag (Revolade) te starten (zie "nieuwe ontwikkelingen"). Andere mogelijkheden zijn medicijnen zoals Azathioprine (Imuran) en Cyclofosfamide (Endoxan). Dit zijn middelen die een sterk remmende invloed hebben op de afweerfunctie van het lichaam. De respons op ITP is wisselend, maar sommige patiënten kunnen er langdurig baat bij hebben. Ook kan Danazol gegeven worden. Dit is een hormoon met milde mannelijke werking, dat de aanmaak van bloedcellen, waaronder bloedplaatjes, stimuleert. 

Zwangerschap en ITP

Over het algemeen worden dezelfde richtlijnen gehanteerd als bij ITP zonder zwangerschap: pas behandelen wanneer het aantal trombocyten minder dan 30 miljard/liter is, of bij bloedingen. Rond de bevalling moet het aantal trombocyten het liefst groter zijn dan 50 miljard/liter. Tijdens het 1e en 2e trimester worden corticosteroïden voorgeschreven (wanneer de behandeling niet aanslaat of corticosteroïden niet kunnen worden gegeven: intraveneus gamma-globuline). Tijdens het 3e trimester wordt bij voorkeur intraveneus gamma-globuline gegeven.

Bij de pasgeborene wordt direct na de geboorte én na 3-4 én 9-10 dagen het aantal bloedplaatjes gemeten.

Er zijn geen bezwaren tegen het geven van borstvoeding.

naar boven naar boven

Nieuwe Ontwikkelingen

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naar studies (trials) in Nederland. 

Rituximab

Bij het ontstaan van autoantistoffen spelen lymfocyten (type witte bloedcellen) een belangrijke rol. Ruwweg kunnen 2 soorten lymfocyten worden onderscheiden, de B-lymfocyten en de T-lymfocyten. Zowel B- als T-lymfocyten spelen bij het ontstaan van ITP een rol. Beïnvloeding van de functie van deze cellen kan de productie van autoantistoffen verminderen en zo het aantal bloedplaatjes doen stijgen. Enkele jaren geleden is een nieuw geneesmiddel ontwikkeld dat specifiek gericht is tegen B-lymfocyten. Dit geneesmiddel, Rituximab, werd tot voor kort vooral gebruikt bij de behandeling van non-Hodgkin lymfomen. Recent zijn in verschillende onderzoeken gunstige effecten van rituximab bij ITP beschreven. Bij een aanzienlijk deel van de patiënten kan dit middel een verhoging van het aantal bloedplaatjes geven.

Eltrombopag en Romiplostim (Nplate)

In Nederland kan Romiplostim (Nplate, onderhuidse injecties) en Eltrombopag (Revolade, tabletten) voorgeschreven worden aan volwassen (18 jaar en ouder) patiënten waarbij de milt is verwijderd vanwege ITP en die eerder behandeld zijn met corticosteroiden of immunoglobulines en waarbij deze middelen niet (meer) werken. Romiplostim en Eltrombopag kunnen ook gebruikt worden bij reeds behandelde volwassen patiënten met chronische ITP waarbij een chirurgisch ingreep geen optie is.

Deze 2 zogenaamde TPO-receptor-agonisten beïnvloeden niet de onderliggende oorzaak van de ziekte en dus dient men bij het stoppen ervan, rekening te houden met weer (soms extra) lage aantallen bloedplaatjes. Het middel is wel bij ongeveer bij 80% van de patiënten effectief, alhoewel het optimaal doseren van het middel soms niet eenvoudig kan zijn. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

http://www.itp-pv.nl/

 

TTP


Wat is trombotische trombocytopenische purpura (TTP)?

Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is een zeldzame, levensbedreigende aandoening waarbij klonteringen van trombocyten (= bloedplaatjes) de kleine bloedvaten afsluiten.

Jaarlijks wordt de ziekte bij ongeveer 50 mensen in Nederland vastgesteld en vaker bij vrouwen dan bij mannen (verhouding 8 : 1). De aandoening kan op iedere leeftijd optreden, maar de meeste patiënten zijn tussen de 20 en 40 jaar.

TTP ontstaat in meer dan 96% van de patiënten door een aantoonbaar tekort van een bepaald enzym: ADAMTS13 enzym. Dit enzym breekt grote ketens van een bepaalde stollingseiwit (de zogenaamde Von Willebrand Factor (=vWF)) af tot kleinere eenheden. Door het tekort aan dit enzym (het zogenaamde ADAMTS13) ontstaan lange slierten van het stollingseiwit in de bloedvaten. Deze slierten beperken de vrije doorgang van bloedplaatjes. De bloedplaatjes klonteren samen tegen de vaatwand. Door deze samenklontering worden veel bloedplaatjes verbruikt en ontstaat een tekort (= trombocytopenie). Een tekort aan bloedplaatjes kan weer leiden tot bloedingen.

Bij een tijdige diagnose kan deze levensbedreigende aandoening bij 85% van de patiënten met succes worden behandeld.

Oorzaken

Er bestaan twee typen TTP: een verworven (niet-erfelijke) en een zeer zeldzame erfelijke vorm.  

Bij de verworven vorm is het ADAMTS13-gen zelf niet veranderd, maar maakt het eigen lichaam antistoffen aan die de activiteit van het ADAMTS13 enzym blokkeren.  De ziekte ontwikkelt zich meestal spontaan. Er is echter een aantal factoren dat TTP kan "triggeren":

  • Geneesmiddelen: bijvoorbeeld het anti-trombocyten geneesmiddel clopidogrel (Plavix), bepaalde anti-conceptiepillen, kinine (een middel tegen malaria) en ciclosporine
  • Zwangerschap. TTP kan zich elk moment tijdens de zwangerschap ontwikkelen, maar waarschijnlijk vooral tussen de 4 en 6 maanden. TTP heeft geen invloed op het ongeboren kind.  TTP kan ook later in de zwangerschap optreden of zelfs ná de geboorte en kan leiden tot hoge bloeddruk. Hierdoor is TTP soms moeilijk te onderscheiden van eclampsie. 
  • Infecties. Patiënten kunnen soms symptomen hebben die wijzen in de richting van een virale infectie - koorts, hoofdpijn, malaise en diarree - vóórdat er zich TTP symptomen ontwikkelen
  • HIV
  • Systemische lupus erythematosus (SLE), een inflammatoire (= met ontsteking gepaard gaande) bindweefsel-ziekte, kan ook tot de ontwikkeling van TTP leiden
  • Bij kanker van elk type kan TTP een complicatie zijn.  Totale lichaamsbestraling en ciclosporine zijn erkende risicofactoren. TTP kan ook optreden na een stamceltransplantatie 

De erfelijke vorm van TTP is extreem zeldzaam. Hierbij treden er mutaties op in het ADAMTS13-gen. Het lichaam maakt daardoor geen of geen normaal functionerend ADMTS13 enzym meer aan.

naar boven naar boven

Symptomen

Deze ziekte begint vaak met zeer algemene klachten van koorts, hoofdpijn, malaise en diarree. Wanneer de ziekte zich verder ontwikkelt en er kleine stolsels in de bloedvaten ontstaan, worden er steeds meer bloedplaatjes verbruik en ontstaat daaraan een tekort (= trombocytopenie) op. Dit kan bloedingen veroorzaken: neus- en tandvleesbloedingen, petechiën (kleine puntbloedinkjes) en soms zeer grote en donkere blauwe plekken. Soms kan bleekheid of geelzucht (een gelige kleur van de huid of oogwit) optreden of kan er wat bloed in de urine gevonden worden.

De klonteringen van bloedplaatjes verstoren de vrije doorstroom van het bloed in de bloedvaten (vooral in de hersenen en nieren). Daardoor kan een patiënt last kan krijgen van neurologische symptomen zoals hoofdpijn, verwardheid, moeilijk spreken, voorbijgaande verlamming, gevoelloosheid, insulten en een hoge bloeddruk (hypertensie). Ook kan er nierfunctieverlies optreden.  Door de gebrekkige bloedcirculatie kunnen de rode bloedcellen beschadigd raken (= microangiopathische anemie) waardoor de rode bloedcellen beschadigd raken en er bloedarmoede optreedt.

naar boven naar boven

Diagnose

Omdat er veel oorzaken bestaan voor een tekort aan bloedplaatjes, zijn de onderzoeken er op gericht andere oorzaken uit te sluiten. Bijna alle patiënten met TTP hebben een tekort aan het ADAMTS-13 enzym. Dit enzym verdwijnt uit het bloed omdat het eigen lichaam er antistoffen tegen aanmaakt. TTP is dan ook een auto-immuun ziekte.

Patiënten waarbij geen ADAMTS-13 enzym aanwezig is in het bloed, hebben met zekerheid TTP. Een bepaling van ADAMTS-13 kan binnen 1 á 2 werkdagen worden gedaan en maakt een duidelijke diagnose mogelijk. Eén van de laboratoria met snel diagnostiek is Sanquin (bloedbank) in Amsterdam.

De symptomen bij TTP vertonen gelijkenissen met die van het hemolytisch uremisch syndroom (HUS). HUS is echter een zeer plotseling optredende ernstige stoornis in het functioneren van de nieren, volgend op een darmontsteking met een E-coli bacterie, of op een luchtweginfectie. In tegenstelling tot bij TTP worden dan geen neurologische symptomen waargenomen.

  • anamnese
  • lichamelijk onderzoek (vaststellen van de ernst van de bloedingen)
  • compleet bloedbeeld. Het aantal bloedplaatjes en het uiterlijk van de rode bloedcellen wordt beoordeeld
  • laboratoriumonderzoek. Om onder andere de activiteit van het ADAMTS13 enzym te meten en de nierfunctie te bepalen

naar boven naar boven

Vooruitzichten

Bij een tijdige diagnose kan deze levensbedreigende aandoening bij 85% van de patiënten met succes worden behandeld.

naar boven naar boven

Behandeling

TTP is een levensbedreigende aandoening waarbij onmiddellijke behandeling dient plaats te vinden. Deze behandeling bestaat in de meeste gevallen uit:

  • Plasma therapie - het aanvullen van het ADAMTS13 enzym via het toedienen van tussen de 10 - 14 zakken vers donor plasma. Deze behandeling is intensief en vindt altijd in het ziekenhuis plaats. Vaak wordt een katheter in de lies geplaatst. Ook is plasma-uitwisseling (plasmaferese) mogelijk om de antistoffen uit het bloed te verwijderen die het ADAMTS13 enzym kunnen aantasten (bij TTP na een beenmerg transplantatie wordt geen plasmaferese uitgevoerd)
  • Een hoge dosis Prednison gedurende minstens 2 weken
  • Indien de TTP niet reageert op plasmaferese dan kunnen andere medicijnen worden toegediend. Een van deze medicijnen is Rituximab (Mabthera). Dit medicijn wordt per infuus gegeven en zorgt ervoor dat de antistoffen tegen ADAMTS-13 verdwijnen. Indien de TTP steeds terug komt dan valt te overwegen om de milt te verwijderen. Ook bij een TTP aanval die niet reageert op plasmaferese kan milt verwijdering een plaats hebben. Het aantal aanvallen zal daarna afnemen, maar dit is niet een garantie dat de TTP altijd wegblijft
  • Rode-bloedcelconcentraat bij een anemie
  • Trombocytenconcentraat bij levensbedreigende bloedingen

naar boven naar boven

Zwangerschap en TTP

Wanneer een patiënte TTP heeft doorgemaakt, is er een grote kans dat de ziekte in de zwangerschap weer terugkomt, met risico's voor de moeder en het kind. Het is van belang dit vooraf met de hematoloog en gynaecoloog te bespreken.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Artsen wachten op gezuiverd ADAMTS13. Indien dit bloedeiwit direct kan worden gegeven, dan is plasma wisseling misschien niet meer nodig.

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.bloedziekten.nl

naar boven naar boven

Trombose en embolie

Figuur 1
Stolling

Wat is trombose?

Wanneer een bloedvat beschadigd raakt en bloed buiten de bloedbaan treedt zal het lichaam zo snel mogelijk een stolsel vormen om het bloedverlies te beperken (zie figuur 1).

Daarom wordt bij een beschadiging een reeks reacties in gang gezet. Allereerst bewegen bloedplaatjes zich naar de plaats waar het bloedvat is beschadigd en hechten zich daar aan de kapotte vaatwand en aan elkaar (II). Hierdoor wordt een plaatjes-plug gevormd waardoor de bloeding wordt gestelpt. Dit stolsel is echter erg zwak en moet worden verstevigd. Tegelijkertijd komt weefselfactor vrij uit de beschadigde wand van het bloedvat. Weefselfactor activeert de bloedstolling door diverse niet-actieve stollingsfactoren in het bloed te activeren. Uiteindelijk wordt het eiwit protrombine omgezet in trombine. Trombine stimuleert de omzetting van fibrogeen tot fibrine. Dit vormt fibrinedraden en vormt zo een stevig netwerk rond de bloedplaatjes. Een stolsel is ontstaan en het bloeden is gestopt (III). Nadat de beschadiging is genezen, breekt het lichaam de stolsels weer af.

Trombose is een aandoening waarbij een stolsel wordt gevormd op een plaats waar dat niet hoort te gebeuren. Indien een stolsel zich bevindt in een ader (=vene), spreekt met van een veneuze trombose. Meestal is er sprake van een trombose in de ader van een been (trombosebeen) of arm (trombosearm). Indien er een stukje van het stolsel losschiet, wordt dat in de bloedbaan versleept en loopt dit vast in de longen. Dit heet een longembolie.

Indien een stolsel zich bevindt in een slagader spreekt men van arteriële trombose. Indien dit in een van de slagaders in de hersenen betreft leidt dit tot een herseninfarct, indien het optreedt in een van de kransslagaders van het hart, leidt dit tot een hartinfarct.

Bepaalde aandoeningen, erfelijke factoren of medicijnen, kunnen het bloedstollingsproces verstoren:

  • een toegenomen stolling door erfelijke stollings aandoeningen (Erfelijke trombofilie)
  • hormoonbehandeling, zoals het gebruik van de anti-conceptiepil
  • een trage bloedstroom door langdurige bedrust of lange perioden stilzitten (vliegreizen)
  • operaties
  • auto-immuunaandoeningen: anti-fosfolipiden syndroom (AFS)
  • beenmerg aandoeningen waarbij teveel bloedplaatjes of rode bloedcellen worden aangemaakt: ga naar Essentiele trombocythemie en ga naar Polycythemia Vera

Buiten deze oorzaken, zijn er factoren die het risico op het ontstaan van een trombose vergroten:

  • een eerder doorgemaakte trombose
  • trombose in de familie
  • oudere leeftijd
  • kanker
  • zwangerschap en de periode kort na de bevalling
  • overgewicht
Schema 1 - Erfelijkheid

De genmutaties bij erfelijke trombofilie zijn autosomaal dominant. Dit betekent dat één afwijkend gen op de chromosomen voldoende is om symptomen van de ziekte te ontwikkelen.

De meeste patiënten zijn heterozygoot (zij bezitten één afwijkend en en één gezond gen - situatie A, B, C en E)). Homozygote defecten (twee afwijkende genen)  zijn theoretisch mogelijk maar komen in de praktijk zeer zelden voor (situatie A, B en D)

Erfelijkheid sikkelcelziekte

Erfelijke trombofilie (verhoogde neiging tot veneuze trombose)

Genetische oorzaken van overmatige bloedstolling zijn meestal te wijten aan gen-mutaties (veranderingen van een gen) die voor een verhoogd trombine gehalte in het bloed zorgen of de stolling onvoldoende remmen:

  • Factor V Leiden gen (FVL-gen): zorgt ervoor dat werkzaam factor V niet wordt afgebroken en daardoor tot een stollingsneiging
  • Antitrombine-III (AT-III gen) zorgt ervoor dat de stolling niet voldoende wordt geremd en resulteert in teveel stolling
  • Protrombine of Factor II genvariant (FII-gen) - zorgt ervoor dat er hoge factor II spiegels in het bloed zijn, waardoor meer stolling.
  • Proteïne C deficiëntie zorgt ervoor dat de stolling niet voldoende wordt geremd en resulteert in teveel stolling
  • Proteïne S deficiënties zorgt ervoor dat de stolling niet voldoende wordt geremd en resulteert in teveel stolling

Het zijn alle autosomaal-dominante aandoeningen (zie schema 1 - erfelijkheid).

Complicaties

Bloedstolsels kunnen zich vormen in/verplaatsen naar de slagaders of aders in de hersenen, hart, nieren, longen en ledematen. Daar kunnen zij de bloedstroom blokkeren, waardoor (soms levensbedreigbare) complicaties kunnen ontstaan:

  • Beroerte of herseninfarct (een bloedstolsel in de hersenen)
  • Hartaanval of hartinfarct (een bloedstolsel in het hart waardoor de bloedtoevoer naar de hartspier geblokkeerd raakt)
  • Nierproblemen en nierfalen
  • Zwangerschap gerelateerde problemen.  Bloedstolsels kunnen leiden tot miskramen, doodgeboorten, en andere zwangerschap gerelateerde problemen, zoals pre eclampsie (hoge bloeddruk die optreedt tijdens de zwangerschap).
  • Diepe veneuze trombose
  • Post-trombotisch syndroom
  • Longembolie

Diepe veneuze trombose (DVT)

Diepe veneuze trombose (DVT) is de vorming van een bloedstolsel (een "trombus") in de diep gelegen aderen (=venen) van het been. Het is een ernstige aandoening die kan leiden tot permanente schade aan het been (het zogenaamde post-trombotische syndroom), of – wanneer het stolsel los laat - een levensgevaarlijke longembolie.

De diepe aderen van het been zijn omringd door spiermassa’s die het zuurstofarme bloed naar de bloed en longen vervoeren. In de aderen bevinden zich kleppen die voorkomen dat het bloed tussen de hartslagen in, terugstroomt. Wanneer de bloedcirculatie vertraagt als gevolg van ziekte, letsel of inactiviteit, kan bloed zich ophopen en kan stolselvorming optreden.

Longembolie

Het bloedstolsel in een diepe ader kan afbreken en via de bloedbaan naar andere plaatsen van het lichaam reizen. We spreken in dat geval van een "embolus". Een embolus kan een slagader in de longen blokkeren. Door de gebrekkige bloedtoevoer naar longweefsel die dan optreedt, kan schade aan een deel van de long ontstaan.

Veneuze trombotische embolie (VTE)

De term veneuze trombotische embolie (VTE) wordt voor zowel diepe veneuze trombose (DVT) als voor een longembolie gebruikt.

Post-trombotisch Syndroom

Het post-trombotische syndroom treedt vaak op (in 60-70% van de gevallen) na een diepe veneuze trombose.  De bloedverdunners lossen het bestaande stolsel niet op, maar voorkomen dat zich nieuwe stolsels vormen. Het stolsel heeft dan tussentijds de ader kunnen beschadigen. Dit leidt tot chronische pijn in het been, vermoeidheid, zwellingen - en in extreme gevallen - ernstige huidzweren.

naar boven naar boven

Symptomen

De symptomen bij een DVT zijn: 

  • verkleuring van de benen en een warme huid;
  • pijn van de kuit of het been;
  • zwelling van de kuit of het been;
  • de oppervlakkige aderen zijn meer zichtbaar;
  • vermoeidheid in de benen.

De symptomen van een longembolie zijn niet specifiek voor dit ziektebeeld en komen ook bij andere long-hart aandoening voor: 

  • kortademigheid;
  • een snelle pols;
  • overmatig zweten;
  • pijn op de borst;
  • het ophoesten van bloed;
  • flauwvallen.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese. Hierbij wordt aan de hand van een aantal vaste vragen de waarschijnlijkheid van trombose of longembolie vastgesteld.
  • Lichamelijk onderzoek. Hierbij wordt gelet op tekenen van een trombose been of longembolie, bloeddruk, hartslag, en worden de longen beluisterd.
  • Compleet bloedbeeld
  • Laboratoriumonderzoek:
    • meting van de hoeveelheid zuurstof en kooldioxide in de aderen (arteriële bloedgas);
    • meting van bepaalde stollingseiwitten in het bloed, die aangeven dat er stolling gaande is;
    • eventueel genetische testen naar het bestaan van een erfelijke stollingsstoornis.
  • Radiologisch onderzoek:
    • Een echografie van de bloedvaten in het aangedane been of een venografie waarbij een kleurstof in de ader wordt geïnjecteerd. Deze kleurstof maakt de ader – en eventuele stolsels - zichtbaar op een röntgenfoto. Minder gebruikte radiologische testen zijn een MRI of CT-scan
    • Bij de verdenking van het bestaan van een longembolie wordt meestal een CT scan van de longen gemaakt . Hiermee kan een longembolie worden vastgesteld of uitgesloten. Soms wordt een ventilatie-perfusie long scan (VQ-scan) gemaakt. Deze scan is bedoeld om te onderzoeken hoe de zuurstofvoorziening van de longen is en of bloed stroomt naar alle delen van de longen
    • Ook een pulmonaire angiografie is een test voor de diagnose van een longembolie. Een flexibele buis (catheter) wordt via de lies naar de bloedvaten in de long gevoerd. Vervolgens wordt een kleurstof ingespoten en worden de bloedvaten in de longen door middel van een röntgenfoto beoordeeld. Dit onderzoek is zelden meer nodig.

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.hartenvaatgroep.nl (algemeen hart- en vaatziekten)

www.fnt.nl

www.trombosestichting.nl

 

naar boven naar boven

Primaire hemochromatose


Inleiding

Hemochromatose (synoniem: ijzerstapelingsziekte) is een ziekte waarbij ijzer wordt opgeslagen in vooral de lever, het hart of de alvleesklier. Te veel ijzer in de lever kan leiden tot een vergrote lever, leverfalen, leverkanker of levercirrose (=vorming van littekenweefsel in de lever). Ijzerstapeling in het hart kan leiden tot een onregelmatige hartslag, en hartfalen. In de alvleesklier kan de ijzerstapeling leiden tot diabetes.

Hemochromatose is één van de meest voorkomende erfelijke aandoeningen. Niet iedereen ondervindt echter klachten of vertoont symptomen van de ziekte. De ernst van hemochromatose varieert van persoon tot persoon en kan worden beïnvloed door bepaalde externe factoren.  Alcoholgebruik kan de door de hemochromatose veroorzaakte schade aan de lever verergeren. Ook een hepatitis infectie kan de lever verder verzwakken.

Er zijn twee soorten hemochromatosis: primaire en secundaire.

Primaire/erfelijke hemochromatose

Primaire hemochromatose kenmerkt zich door een afwijking in bepaalde genen (de zogenaamde HFE genen). Door deze defecte HFE genen, absorbeert het lichaam teveel ijzer uit de voeding.  Als beide ouders "drager" zijn van het defecte gen HFE, dan hebben hun kinderen een kans van 25% om twee defecte HFE genen te erven. Wanneer door beide ouders een defect HFE gen aan het kind wordt doorgegeven, kan bij dit kind ijzerstapeling optreden. Wanneer slechts van één ouder een defect HFE gen wordt geërfd, spreken we van een hemochromatose "drager". Deze drager zal in het algemeen geen klachten ervaren.

Hoewel dit zeer zelden voorkomt, kunnen ook andere abnormale genen hemochromatose veroorzaken.

Secundaire hemochromatose

Secundaire hemochromatose is meestal het gevolg van een andere aandoening of bepaalde externe factoren, zoals onder andere:

naar boven naar boven

Symptomen

Veel mensen hebben nauwelijks klachten wanneer de ziekte wordt vastgesteld. Symptomen treden vaak op vanaf een leeftijd van 30 - 40 jaar. Gewrichtspijn is de meest voorkomende klacht. Andere vaak voorkomende symptomen zijn vermoeidheid, gebrek aan energie, buikpijn, verlies van libido en hartproblemen.  Als de ziekte niet tijdig wordt ontdekt en behandeld zal het ijzer zich ophopen in lichaamsweefsels, wat kan leiden tot:

  • artritis
  • vergrootte lever, levercirrose of leverfalen
  • schade aan de alvleesklier
  • hartafwijkingen, zoals ritmestoornissen of hartfalen
  • slechte schildklier werking
  • schade aan de bijnier
  • impotentie
  • vroege menopauze
  • grijze verkleuring van de huid

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Compleet bloedbeeld: telling van het aantal bloedplaatjes
  • Laboratoriumonderzoek: bepaling op de ijzerverzadiging van en de hoeveelheid ferritine (een ijzerbindend eiwit) in het bloed. Deze uitslagen zijn een maat voor de hoeveelheid ijzer in het lichaam. Indien deze uitslagen verhoogd zijn, dan is aanvullend genetisch onderzoek naar HFE gen mutaties aangewezen
  • Radiologisch onderzoek: een lever biopsie is zelden aan de orde. Soms wordt wel een MRI scan van de lever gemaakt om de ijzerstapeling goed vast te leggen. Indien er sprake is van lever cirrose (verbindweefseling) dan is regelmatig echografisch onderzoek van de lever nodig. Er is in die gevallen een verhoogd risico op het ontwikkelen van lever tumoren (het zogenaamde levercel carcinoom)
  • Genetisch onderzoek: indien de patiënt homozygoot is voor het HFE gen (dit betekent dat de patiënt van zowel de moeder als de vader een afwijkend gen heeft geërfd) dan is familie onderzoek bij zussen en broers aangewezen. 

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De vooruitzichten voor hemochromatose patiënten zijn grotendeels afhankelijk van de schade die al aan organen is toegebracht op het moment van de diagnose. Vroege diagnose en behandeling zijn dan ook van belang. Een behandeling kan complicaties voorkomen en klachten beperken. Patiënten die vroeg gediagnosticeerd en behandeld worden, hebben een normale levensverwachting.  Indien hemochromatose onbehandeld blijft, kan dit leiden tot ernstige orgaanschade en zelfs de dood.

naar boven naar boven

Behandeling

De behandeling van primaire hemochromatose bestaat uit aderlatingen (" flebotomie" of het afnemen van hoeveelheden bloed), die als er tijdig mee wordt begonnen, ernstige weefselschade kunnen voorkomen. Secundaire hemochromatose wordt met medicijnen behandeld.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.hemochromatose.nl

naar boven naar boven

Oncologische hematologie

Figuur 1
incidentie maligne hematologie

Normale lichaamscellen groeien, delen en sterven volgens een vast patroon. Nieuwe cellen worden aangemaakt om beschadigde, versleten of afgestorven cellen te vervangen. Door veranderingen in het DNA kunnen zich echter kwaadaardige cellen ontwikkelen. Deze kankercellen blijven groeien en zich delen en wijken af van normale cellen. In plaats van te sterven, blijven ze in leven en produceren ze nieuwe abnormale cellen.

Wanneer een aandoening valt onder de oncologische hematologie, zegt dit niets over de ernst van de ziekte of over de mogelijkheid deze te behandelen. Er zijn niet-oncologische aandoeningen die ongeneeslijk of levensbedreigend zijn en er zijn oncologische aandoeningen die vrijwel zonder klachten verlopen,  goed te genezen zijn en die de levensverwachting van patiënten niet verkorten.

Sommige vormen van kwaadaardige hematologische aandoeningen vormen een tumor (een abnormale weefselmassa). Andere vormen - zoals leukemie - doen dit niet. Bij dit laatste type bloedkanker zijn het bloed en de bloedvormende organen betrokken en bewegen de kwaadaardige cellen zich naar andere weefsels waar ze zich vermeerderen.

Omdat in tegenstelling tot vele andere kankersoorten (zoals longkanker, alvleesklierkanker, darmkanker) de kwaadaardige bloedcellen zich in de bloedbaan bevinden en voortdurend circuleren, spreken we bij bloedkankers niet van uitzaaiïngen, maar van stadia. Het stadium van de ziekte geeft dan aan in hoeverre de kwaadaardige cellen zich op andere plaatsen van het lichaam hebben genesteld.

Jaarlijks wordt bij ongeveer 6000 mensen in Nederland een vorm van bloedkanker vastgesteld (zie figuur 1) 

Leukemie


Wat is leukemie?

Leukemie is een vorm van kanker, die wordt veroorzaakt door een woekering van afwijkende kwaadaardige witte bloedcellen (leukocyten) in het beenmerg.  In tegenstelling tot normale bloedcellen, rijpen deze leukemie cellen niet tijdig uit tot volwassen normale cellen en verdringen zij de voorlopers van de normale witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes in het beenmerg. Leukemie kan chronisch zijn of acuut en in het laatste geval is directe behandeling nodig.

Leukemieën kunnen een lymfoïde of myeloïde oorsprong hebben. We spreken van lymfoïde leukemie wanneer in het beenmerg een abnormale celgroei plaatsvindt in de stamcellen die zich ontwikkelen tot lymfocyten. Bij een myeloïde leukemie wordt de abnormale celgroei gevonden in de stamcellen die zich ontwikkelen tot rode bloedcellen, granulocyten, monocyten en bloedplaatjes (zie figuur 1).

De vorming van leukocyten

Beenmerg is het zachte, sponsachtige weefsel dat zich vooral binnenin de platte botten (bekken, schedel, ribben en wervels) bevindt.  Het bestaat voornamelijk uit twee soorten cellen: stromacellen, die de structuur van het beenmerg in stand houden en bloedvormende (of pluripotente) stamcellen. Pluripotent betekent dat deze stamcel zich - al naar gelang de vraag van het lichaam - tot alle typen bloedcellen kan ontwikkelen.

Een pluripotente stamcel rijpt in eerste instantie tot een myeloïde stamcel of een lymfoïde stamcel (zie figuur 1). Myeloïde stamcellen rijpen vervolgens uit tot myeloblasten. Deze blasten kunnen zich op hun beurt tot rode bloedcellen, één van de verschillende soorten leukocyten (namelijk granulocyten of monocyten), of bloedplaatjes ontwikkelen. Lymfoïde stamcellen rijpen eerst uit tot lymfoblasten. Deze lymfoblasten ontwikkelen zich vervolgens tot één specifiek type leukocyten, namelijk de lymfocyten. Elders op deze website wordt de ga naarfunctie van bloedcellen uitvoerig besproken.

Sommige leukocyten stromen vrij door de bloedvaten, maar anderen kleven tegen de bloedwand of dringen door in lichaamsweefsels. Wanneer leukocyten de plaats van een infectie bereiken, geven zij stoffen af die nog meer leukocyten aantrekken. De leukocyten functioneren zo als een leger, dat het lichaam beschermt tegen vreemde organismen. Wanneer het aantal leukocyten (=leukopenie) te laag is, zullen infecties vaker voorkomen. Een hoger dan normaal aantal leukocyten (=leukocytose) veroorzaakt niet direct symptomen maar kan een aanwijzing zijn voor een infectie of voor leukemie.

Alle bloedcellen worden gemaakt van stamcellen op het moment dat het lichaam ze nodig heeft. Dit proces heet de hematopoïese. Wanneer cellen ouder worden of beschadigd raken, sterven ze af (= apoptose) en nemen nieuwe cellen hun plaats in. 

De meeste volwassen bloedcellen verplaatsen zich van het beenmerg naar de bloedvaten. Bloed dat door hart en bloedvaten stroomt wordt perifeer bloed genoemd.

Leukemie komt voor bij zowel volwassenen als kinderen.

De indeling van leukemieën

Acuut versus chronisch

Bij acute leukemie rijpen de voorlopercellen niet volledig uit. Hierdoor ontstaat een tekort van normale rijpe leukocyten in het bloed. De onvolwassen cellen blijven zich delen en hopen zich op in het beenmerg. Zonder behandeling kan een acute leukemie binnen enkele maanden fataal zijn.

Bij chronische leukemie worden de beenmergcellen maar gedeeltelijk volwassen en functioneren de cellen niet geheel normaal. De afwijkende cellen zijn minder goed in staat om infecties te bestrijden en - net als alle kwaadaardige cellen - leven langer. Uiteindelijk verdringen ze de normale witte bloedcellen. Chronische leukemieën kunnen jarenlang sluimerend aanwezig zijn. Over het algemeen zijn chronische leukemieën echter moeilijker te genezen dan acute leukemieën.

Lymfoïde versus myeloïde

Bij de verschillende leukemieën zijn dus verschillende cellen betrokken. Lees via onderstaande links verder:

Myeloïde leukemieën beginnen in de onvolwassen myeloíde cellen (dus de cellen die zich ontwikkelen tot granulocyten en monocyten, rode bloedcellen en bloedplaatjes). Volgens de classificatie van de World Health Organisation worden chronisch myeloïde leukemieën ingedeeld bij de ga naarmyeloproliferatieve aandoeningen.

Lymfatische (lymfoïde) leukemieën beginnen net als de lymfomen in onvolwassen lymfocyten. Het verschil tussen lymfocytaire leukemieën en lymfomen is de plaats waar de kanker zich ontwikkelt. Bij lymfatische leukemie is dat in het beenmerg, bij een lymfoom zijn dat de lymfeklieren. Hoewel de namen anders doen vermoeden, worden chronisch lymfatische leukemie, hairy cell leukemie en prolymfocyten leukemie volgens de classificatie van de World Health Organisation (WHO) ingedeeld bij de ga naarlymfomen.

Wit bloed, kwaad bloed

(een uitgave van de Stichting Leukemie)

In 'WIT BLOED, KWAAD BLOED’ komen in 29 hoofdstukken alle aspecten aan de orde van leukemie. Nauwgezet wordt ingegaan op het onderscheid tussen de verschillende soorten leukemie, hun specifieke behandeling, de gevolgen van de behandeling op korte en op langere termijn, stamceltransplantatie, vermoeidheid, onvruchtbaarheid, sociaalpsychologische gevolgen, lotgenotencontact, enz.

Vele patiënten en ex-patiënten vertellen openhartig over hun ervaringen. Ook partners, ouders en kinderen komen aan het woord. In het boek zijn praktische adviezen opgenomen om de bijwerkingen van de behandeling te doorstaan en over de omgang met de huisarts en de specialist. Een uitgebreide verklarende woordenlijst en een literatuuroverzicht completeren het boek.

Jeroen Terlingen (1943) is ex-kankerpatiënt. Zijn journalistieke ervaring bij het weekblad Vrij Nederland en de hematologische kennis die hij verzamelde in zijn werk voor een patiëntenvereniging bundelde hij in WIT BLOED, KWAAD BLOED. Vanaf de allereerste symptomen tot en met de gevolgen van de behandeling op lange termijn beschrijft hij in dit boek wat patiënten met leukemie en de mensen in hun omgeving moeten weten.

U kunt het boek bestellen bij de Stichting Leukemie ( www.leukemie.nl ). 

Acute myeloide leukemie

Figuur 1


Wat is Acute Myeloïde Leukemie?

Acute myeloïde leukemie (AML) is een kanker van het bloed en beenmerg. De ziekte wordt gekenmerkt door een overproductie van onrijpe witte bloedcellen, de zogenoemde myeloblasten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van normale bloedcellen. Onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen, terwijl het tekort aan normale leukocyten tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties aanleiding geeft.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 600 mensen AML. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt vaker voor bij volwassenen in de leeftijd vanaf 60 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen. In de meeste gevallen zijn de oorzaken van AML onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar de factoren die het risico op het krijgen van AML vergroten zoals:

  • blootstelling aan hoge doses straling (bij de therapeutische behandeling van andere vormen van kanker)
  • blootstelling gedurende langere tijd aan bepaalde industriële chemicaliën, zoals benzeen

Sommige patiënten met hematologische ziekten zoals bepaalde myelodysplastische syndromen (MDS) en myeloproliferative aandoeningen (MPD of MPN), of met bepaalde genetische aandoeningen zoals het syndroom van Down, Bloom syndroom en Fanconi anemie, hebben een hoger dan gemiddeld risico op het ontwikkelen van AML.  

naar boven naar boven

Tabel 1 - AML Subtypen

WHO

FAB

Percentage 

Acute Myeloïde Leukemie met karakteristieke cytogenetische afwijkingen

   

Acute Myeloïde Leukemie - t(8;21)(q22;q22)

M2

12%

Acute Myeloïde Leukemie  - inv(16)(p13q22) of t(16;16)(p13;q22)

M4E

10%

Acute Promyelocyten Leukemie -  t(15;17)(q22;q12)

M3/M3V

5-8%

Acute Myeloïde Leukemie - 11q23

M4/M5

5-6%

Acute Myeloïde Leukemie met multilineaire dysplasie

met voorafgaand MDS of MDS/CMPD
zonder voorafgaand MDS of MDS/CMPD ("de novo")

   

Acute Myeloïde Leukemie en Myelodysplastische syndromen, therapie gerelateerd

   

AML en MDS ten gevolge van alkyleerders

   

AML en MDS ten gevolge van topoisomerase II-remmers

M4/M5

 

Acute Myeloïde Leukemie niet in te delen in bovengenoemde categorieën

   

Acute Myeloïde Leukemie met minimale differentiatie

M0

5%

Acute Myeloïde Leukemie zonder maturatie

M1

10%

Acute Myeloïde Leukemie met maturatie

M2

30-45%

Acute Myelo Monocyten Leukemie (AMML)

M4

15-25%

Acute Monoblasten Leukemie 

Acute Monocyten Leukemie

M5aM5b

5-8%

3-6%

Acute Erythroïde Leukemie

Erythro leukemie (erythroid/myeloïd)

Pure Erythroïde Leukemie (Sp)

M6aM6b

5-6%

Acute Megakaryoblasten Leukemie

M7

3-5%

Acute Basofiele Leukemie

  minder dan 1%

Acute Panmyelose met Myelofibrose

   

Myeloïde Sarcoma

   

Acute Leukemie van onduidelijke afkomst

   

Ongedifferentieerde Acute Leukemie

   

Bilineaire Acute Leukemie

   

Bifenotypische Acute Leukemie

   

Subtypen

AML is de naam van een groep leukemieën waarbij de ga naarmyeloïde cellen in het beenmerg zijn betrokken. Enkele jaren geleden werden acht subtypes van AML onderscheiden, gebaseerd op het uiterlijk van de leukemie cellen onder de microscoop. Elk subtype geeft informatie over het type bloedcellen dat betrokken is en over het punt waarop de rijping van de cellen in het beenmerg gestopt is. Het classificatiesysteem staat bekend als het Frans-Amerikaans-Britse (FAB) systeem.

Het huidige World Health Organization (WHO) classificatiesysteem voor AML maakt gebruik van aanvullende informatie die is verkregen via gespecialiseerde ga naar laboratorium technieken, zoals cytogenetisch onderzoek, morfologie (de uiterlijke verschijningsvorm cellen), moleculaire genetica, en immunologische markers (immunofenotypering) (zie tabel 1). Deze informatie biedt meer betrouwbare informatie over de vooruitzichten voor patiënten met een bepaald AML subtype van AML en de beste manier om patiënten te behandelen.

naar boven naar boven

Symptomen

De symptomen bij AML zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedkankers voor:

  • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
  • frequente of terugkerende infecties en langzame genezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen, vooral neutrofielen
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken, te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes.

Andere symptomen die voorkomen zijn botpijn, gezwollen lymfeklieren, gezwollen tandvlees, pijn op de borst en ongemak veroorzaakt door een vergrote milt of de lever.

De subtypen van AML kunnen specifieke symptomen vertonen. Zo kunnen bij bepaalde subtypen de leukemiecellen zich in andere delen van het lichaam nestelen (bijvoorbeeld in het tandvlees). Hierdoor kunnen zwellingen en klachten in deze lichaamsweefsels ontstaan. Bij acute promyelocyten leukemie (APL of M3) worden vaak bloedingen en afwijkingen in de bloedstolling waargenomen.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. Volledig bloedbeeld om het hemoglobine gehalte en de aantallen trombocyten en leukocyten te bepalen. 
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie aan de achterzijde van het bekken, wat beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken, vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg. Bij AML zal het percentage veel hoger zijn: meer dan 20%. Ook wordt de verschijningsvorm van de abnormale voorlopercellen beoordeeld. 
  • Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan de chromosomen (zie kader 1).

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De belangrijkste factor bij het voorspellen van de prognose van AML zijn de cytogenetische veranderingen in de leukemiecellen. Bepaalde afwijkingen aan de chromosomen gaan gepaard met een gunstiger prognose dan anderen. Dit betekent dat de patiënt meer kans maakt goed op de behandeling te reageren en zelfs kan worden genezen. (zie kader 2)

Het is belangrijk op te merken dat in de meeste gevallen de cytogenetische veranderingen niet echt tot een goede of slechte prognose leiden. Ook patiënten die als cytogenetisch “normaal” worden beschouwd, hebben maar een gemiddelde prognose.

Kader 1 - chromosoomafwijkingen

Cytogenetica

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van AML  kunnen één of meer (delen van) chromosomen zijn afgebroken en verbonden aan een ander chromosoom. We spreken dan van een "translocatie"("t"). Wanneer een (deel van een) chromosoom is gedraaid en de volgorde van de genen is veranderd, spreken we van een "inversie" ("inv").

Acute promyelocyten leukemie

De vier belangrijkste chromosoomafwijkingen die worden gevonden bij AML, zijn:

  • Acute Myeloïde Leukemie - t(8;21)(q22;q22)
  • Acute Myeloïde Leukemie - inv(16)(p13q22) of t(16;16)(p13;q22)
  • Acute Promyelocyten Leukemie - t(15;17)(q22;q12) - zie afbeelding hierboven 

Deze drie chromosomale afwijkingen hebben een gunstige prognose.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Omdat AML zich snel ontwikkelt, zal kort na de diagnose met de behandeling dienen te worden begonnen. De keuze voor de behandeling zal afhangen van een aantal factoren, waaronder de sub-type van AML, de cytogenetische afwijkingen, de leeftijd en de algemene gezondheid van de patiënt.

Er wordt veel onderzoek gedaan naar nieuwe vormen van behandeling. Patiënten worden bij voorkeur in  ga naarstudieverband behandeld.

De standaardbehandeling bij AML is als volgt:

Nieuw gediagnosticeerde patiënten jonger dan 60 jaar

De standaardbehandeling bestaat in eerste instantie uit twee chemotherapie kuren. Doel van de behandeling is het vernietigen van de leukemie cellen en inductie van een complete remissie. Dit laatste betekent dat er geen leukemie cellen in het bloed en beenmerg meer kunnen worden aangetoond bij microscopisch onderzoek en dat er weer een normale bloedcel productie aanwezig is met herstel van normale aantallen bloedcellen.

kuren worden door een speciaal ingebracht infuus (een centraal veneuze catheter) via de bloedbaan gegeven. Bij de meeste patiënten leidt dit tot het verdwijnen van de abnormale cellen, maar de ervaring leert dat dit niet bij alle patiënten het geval is. Er wordt onderzoek gedaan of toevoeging van een extra chemotherapeuticum aan de standaardbehandeling, het behandelresultaat kan verbeteren.

Na het bereiken van deze complete remissie wordt - afhankelijk van het type leukemie - aanvullende therapie gegeven in de vorm van een derde kuur, autologe of allogene stamceltransplantatie, teneinde de kans op een recidief zo laag mogelijk te laten zijn.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten ouder dan 60 jaar

De gebruikelijke behandeling bestaat uit twee kuren chemotherapie.. Het betreft een behandeling met verschillende cytostatica (zoals daunorubicine en ARA-C). Hiermee wordt getracht een complete remissie te bereiken. Helaas komen de leukemiecellen na korte of langere tijd vaak weer terug en is er sprake van een recidief. Momenteel wordt onderzocht of toevoeging van een nieuw middel aan standaard therapie met een ander werkingsmechanisme dan de standaard therapie, verbetering van het behandel resultaat geeft. Ook wordt onderzocht of allogene stamceltransplantatie effectief is op oudere leeftijd.

Patiënten met acute promyelocyten leukemie (APL) kunnen worden behandeld met toevoeging aan chemotherapie van een niet-chemotherapeutisch geneesmiddel genaamd vitamine A zuur, dat helpt om de leukemie cellen ofwel goed uit te laten rijpen, ofwel te doden. 

Recidief

Voor behandeling van een recidief is er geen standaardbehandeling. Als er eerder een goede reactie op daunorubicine en ARA-C is geweest en de remissie meer dan één jaar geleden was, kunnen deze middelen opnieuw gegeven worden (mits de patiënt een goede hartfunctie heeft).

Patiënten van wie stamcellen zijn ingevroren en die deze behandeling nog niet hebben ondergaan zijn bij het opnieuw bereiken van een complete remissie kandidaat voor een autologe stamceltransplantatie.

Alle patiënten uit de goede risicogroep met een recidief en een HLA identieke donor, zijn kandidaat voor een allogene stamceltransplantatie mits de algehele conditie en leeftijd het toestaan.

Stamceltransplantatie

Bij complete remissie kan zo mogelijk een allogene stamceltransplantatie worden gegeven. De beslissing over te gaan tot stamceltransplantatie hangt of van het subtype AML, de beschikbaarheid van een donor, de leeftijd, algehele lichamelijke conditie en de voorkeuren van de patiënt.

Wanneer een HLA identieke familiedonor beschikbaar is, kan een myeloablatieve of non-myeloablatieve stamceltransplantatie worden overwogen. Bij het ontbreken van een HLA identieke familiedonor kan een MUD transplantatie worden overwogen.

Lees verder onder ga naarstamceltransplantaties.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er worden momenteel in Nederland allerlei nieuwe middelen uitgetest die in combinatie met standaard chemotherapie worden toegediend in ga naarstudieverband.

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

 

Chronisch myeloide leukemie

Figuur 1


Wat is chronisch myeloïde leukemie?

Chronisch myeloïde leukemie (CML) is een kanker van het bloed en het beenmerg, die wordt gekenmerkt door een woekering van witte bloedcellen, vooral granulocyten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van andere bloedcellen. De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen.  De onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 500 mensen CML. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt vaker voor bij volwassenen ouder dan 50 jaar (70% van alle gevallen) en vaker bij mannen dan bij vrouwen. CML komt zelden voor bij kinderen.

Bij de meeste patiënten met CML wordt een genetische afwijking aangetroffen: het zogenaamde Philadelphia (Ph) chromosoom. Dit Ph-chromosoom leidt tot de productie van een eiwit met tyrosine kinase activiteit (BCR-ABL), wat verantwoordelijk is voor het ontstaan van de CML. Het Philadelphia chromosoom is overigens niet uniek voor CML, ook bij 20% van de volwassen ALL patiënten wordt deze chromosoom afwijking gevonden. De oorzaak van CML is onbekend. Wel komt CML meer voor bij mensen die aan radioactieve straling zijn blootgesteld.

Ondanks de naam, wordt CML door de World Health Organisation ingedeeld bij de ga naarmyeloproliferatieve aandoeningen.

naar boven naar boven

Symptomen

Omdat CML zich langzaam ontwikkelt, hebben veel mensen lange tijd geen symptomen en wordt in de vroege stadia CML toevalligerwijs tijdens bloedonderzoek gevonden. De symptomen die bij CML kunnen ontstaan zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedkankers voor:

  • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes
  • ongemak veroorzaakt door een gezwollen milt
  • pijn in de botten 
  • onverklaard gewichtsverlies en overmatig (nachtelijk) zweten

naar boven naar boven

Fasen

Chronische myelogene leukemie kent drie fasen afhankelijk van het aantal blasten in het bloed en beenmerg en de ernst van de symptomen:

  • Chronische fase: minder dan 10% leukemische blastcellen (blasten).
  • Acceleratie fase: 10 – 19% blasten (de overgangsfase tussen chronische en blastaire fase)
  • Blastaire fase: 20% of meer van de cellen in het bloed of beenmerg zijn blasten. Wanneer ook ernstige vermoeidheid, koorts en een vergrote milt optreden tijdens de blastaire fase, wordt gesproken van een zogenaamde blastencrisis.

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving dmv een punctie aan de achterzijde van het bekken beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken, vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg.
  • Cytogenetische analyse. Bij CML wordt meestal (95%) een chromosomale afwijking gevonden: het Philadelphia chromosoom (een translocatie tussen chromosoom 9 en 22)

naar boven naar boven

Prognose

Hoewel de ziekte alleen door middel van een stamceltransplantatie kan worden genezen, kan tegenwoordig de ontwikkeling van nieuwe leukemiecellen goed onder controle worden gehouden.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Er zijn verschillende behandelingen mogelijk voor patiënten met chronische myeloïde leukemie.

Tyrosine kinase remmers

De standaardbehandeling voor patiënten van alle leeftijden en in alle fasen van CML is momenteel Imatinib. Dit middel blokkeert het `BCR-ABL eiwit dat verantwoordelijk is voor de CML. Imatinib tast alleen de leukemiecellen aan en niet de gezonde cellen in het lichaam.

Bij vrijwel alle CML-patiënten - vooral zolang de ziekte zich niet in de blastaire fase bevindt -  zorgt Imatinib voor een snel herstel van normale bloedwaarden (de zogenaamde hematologische respons), vaak al binnen vier weken. Ook blijkt dat veel patiënten na een periode van één tot vijf jaar nauwelijks nog abnormale cellen aanmaken (de zogenaamde cytogenetische respons). Op dit moment wordt aangenomen dat patiënten met CML hun leven lang Imatinib zullen moeten blijven gebruiken.

Ondanks deze goede resultaten kunnen met gevoelige testen toch vaak nog restanten van de leukemie in het beenmerg worden aangetoond. Ook is gebleken dat patiënten, die in eerste instantie goed reageerden op Imatinib, later alsnog ongevoelig voor het middel kunnen worden door het ontstaan van mutaties. Er zijn momenteel al tweede generatie tyrosinekinase remmers (Nilotinib , Dasatnib of Bosutinib) die bij resistentie tegen Imatinib ingezet kunnen worden. Bij sommige mutaties (bijvoorbeeld T315i) zijn de leukemiecellen resistent tegen bijna alle beschikbare tyrosine kinase remmers. Een derde generatie tyrosinekinase remmer( Ponatinib) is actief tegen deze mutatie . Blijft resistente bestaan dan kan afhankelijk van de leeftijd en de conditie van de patiënt gekozen worden voor allogene stamceltransplantatie, Hydrea, Busulfan of interferon. 

Chemotherapie

Hydroxyurea

Hydroxyurea wordt gegeven om in korte tijd hoge aantallen leukocyten te reduceren. Het middel heeft slechts invloed op de aantallen leukocyten in het bloed (de hematologische respons) maar remt niet de overgang van chronische leukemie naar een acute leukemie.

Busulfan 

Wanneer andere middelen niet werken, wordt soms het middel Busulfan gegeven. Nadeel van Busulfan is dat het net als Hydroxyurea slechts een hematologische respons laat zien.

Biologische therapie

Interferon eventueel in combinatie met chemotherapie was voor de introductie van Imatinib de standaardtherapie. Nu wordt het nog maar zeer sporadisch gebruikt.

Allogene stamceltransplantatie

CML kan alleen door een allogene stamceltransplantatie in combinatie met hoge doses chemotherapie worden genezen. Deze behandeling is vooral in de vroege fase van de ziekte succesvol, echter een allogene stamceltransplantatie is alleen mogelijk wanneer een HLA identieke donor voorhanden is. Lees verder onder ga naarstamceltransplantaties.

Tegenwoordig wordt allogene stamceltransplantatie alleen ingezet bij resistentie tegen tyrosine kinase remmers, of bij verder gevorderde stadia van de ziekte.

Indien na de allogene transplantatie een recidief optreedt kan worden overgegaan tot een Donor lymfocyten infusie (DLI). Dit is een behandeling die kan worden gebruikt ná de aanvankelijke allogene stamceltransplantatie. Lymfocyten van de stamceltransplantatie donor worden verwijderd uit het bloed van de donor en ingevroren en opslagen om in een later stadium aan de patiënt te worden gegeven. De lymfocyten herkennen de leukemiecellen van de patïënt als lichaamsvreemd en openen de aanval op de leukemiecellen. 

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er zijn studies gaande waarbij met combinaties van TKIs en andere middelen een nog beter resultaat gepoogd wordt te verkrijgen. Ook zijn er studies gaande in Europees verband waarbij bij geselecteerde patiënten gepoogd wordt de behandeling mat een TKI te stoppen. Dit dient zeer gecontroleerd en ALLEEN IN STUDIEVERBAND TE GEBEUREN.

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naar studies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

Patiënten platform - CMyLife is een platform voor CML patiënten, betrokkenen en zorgverleners. Naast begrijpelijk informatie over de ziekte en behandeling kan men hier vragen stellen aan professionals, een persoonlijk gezondheidsdossier aanmaken met o.a. labresultaten en via het forum in contact komen met andere CML-patiënten en betrokkenen. CMyLife is bedoeld om het zorgproces doeltreffender en efficiënter te maken. Maar vooral om de patiënt de regie te geven in zijn of haar behandeling. CMyLife is een initiatief van hematologen van diverse ziekenhuizen, patiëntenvereniging Hematon en patiënten. Ga voor meer informatie naar: www.cmylife.nl
 

naar boven naar boven

 

Acute lymfatische leukemie

Figuur 1

Wat is acute lymfatische leukemie?

Acute lymfatische (of  lymfoïde/lymfoblastische) leukemie (ALL), is een kanker van het bloed en beenmerg die wordt gekenmerkt door een overproductie van onrijpe B- en T-lymfocyten, de zogenoemde lymfoblasten. Deze cellen hopen zich op in het beenmerg en verstoren de aanmaak van normale bloedcellen.  De tekorten aan rode bloedcellen en bloedplaatjes veroorzaken bloedarmoede en een verhoogde kans op bloedingen. Het tekort aan normale leukocyten kan tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties leiden. De onrijpe leukemiecellen kunnen zich ook naar de bloedbaan verplaatsen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 200 mensen ALL. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt het meest voor bij kinderen van 0 tot 14 jaar (60% van alle gevallen) en is daarmee de meest voorkomende vorm van leukemie bij kinderen. ALL wordt vaker bij mannen dan bij vrouwen gevonden.

In de meeste gevallen zijn de oorzaken van ALL onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar de factoren die het risico op het krijgen van ALL vergroten zoals:

  • blootstelling aan hoge doses straling (bij de therapeutische behandeling van andere vormen van kanker)
  • blootstelling gedurende langere tijd aan bepaalde industriële chemicaliën, zoals benzeen (hoewel minder duidelijk dan bij AML

Bepaalde infecties en de reacties daarop door het immuunsysteem, lijken een rol te spelen bij het ontwikkelen van ALL. Ook bepaalde genetische aandoeningen zoals het syndroom van Down en Fanconi anemie, kunnen een hoger dan gemiddeld risico geven op het ontwikkelen van ALL.  

naar boven naar boven

Indeling van ALL

De acute lymfatische leukemieën worden in drie groepen onderverdeeld, al naar gelang er voorlopers van B- óf T-lymfocyten zijn betrokken en het percentage lymfoblasten in het beenmerg:

  • voorloper B-cel acute lymfoblastaire leukemie (meer dan 30% lymfoblasten)
  • voorloper T-cel acute lymfoblastaire leukemie (meer dan 30% lymfoblasten)
  • Burkitt-cel leukemie  (minimaal 30% lymfoblasten - bij minder infiltratie van het beenmerg is sprake van een Burkitt lymfoom - zie aldaar)
Kader 1 - chromosoom afwijkingen

Cytogenetica

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van ALL  kunnen één of meer (delen van) chromosomen zijn afgebroken en verbonden aan een ander chromosoom. We spreken dan van "translocaties"("t").

Belangrijke chromosoom afwijkingen die worden gevonden bij voorloper B-cel acute lymfoblastische leukemie, zijn:

  • t(9;22)(a34;q11); Philadelphia chromosoom
  • t(4;11)(q21;q23)
  • t(11;19)(q23;p13)
  • t(12;21)(p13;q21)

Deze chromosomale afwijkingen zijn voorspellers van de prognose voor patiënten met ALL. Anders geformuleerd: zij stellen ons in staat zeer relevante verschillen aan te tonen tussen patiënten die ogenschijnlijk dezelfde ziekte hebben.

naar boven naar boven

Symptomen

De symptomen bij ALL zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedziekten voor:

  • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
  • frequente of terugkerende infecties en langzame genezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen, vooral neutrofielen
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken te wijten aan een zeer laag aantal bloedplaatjes.

Andere symptomen die vooromen zijn botpijn, gezwollen lymfeklieren, gezwollen tandvlees, pijn op de borst en ongemak veroorzaakt door een gezwollen milt of de lever.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. Volledig bloedbeeld: om de aantallen bloedcellen in de bloedbaan te meten
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie aan de achterzijde van het bekken, wat beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken vormen voorlopercellen (blasten) slechts een klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg. Bij ALL zal het percentage veel hoger zijn, vanaf wel 20% procent. Ook wordt het uiterlijk van de abnormale voorlopercellen beoordeeld. 
  • Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan de chromosomen (zie kader 1).

naar boven naar boven

Prognose

Verschillende factoren kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte behandeling en vervolgens bij het bepalen van de vooruitzichten van ALL patiënten.

  • Leeftijd: jongere patiënten hebben meestal een betere prognose dan oudere patiënten
  • Aantal witte bloedcellen op het moment van diagnose: patiënten met een laag aantal witte bloedcellen op het moment van de diagnose, hebben vaak een betere prognose
  • ALL subtype: in het algemeen (dit zijn geen absolute regels) heeft T-cel ALL een betere prognose, terwijl de rijpe B-cel ALL (Burkitt leukemie) een slechtere prognose heeft. De voorloper B-cel ALL valt hier tussenin.
  • Chromosoom translocaties: de aanwezigheid van Philadelphia chromosoom (een translocatie tussen chromosomen 9 en 22), dat te vinden is in 20% tot 25% van alle gevallen van B-ALL, voorspelt een slechtere prognose. Hetzelfde geldt voor een translocatie tussen chromosomen 4 en 11, die wordt gevonden bij ongeveer 5% van de patiënten (zie kader 1)
  • Reactie op de chemotherapie: patiënten die binnen 4 tot 5 weken een volledige remissie bereiken (dat wil zeggen dat er zijn geen bewijzen meer terug zijn te vinden van de leukemie) hebben meestal een betere prognose dan degenen bij wie dit langer duurt. Patiënten die geen complete remissie bereiken hebben matige vooruitzichten. 

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ALL zich snel ontwikkelt, zal kort na de diagnose met de behandeling dienen te worden begonnen. De keuze voor de behandeling zal afhangen van een aantal factoren, waaronder het type ALL, de chromosoom afwijkingen, de leeftijd en de algemene gezondheid van de patiënt. De patiënt wordt meestal volgens een bijzonder behandelingsplan (protocol) behandeld, dat afhankelijk is van een aantal factoren en van de kans dat de ziekte in de toekomst terugkomt (recidief). De behandeling kan wel twee tot drie jaar of langer duren, afhankelijk van het behandelingsprotocol dat wordt gevolgd en hoe goed de patiënt reageert op de behandeling.

De totale behandeling bestaat uit drie fasen. De eerste fase is bedoeld om een complete remissie te bereiken. De tweede fase is bedoeld om het bereikte resultaat de versterken en de derde fase wordt gegeven om het terugkomen van de ziekte te voorkomen.

De eerste fase wordt de inductiefase genoemd en bestaat uit een kuur met prednison (lymfoblasten zijn erg gevoelig voor corticosteroïden) en verschillende leukemie-dodende geneesmiddelen (chemotherapie of cytostatica). Het doel van deze inductiefase is de leukemiecellen te doden. Als dit lukt zijn er geen leukemiecellen meer zichtbaar in het beenmerg en herstellen de normale bloedcellen zich weer volledig. Dit wordt een complete remissie genoemd. De volgende fase betreft het consolideren (in stand houden) van het bereikte resultaat. Deze consolidatiefase bestaat uit een of enkele chemotherapiekuren. Ook een beenmergtransplantatie kan deel uit maken van deze fase. De laatste fase betreft de onderhoudsbehandeling voor de patiënten die geen beenmergtransplantatie hebben ondergaan. Deze onderhoudsfase duurt iets meer dan een jaar. Ondanks deze intensieve behandelingen is er geen garantie dat de ziekte nooit meer terug kan keren. De medische wetenschap blijft daarom zoeken naar behandelingen die (nog) beter werken.

In de HOVON 100 studie (samenwerking met de EORTC) worden de leeftijdsgroepen binnen één protocol behandeld.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan uw behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten 18 - 39 jaar

De eerste fase (remissie-inductiebehandeling)

Tijdens deze kuur wordt de patiënt enkele weken in het ziekenhuis opgenomen. De chemotherapie wordt door een speciaal infuus gegeven, dat in een van de grotere bloedvaten wordt ingebracht. De eerste kuur bestaat uit een pre-fase van een week waarin dagelijks prednison en eenmalig methotrexaat via een lumbaalpunctie (ruggeprik) wordt gegeven. Na die week wordt in het bloed onderzocht hoe de leukemie hierop heeft gereageerd. Vervolgens begint de behandeling die bestaat uit eenmalig cyclofosfamide, dagelijks prednison, wekelijks vincristine en daunorubicine, een tiental injecties met asparaginase en enkele lumbaalpuncties waarbij het middel methotrexaat wordt ingespoten. Nadat de bloedcellen hersteld zijn, wordt bloed en beenmergonderzoek verricht om het resultaat van de behandeling te beoordelen.

Consolidatiefase

Nadat een complete remissie (dit is het moment waarop de leukemie niet meer in het lichaam kan worden aangetoond) is vastgesteld, begint de consolidatiefase. De fase bestaat uit een viertal kuren. Deze kuren duren elk ongeveer 7 weken en worden zoveel mogelijk poliklinisch en/of in dagverpleging toegediend.  De "consolidatiekuren" bestaan uit combinaties van een aantal cytostatica. Na de tweede kuur wordt opnieuw een bloed- en beenmergonderzoek gedaan naar de activiteit van de leukemie. Na de tweede kuur van deze consolidatiefase dient ook besloten te worden of de patiënt in aanmerking komt voor een beenmergtransplantatie met stamcellen van een donor. De beslissing tot transplantatie is niet alleen afhankelijk van de persoonlijke omstandigheden, maar ook van het verloop van de leukemie en komt daarom in deze fase pas aan de orde.

De onderhoudsfase

Deze fase duurt ongeveer 14 maanden en bestaat uit medicamenten die de patïent dagelijks (6-mercaptopurine) en wekelijks (methotrexaat) inneemt, en uit maandelijkse reinductiekuren bestaande uit 7 dagen prednison en een injectie vincristine. Er vinden maandelijkse controles op de polikliniek plaats. Alleen bij verdenking op een recidief (terugkeer) van de leukemie wordt beenmergonderzoek gedaan.

Nieuw gediagnosticeerde patiënten 40 - 70 jaar

De standaardbehandeling bestaat uit een “pre-inductiekuur” van twee weken, waarin bij het begin van elke week eenmaal Ara-C en Etoposide wordt toegediend en halfweg de week MTX. Doel is om met deze voorbehandeling een groot aantal leukemische cellen op te ruimen nog vóór de start van de eigenlijke remissie-inductiekuren, die tot doel hebben een zgn. complete remissie te bereiken. Dit is een toestand waarbij de leukemie in bloed en beenmerg niet meer aantoonbaar is en die beschouwd wordt als voorwaarde voor langdurige overleving en (kans op) genezing. Deze kuren bevatten altijd minstens corticosteroïden (met name prednison of dexamethason), vincristine en adriamycine, vaak in combinatie met een vierde of een vijfde middel.

De inductiekuren worden gevolgd door consolidatiekuren met wisselende cytostatica.

Vervolgens wordt meestal gedurende wisselend lange tijd een onderhoudsbehandeling of maintenance-therapie gestart met Ara-C en asparaginase in optimale volgorde. Deze maintenancebehandeling duur 2,5 jaar en onderweg wordt om de 4 maanden een wat intensievere kuur gegeven met afwisselend Ara-C en Etoposide (als bij de pre-inductie) of cyclofosfamide en novantrone. Patiënten in complete remissie komen in aanmerking voor een stamceltransplantatie (SCT) na de consolidatiekuur, tenminste als ze een geschikte donor hebben, omdat hierdoor de kans op genezing toeneemt. Deze verhoogde overlevingskans moet echter afgewogen worden tegen de toegenomen risico’s op ernstige complicaties maar als er een geschikte donor is, adviseren de artsen meestal om wel een SCT te ondergaan.

Aanwezigheid Philadelphia chromosoom

Patiënten met een bepaalde genetische afwijking in hun leukemie cellen waarbij het zogenaamde Philadelphia (Ph) chromosoom aanwezig is, krijgen naast bovengenoemde behandeling, ook het geneesmiddel Imatinib toegediend. Dit middel blokkeert de werking van het abnormaal enzym tyrosine kinase en doodt de leukemiecellen.

Recidief

De gebruikelijke behandeling voor volwassenen waarbij hun acute lymfatische leukemie (ALL) terugkeert (=recidief) bestaat uit het herhalen van het oorspronkelijke behandelprotocol. Dit leidt dan meestal tot minder bevredigende resultaten dan bij het begin van de ziekte. Daarom wordt voortdurend naar nieuwe behandelingsmogelijkheden gezocht.

Stamceltransplantatie

Patiënten in complete remissie komen in aanmerking voor een ga naarstamceltransplantatie - als er een geschikte donor beschikbaar is - omdat hierdoor de kans op genezing toeneemt. Deze verhoogde overlevingskans moet echter afgewogen worden tegen de toegenomen risico’s op ernstige complicaties. Als een geschikte donorbeschikbaar is, adviseren artsen meestal om wel een stamceltransplantatie te ondergaan. Sinds enkele jaren is er een nieuwe vorm van stamceltransplantatie, de non-myeloablatieve SCT (ook wel RIST voor Reduced Intensity Conditioning SCT genoemd). Deze vorm van stamceltransplantatie geeft veel minder complicaties en lijkt daarom vooral geschikt lijkt voor patiënten boven 40 jaar. De effectiviteit van RIST bij ALL is echter nog niet goed geëvalueerd.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Onlangs is de HOVON 100 studie geopend, waarin een nieuw cytostaticum wordt uitgetest (Clofarabine). Elders op deze website wordt een overzicht gegeven van alle lopende ga naar studies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

Chronisch lymfatische leukemie

Figuur 1
Incidentie CLL (figuur 1)


Wat is chronisch lymfatische leukemie?

Chronisch lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld. Volgens de oorspronkelijke definitie is leukemie een ziekte waarbij in het bloed vaak grote aantallen kwaadaardige leukocyten (witte bloedcellen) aanwezig zijn. Bij CLL wordt een sterke toename van één type (kwaadaardige) rijpe witte bloedcellen gezien: de zogenaamde B-lymfocyten. Deze abnormale cellen hopen zich niet alleen op in het bloed, maar ook in het beenmerg, de lymfeklieren, milt en lever.  

In Nederland wordt CLL ieder jaar bij 600 tot 700 patiënten vastgesteld. CLL komt op iedere leeftijd voor, echter vooral bij patiënten ouder dan 60 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen (zie figuur 1).  Tot nu toe kan met chemotherapie geen volledige genezing worden bereikt. Wel is een tijdelijk verdwijnen van ziekteverschijnselen mogelijk.

De oorzaak van CLL is tot op heden onduidelijk. Er bestaat geen verband met blootstelling aan bestraling of chemicaliën, noch met aandoeningen die een gestoorde afweer tot gevolg hebben. Wel lijken er erfelijke factoren in het spel te zijn: CLL komt namelijk vooral voor bij Kaukasiërs (blanke mensen) maar wordt zelden gezien bij Oost-Aziaten, zelfs indien deze in de westerse wereld wonen. Ook komt CLL binnen bepaalde families voor, waarbij de ziekte bij opeenvolgende generaties op steeds jongere leeftijd tot uiting komt.

CLL wordt door velen beschouwd als hèt prototype van een kwaadaardige ziekte, waarbij de toename van de kwaadaardige cellen niet zozeer wordt veroorzaakt door ongebreidelde celdelingsactiviteit als wel door een verstoring van het mechanisme dat alle

Kader 1

B-cellen en het afweersysteem

De ontspoorde cel is in vrijwel alle gevallen een B-lymfocyt (of B-cel). Samen met de T-lymfocyten vormen B-lymfocyten het specifieke afweer- of immuunsysteem. Beide celtypen hebben het vermogen tot herkenning van zogenaamde antigenen. Voorbeelden van antigenen zijn: (delen van) eiwitten en suikerstructuren op het oppervlak van bacteriën, virussen, schimmels, maar ook eiwitten op de cellen van een andere persoon. De herkenning van een antigeen door lymfocyten geschiedt door middel van een speciaal molecuul op het oppervlak van de cel: de antigeenreceptor. Als een rijpe B-cel voor het eerst in contact komt met antigeen vindt er een serie fascinerende processen plaats. Voor het vervolg is belangrijk dat er na stimulering door het antigeen in de B-cel min of meer willekeurige veranderingen -mutaties- plaatsvinden in díe stukjes DNA, die de genetische code bevatten voor de antigeenreceptor: de antigeenreceptorgenen. Mutaties die resulteren in een antigeenreceptor met een slechtere binding aan het antigeen leiden tot de dood van de betreffende B-cel, terwijl B-cellen met mutaties die resulteren in een sterk verbeterde antigeenbinding positief geselecteerd worden.

De aanwezigheid van mutaties in de antigeenreceptorgenen is daarom het onomstotelijke bewijs dat de B-cel ooit in contact is geweest met antigeen. Het zal nu duidelijk zijn dat naïeve B-cellen (= B-cellen die nog nimmer door hun specifieke antigeen zijn geactiveerd) geen mutaties hebben. Tot voor enkele jaren gold als vaststaand dat de kwaadaardige lymfocyten bij de CLL ontspoorde naïeve B-cellen waren. Daarom was de voorspelling dat de antigeenreceptorgenen van de leukemiecellen géén mutaties zouden hebben. Groot was dan ook de verrassing toen in recente studies werd aangetoond, dat bij ongeveer de helft van alle CLL patiënten wél mutaties in deze genen aanwezig zijn. Er lijken dus twee vormen van de CLL te bestaan: één ontstaan uit naïeve B-cellen, en één ontstaan uit cellen met antigeenervaring (geheugen B-cellen). Dit onderscheid in de zogenaamde mutatiestatus is niet alleen van academisch belang. Zeer onlangs is namelijk door verschillende onderzoekers aangetoond dat er een groot verschil bestaat in de levensverwachting van beide subgroepen CLL patiënten.

cellen na een bepaalde tijd afsterven en door het lichaam worden opgeruimd (= apoptose). Recente studies hebben echter aangetoond dat de snelheid waarmee de CLL cellen zich delen aanzienlijk hoger ligt dan tot nu toe werd aangenomen. Deze delingen vinden waarschijnlijk plaats in de zogenaamde groeicentra in lymfeklieren en beenmerg. Op deze plekken krijgen de CLL cellen waarschijnlijk prikkels uit hun directe omgeving die de apotose remmen en de groei stimuleren.

CLL kent twee zeldzame varianten met zeer verschillende klinische, laboratorium en pathologische kenmerken:

naar boven naar boven

Symptomen

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. De ziekte kan gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. 40% van de patiënten waarbij de diagnose CLL is gesteld, heeft geen symptomen. Naarmate de ziekte voortschrijdt en de normale bloedaanmaak in het beenmerg steeds meer verstoord raakt, kunnen de volgende symptomen ontstaan:

  • Vergrote, meestal onpijnlijke lymfeklieren. Vaak symmetrisch op meerdere plaatsen (bijv. hals, oksels, liezen, borstholte en buik)
  • Vergrote lever en/of milt
  • Vermoeidheid. Zelden koorts en / of gewichtsverlies
  • In latere fasen van de ziekte kan bloedarmoede (anemie) optreden door een tekort aan rode bloedcellen, of een verhoogde kans op bloedingen ontstaan door een tekort aan bloedplaatjes (trombocytopenie). Dit kan berusten op zowel verdringing van het normale beenmerg door de abnormale B-cellen, als op afbraak ten gevolge van afweerstoffen tegen de eigen rode bloedcellen en/of bloedplaatjes. Deze afweerstoffen (auto-antistoffen) zijn bij 10 tot 25% van de patiënten aantoonbaar
  • Herhaaldelijke infecties, enerzijds door een tekort aan normale witte bloedcellen (granulocyten) door beenmergverdringing, anderzijds door een verlaging van de normale afweerstoffen (immunoglobulinen). Dit laatste is bij ruim 50% van de patiënten met uitgebreide ziekte het geval

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Bloedonderzoek - Beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed van een CLL patiënt levert een zeer karakteristiek beeld onder de microscoop op, dat zelfs voor het niet geoefende oog gemakkelijk te onderscheiden is van de normale situatie. Er is een monotoon beeld van kleine lymfocyten, die deels kapot gestreken zijn (de zgn. Gumprechtse schollen). In het bloed worden hoge aantallen kwaadaardige rijpe B-lymfocyten aangetroffen.
  • Beenmergonderzoek

Bovengenoemde laboratorium onderzoeken zijn voldoende voor het stellen van de diagnose. Het is echter, zeker indien behandeling wordt overwogen, belangrijk de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen. Dit begint uiteraard met een zorgvuldig onderzoek van de patiënt (waarbij specifiek gelet wordt op vergrote klieren, vergrote lever/milt, bloedarmoede en tekenen van bloedingneiging). Ook wordt een röntgenfoto van de borstkas gemaakt (= x-thorax).

Voordat met therapie kan worden begonnen, omdat het voor de prognose van belang is vast te stellen om welke groep B-cellen het gaat, wordt nader bloedonderzoek gedaan met immunologische tests  (immuno fenotypering). Ook wordt vaak onderzoek verricht naar eventuele afwijkingen in de chromosomen (cytogenetica) of aanwezigheid van mutaties. Zie ook kader 2.

CT scans maken tot nu toe geen deel uit van het standaardonderzoek om het stadium van de ziekte te bepalen, scans worden wel gemaakt voor patiënten die behandeld worden in het kader van klinische studies (evaluatie).

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij CLL zijn afhankelijk van een aantal factoren:

  • het stadium waarin de CLL zich bevindt (zie onderstaande Rai/Binet schema's);
  • de snelheid waarmee de lymfocyten zich verdubbelen (LDT - zie hieronder);
  • de mutatiestatus (zie kader 1 en 2)
  • chromosoomafwijkingen in de CLL cel (zie kader 2) 

Lymfocyten verdubbelingtijd (LDT)

De verdubbelingtijd van het aantal lymfocyten (=LDT) in het bloed heeft een verband met de prognose (=vooruitzichten) van CLL. Patiënten  met stadium A en een LDT van minder dan 1 jaar hebben een slechtere gemiddelde overleving (58 maanden tegenover meer dan 150 maanden). De LDT is uiteraard niet beschikbaar op het moment dat de diagnose wordt gestelde, maar kan wel redelijk goed geschat worden na een korte observatieperiode.

naar boven naar boven

Stadiumindeling volgens Rai

stadium

Rai vereenvoudigd

percentage CLL (%)

mediane overleving

definitie

stadium 0laag risico30meer dan 10 jaarlymfocytose
stadium Igemiddeld risico607 jaarlymfocytose en lymfadenopathie
stadium IIlymfocytose en vergrote milt of lever
stadium IIIhoog risico101,5 jaarlymfocytose met anemie
stadium IVlymfocytose met anemie en trombocytopenie

 

Stadiumindeling volgens Binet

Binet

percentage CLL(%)

mediane overleving 

definitie

stadium A60meer dan 10 jaarminder dan 3 lymfklierstations vergroot
stadium B305 jaarmeer dan 2 lymfklierstations vergroot
stadium C102 jaaranemie en/of trombocytopenie
Kader 2

Nieuwe prognostische tests

Door de komst van nieuwe prognostische testen kunnen patiënten geïdentificeerd worden van wie voorspeld kan worden dat ze op korte termijn tekenen van progressieve ziekte gaan ontwikkelen en vroegtijdig gaan overlijden. Er vinden momenteel gecontroleerde studies plaats, die zullen moeten aantonen of het zinvol is om deze patiënten vroegtijdig te gaan behandelen, met andere woorden voordat er tekenen van progressie zijn. Studies zullen ook moeten aantonen leren welke behandelingen het meest effectief zijn voor patiëntengroepen met bepaalde prognostische risico’s.

Mutatiestatus

De prognose bij patiënten met ongemuteerde antigeenreceptorgenen (IGV genen) is veel slechter dan van patiënten met gemuteerde IGV genen. Dit geldt zowel voor de hele groep CLL patiënten als voor patiënten met hetzelfde Binet stadium. Zo is bij ongemuteerde Binet A patiënten de gemiddelde overleving ongeveer 6,5 jaar, versus meer dan 12,5 jaar voor patiënten met gemuteerde IGV genen. De mutatiestatus blijkt dus een krachtige onafhankelijke prognostische factor te zijn. Het aantonen van mutaties is echter een technisch lastige en tijdrovende procedure en daardoor moeilijk toepasbaar in de routine diagnostiek.

Chromosoomafwijkingen (cytogenetica)

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van CLL  kunnen één of meer chromosomen of delen van chromosomen ontbreken ("deleties"). 

De meest voorkomende afwijking bij CLL is het verlies van de lange arm van chromosoom 13. Deze afwijking wordt bij ruim 50% van de patiënten met CLL gevonden en gaat gepaard met een gunstige prognose. Laag risicopatiënten met de gunstigste chromosoomafwijkingen hebben een gemiddelde overlevingsduur van tien à twaalf jaar.

De groep met de ongunstigste afwijkingen (verlies van de lange arm van chromosoom 11 en vooral verlies van de korte arm van chromosoom 17) overleeft aanzienlijk korter. Deze ongunstige chromosoomafwijkingen worden beduidend vaker gevonden bij patiënten met ongemuteerde variabele immunoglobuline genen. Overigens kunnen in het beloop van de ziekte nieuwe chromosoomafwijkingen ontstaan waarbij vaak verslechtering van de ziekte optreedt. De komende jaren zal nog veel onderzoek verricht moeten worden om op te helderen hoe de verschillende chromosoomafwijkingen leiden tot verschillende prognoses. Inzicht daarin zal uiteindelijk wellicht de basis kunnen vormen van meer doelgerichte behandeling. Deze chromosomale afwijkingen en de mutatiestatus van de antigeenreceptor zijn beide zeer krachtige en onafhankelijke voorspellers van de prognose voor patiënten met een CLL. Anders geformuleerd: zij stellen ons in staat zeer relevante verschillen aan te tonen tussen patiënten die ogenschijnlijk hetzelfde stadium van dezelfde ziekte hebben.

 

Voorafgaand aan therapie of ter bepaling van de prognose kunnen cytogenetische test naar del (13q), del (11q), del (17p), trisomie 12 worden verricht, of moleculair onderzoek naar aanwezigheid TP53-mutatie.

naar boven naar boven

Behandeling

CLL kan een zeer rustig beloop hebben. Vooral bij een Rai stadium 0 of I kan de ziekte gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. In die gevallen zal de behandelend arts vaak een wat afwachtende houding innemen. De arts zal wel regelmatig willen controleren hoe de ziekte zich ontwikkelt.

Patiënten met Rai I/II worden behandeld als er sprake is van een actieve of progressieve ziekte die zich uit door:

  • een snel verslechterende algemene toestand (met minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen):
    • gewichtsverlies groter of gelijk aan 10 % in voorafgaande 6 maanden
    • extreme vermoeidheid
    • koorts van 38.6 graden celsius of hoger gedurende minimaal 2 weken (zonder dat er sprake is van een infectie)
    • nachtzweten zonder dat er sprake is van infecties
  • daling van het aantal normale bloedcellen door verdringing van het beenmerg
  • toename van de grootte van lymfeklieren, milt of lever
  • een stijging van het aantal lymfocyten van meer dan 50% binnen 2 maanden of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden

Als besloten wordt tot behandelen zal de behandelend arts met de patiënt bespreken welke behandeling nodig is. Veelal wordt gestart met chemotherapie die erop gericht is om de kwaadaardige CLL-cellen te doden. Ook kan worden overgegaan tot het gebruik van bepaalde antistoffen (= antilichamen of immunoglobulinen) die zich richten op eiwitten op het oppervlak van de CLL-cellen . Deze middelen worden soms ook in combinaties aangeboden.

De behandeling bij CLL wordt ook gegeven bij Small Lymphocytic Leukemia (SLL).


De HOVON CLL werkgroep heeft in 2017 onderstaand aanbevelingen gedaan voor de diagnostiek en behandeling van CLL. Zie de richtlijn "Chronische Lymfatische Leukemie". De richtlijn is als volgt ingedeeld:

  • Open/geplande studies
  • Eerste lijn behandeling 17 Behandeling patiënten met del (17p) of TP53-mutatie - zie kader 1
  • Behandeling laat recidief zonder del (17p) of TP53-mutatie 
  • Behandeling vroeg recidief, refractaire ziekte of recidief met del (17p) of TP53-mutatie
  • Overwegingen voor allogene stamceltransplantatie - hierbij wordt gebruik gemaakt van afweercellen van een ander (broer, zus of onverwante donor). Lees hier meer over stamceltransplantaties
  • Behandeling complicaties
  • Follow-up bij rustige CLL
  • Follow-up CLL met behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die zijn beschreven.

De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen schrijdt in hoge snelheid voort. Informeer bij uw behandelend arts of u in aanmerking komt voor deelname aan een onderzoek met een van de nieuwere middelen.

Nieuwe ontwikkelingen

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naarstudies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

 

Hairy cell leukemie

Figuur 1
Hairy cell

Inleiding

Hairy cell leukemie (HCL) is een zeldzame variant van het non-Hodgkin lymfoom. Net als CLL wordt deze chronische aandoening officieel tot de lymfomen gerekend.  De leukemiecellen zijn kleine B-lymfocyten met uitsteekseltjes rondom die de cellen een "harig" ("hairy cell") uiterlijk geven dat onder de microscoop is waar te nemen (zie figuur 1). De leukemiecellen worden doorgaans aangetroffen in het beenmerg en de milt maar circuleren ook in het bloed.

Hairy cel leukemie kan niet worden genezen, maar omdat deze goed behandelbare vorm van leukemie zeer traag groeit zullen sommige patiënten nooit een behandeling nodig hebben. Een vergrote milt of daling van het aantal bloedcellen (doordat de leukemiecellen zich in het beenmerg verzamelen en daar de aanmaak van normale bloedcellen verstoren) zijn redenen om met de zeer effectieve behandeling te beginnen.

Elk jaar krijgen in Nederland ongeveer 40 mensen HCL. De ziekte kan zich op elke leeftijd openbaren, maar komt het meest voor bij mensen rond de 50 jaar en vaker bij mannen dan bij vrouwen (verhouding 5:1)

De oorzaken van HCL zijn onbekend, maar er wordt veel onderzoek gedaan naar factoren die het risico op het krijgen van HCL verhogen.

naar boven naar boven

Symptomen

Omdat HCL zich langzaam ontwikkelt hebben veel mensen lange tijd geen symptomen. De symptomen die zich bij HCL kunnen voordoen zijn niet uniek en komen ook bij veel andere bloedkankers voor:

  • aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten door anemie als gevolg van een verstoorde aanmaak van de rode bloedcellen
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken door een zeer laag aantal bloedplaatjes
  • herhaaldelijke infecties door een tekort aan normale witte bloedcellen 
  • ongemak dat wordt veroorzaakt door een gezwollen milt (splenomegalie)
  • pijn in de botten 
  • onverklaard gewichtsverlies en overmatig (nachtelijk) zweten

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek waarbij specifiek wordt gelet op een vergrote milt 
  • Laboratoriumonderzoek naar het aantal van alle typen bloedcellen (= compleet bloedbeeld) en beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed onder de microscoop op de aanwezigheid van de "harige" leukemiecellen
  • Beenmergonderzoek naar de aanwezigheid van leukemiecellen en voor de beoordeling van de mate waarin de aanmaak van normale bloedcellen is verstoord
  • Een echo of CT scan om de omvang van de milt vast te stellen

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De vooruitzichten voor HCL patiënten zijn goed. Vaak is - zolang de HCL zich niet of slechts zeer langzaam ontwikkelt - lange tijd geen behandeling nodig. Mochten de symptomen en klachten uiteindelijk toch aanleiding geven om met een behandeling te beginnen, dan resulteert deze behandeling meestal in een lange periode waarin de symptomen van leukemie zijn verdwenen. De levensverwachtingen van HCL-patiënten en gezonde leeftijdsgenoten zijn tegenwoordig dan ook vrijwel gelijk.

naar boven naar boven

Behandeling

Behandeling is niet altijd noodzakelijk, omdat de leukemie zich meestal zeer traag ontwikkelt. De behandelend arts zal dan vaak een afwachtend ("wait and see") beleid voorstellen, waarbij de patiënt geregeld wordt gecontroleerd maar waarbij niet met een daadwerkelijke behandeling wordt begonnen. Uiteindelijk heeft echter de meerderheid van de HCL-patiënten toch een behandeling nodig. Ondanks het feit dat HCL niet kan worden genezen, is de behandeling zeer effectief in alle stadia en zullen de symptomen van de ziekte vaak voor een lange periode verdwijnen.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Chemotherapie

Bij de meerderheid van de patiënten verdwijnen de symptomen van HCL volledig of gedeeltelijk na een behandeling met één van de twee volgende medicijnen: cladribine en pentostatine. De effectiviteit van de twee medicijnen ontloopt elkaar nauwelijks, maar in Nederland wordt cladribine het meest gebruikt.

Biologische (immuno-) therapie

Immunotherapie is erop gericht om de leukemiecellen meer herkenbaar te maken voor het immuunsysteem,  opdat dit systeem de leukemiecellen zal vernietigen. Bij HCL worden twee soorten immunotherapie gebruikt: interferon-alpha en Rituximab.

Chirurgie (splenectomie)

De milt is een orgaan dat lymfocyten aanmaakt, het bloed en lymfe filtert, bloedcellen opslaat en oude bloedcellen vernietigt. Verwijdering van de milt (= splenectomie) was vroeger de standaardbehandeling bij HCL. Tegenwoordig niet meer. Soms wordt splenectomie geadviseerd als de milt zeer sterk vergroot is en pijn veroorzaakt. Hoewel het verwijderen van de milt de HCL niet geneest, zal meestal wel een herstel van het aantal bloedcellen optreden. Bij 50% van de patiënten is geen verdere therapie nodig. De milt speelt echter ook een belangrijke rol bij het bestrijden van infecties. Het verwijderen van de milt heeft dus zowel voor- als nadelen.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

Prolymfocyten Leukemie


Wat is prolymfocyten leukemie?

Prolymfocyten leukemie (PLL) is een zeldzame aandoening waarbij een woekering van prolymfocyten optreedt. Normaal gesproken worden prolymfocyten alleen in het beenmerg gevonden, waar zij uitrijpen tot lymfocyten om vervolgens in de bloedbaan terecht te komen. Bij PLL vormen zich echter grote aantallen prolymfocyten in het beenmerg. Deze prolymfocyten begeven zich al in een vroeg stadium naar de bloedbaan. Door de grote aantallen abnormale prolymfocyten in het beenmerg wordt de vorming van álle typen normale bloedcellen geremd en ontstaan tekorten aan deze bloedcellen. 

De aandoening komt vooral bij patiënten rond de 70 jaar voor.

Net als ga naarCLL wordt PLL volgens de indeling van de World health Organisation (WHO) tot de lymfomen gerekend. Er worden twee soorten prolymfocyten leukemie onderscheiden, gebaseerd op het type lymfocyt dat is betrokken: B-cel en T-cel prolymofcyten leukemie. Deze twee subtypen hebben zeer verschillende klinische, laboratorium- en pathologische kenmerken. Hieronder zijn in ga naartabel 1 de verschillen tussen (B-)CLL, B-PLL en T-PLL inzichtelijk gemaakt.

B-PLL ontwikkelt zich soms na CLL. Wanneer dit gebeurt wordt dit een transformatie van CLL genoemd.

Tabel 1
 

(B-)CLL

B-PLL

T-PLL (vroeger T-CLL genoemd)

Aantal patiënten*

600 – 700

4 -8

10 – 15

Getroffen gebieden

Perifeer bloed, beenmerg, lymfeklieren, milt en lever

Perifeer bloed, beenmerg en milt

Perifeer bloed, beenmerg, lymfeklieren, milt, lever en de huid (tot 30%)

Symptomen

De symptomen varieren van patiënt tot patiënt. Mogelijk zijn: vermoeidheid, auto-immuun hemolytische anemie, infecties, vergrote milt of lever, gezwollen lymfeklieren.

Vergrote milt. Patiënten met B-PLL laten vaak een snelle stijging van het aantal lymfocyten zien.

In de helft van de gevallen is er sprake van anemie en trombocytopenie.

Een vergrote milt en lever, gezwollen lymfeklieren en een snelle stijging van het aantal lymfocyten in het bloed.

Vaak komen anemie en trombocytopenie voor.

Bij 20% van de patiënten is de huid aangedaan.

Diagnose

Gebaseerd op het percentage prolymfocyten in een bloeduitstrijkje: tot 10% spreken we van B-CLL; bij 10 tot 55% van B-CLL/PLL.

Via immunologische tests is een sterke groei van de B-cellijn aangetoond.

Het percentage prolymfocyten in een bloeduitstrijkje is meer dan 55% tot soms wel meer dan 90%.

Via immunologische tests is een sterke groei van de B-cellijn aangetoond.

In het bloeduitstrijkje overheersen prolymfocyten.

Via immunologische tests is een sterke groei van de T-cellijn aangetoond

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij CLL zijn afhankelijk van een aantal factoren (lees daarover ga naarhier meer): het stadium waarin de CLL zich bevindt;  de snelheid waarmee de lymfocyten zich verdubbelen;  de mutatiestatus; chromosoom afwijkingen in de CLL cel.
De gemiddelde overleving kan daardoor uiteenlopen van 12 maanden tot meer dan 10 jaar.

De vooruitzichten voor patiënten met B-PLL, zijn veel slechter dan bij B-CLL en worden niet aantoonbaar beïnvloed door de mutatiestatus of chromosoomafwijkingen (gemiddelde overleving 30 – 50 maanden).

De vooruitzichten bij T-PLL zijn slechter dan bij B-CLL en B-PLL (gemiddelde overleving minder dan een jaar).

Zeer zelden is er sprake van een veel milder beloop dat meer lijkt op een B-CLL.

Behandeling

Geneesmiddelen: Chlorambucil, Fludarabine, Cyclofosfamide, Alemtuzumab, Rituximab.

Bij patiënten van 65 jaar of jonger wordt soms overgegaan tot een allogene stamceltransplantatie

Geneesmiddelen: CHOP, Fludarabine, Cladribine, Rituximab, Alemtuzumab.

Verwijdering of bestraling van de milt (leukaferese alleen in acute situatie).

Geneesmiddelen: Alemtuzumab, Cladribine.

Verwijdering of bestraling van de milt (leukaferese alleen in acute situatie). In studieverband wordt het effect van autologe en allogene SCT onderzocht

* jaarlijks in Nederland

naar boven naar boven

Symptomen

Een patiënt met PLL heeft meestal een sterk vergrote milt, omdat de vele prolymfocyten zich daar verzamelen. 

In het bloed en beenmerg worden grote aantallen (pro)lymfocyten aangetroffen. Er wordt echter veelvuldig een tekort aan rode bloedcellen (anemie) en bloedplaatjes (trombocytopenie)  waargenomen.

Andere symptomen  - die echter ook bij vele andere bloedkankers voorkomen - zijn vermoeidheid en gewichtsverlies.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek waarbij specifiek wordt gelet op een vergrote milt 
  • Laboratoriumonderzoek naar het aantal van alle typen bloedcellen (= compleet bloedbeeld) en beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed onder de microscoop op de aanwezigheid van karakteristieke PLL cellen
  • Beenmergonderzoek - Omdat het voor de te kiezen behandeling van belang is vast te stellen om welk type lymfocyt het gaat worden immunologische tests gedaan (immunofenotypering) en wordt onderzoek verricht naar eventuele afwijkingen in de chromosomen (cytogenetica). Ook wordt via beenmergonderzoek beoordeeld in welke mate de aanmaak van normale bloedcellen is verstoord
  • Wanneer de diagnose onzeker is, wordt soms een lymfklierbiopsie uitgevoerd 
  • Een echo of CT scan om de omvang van de milt vast te stellen

naar boven naar boven

Prognose

In het algemeen is de prognose van de PLL somber. Mogelijk bestaat er een subgroep van de T-PLL met een wat betere prognose. Beide vormen van PLL zijn echter agressiever dan CLL en reageren ook vaak minder goed op de behandeling.  

naar boven naar boven

Behandeling

PLL is een progressieve aandoening die moeilijk te behandelen is.  B-PLL en T-PLL worden op verschillende manieren behandeld.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

B-PLL: CHOP, Fludarabine, Cladribine, Rituximab, Alemtuzumab, splenectomie/bestraling van de milt (leukaferese alleen in acute situatie)

T-PLL:  Alemtuzumab, Cladribine, splenectomie/bestraling van de milt (leukaferese alleen in acute situatie). In studieverband wordt het effect van autologe en allogene SCT onderzocht

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

Lymfomen

Figuur 1
Lymfoide cellen

Wat zijn lymfomen?

Een lymfoom (lymfeklierkanker) is een ziekte waarbij kwaadaardige lymfocyten (zie figuur 2) in het lymfestelsel worden gevormd. De lymfomen worden in twee hoofdcategorieën verdeeld:

ga naar Hodgkin lymfomen (HL) die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van Reed-Sternberg cellen (grote abnormale B-lymfocyten);
ga naar non-Hodgkin lymfomen (NHL) waarbij geen Reed-Sternberg cellen worden aangetroffen.

Het lymfestelsel

Het lymfestelsel of -systeem is onderdeel van het immuunsysteem en bestaat uit de volgende onderdelen:

  • een netwerk van lymfevaten dat door alle weefsels van het lichaam loopt (zie figuur 1). De lymfevaten vervoeren een heldere vloeistof, het zogenaamde lymfevocht, waarin zich witte bloedcellen (vooral lymfocyten) bevinden.
  • lymfeklieren verbinden de lymfevaten. Het zijn onderling verbonden kleine ronde weefselmassa's, die het lymfevocht filteren en waar witte bloedcellen (tijdelijk) verblijven. Groepen lymfklieren zijn te vinden in de nek, oksels, borstholte, buik en liezen. In de lymfeklieren kunnen lymfocyten zich vermenigvuldigen. 
  • de milt. Een orgaan waarin lymfocyten zich vermenigvuldigen, dat het bloed en lymfe filtert, bloedcellen opslaat en oude bloedcellen vernietigt.
  • de thymus of zwezerik. Een klein orgaan gelegen achter het borstbeen waarin de lymfocyten worden "opgevoed" en zich vermenigvuldigen
  • de amandelen. Twee kleine massa's van lymfe weefsel aan de achterkant van de keel die lymfocyten maken 
  • het beenmerg. Het zachte, sponsachtig weefsel in het centrum van grote beenderen waarin de witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes worden aangemaakt.
Figuur 2
Lymfoide cellen

Lymfocyten en het afweersysteem

B-lymfocyten

B-cellen helpen het lichaam zich te beschermen tegen ziektekiemen (bacteriën of virussen) doordat zij kunnen uitrijpen tot plasmacellen die bepaalde eiwitten aanmaken (antilichamen of immuunglobulinen ) gericht tegen specifieke antigenen op het oppervlak van bacteriën of virussen, maar ook op getransplanteerde cellen.  De herkenning van een antigeen door lymfocyten gebeurt door middel van een speciaal molecuul op het oppervlak van de B-lymfocyt: de antigeenreceptor. Dit is hetzelfde immuunglobulinemolecuul als het antilichaam dat de uit de B-cel ontstane plasmacel uiteindelijk produceert. 

T-lymfocyten

Er zijn verschillende soorten T-lymfocyten (T-cellen), elk met een gespecialiseerde taak. T-cellen helpen het lichaam zich te beschermen tegen virussen, schimmels,  bacteriën en sommige tumoren. Ze herkennen specifieke antigenen op het oppervlak van bijvoorbeeld een met een virus geïnfecteerde cel en vernietigen deze cel dan. T-cellen kunnen ook bepaalde stoffen (cytokines) afgeven die andere typen witte bloedcellen aantrekken, die dan op hun beurt de geïnfecteerde cellen verteren. 

Natural Killer cellen

Een natuurlijke killer of NK-cel is een witte bloedcel die in het immuunsysteem van de mens de eerste verdediging vormt tegen vreemde indringers zoals tumoren, bacteriën en virussen. Natural killer-cellen danken hun naam aan het feit dat zij niet te reageren op specifieke antigenen, ze reageren van nature of lichaamsvreemde "indringers". De NK-cellen zoeken naar eiwitten die "Human Leukocyte Antigens" (HLA) genoemd worden en die zich op de oppervlakte van cellen bevinden. Als de NK-cel de HLA-eiwitten als lichaamseigen herkent worden de cellen genegeerd. Als de NK-cellen de HLA-eiwitten als lichaamsvreemd beschouwen, zullen de NK-cellen giftige stoffen uitscheiden (toxines) die de vreemde cellen zullen doden. De HLA antigenen spelen een belangrijke rol in de acceptatie of afstoting van transplantaten. Als de HLA antigenen op een orgaan of in het beenmerg niet overeenkomen met de HLA antigenen op cellen in het eigen lichaam, zullen het orgaan of het beenmerg worden afstoten. Een NK-cel gebruikt een aantal receptoren om informatie te verzamelen over de cellen waarmee het in contact komt. Gewoonlijk zal ten minste één specifieke receptor moeten worden geactiveerd voor de NK-cellen actie ondernemen.

Hodgkin Lymfoom

Figuur 1
Hodgkin lymfoom aantal/leeftijd


Wat is Hodgkin lymfoom?

De ziekte van Hogdkin (of Hodgkin-lymfoom) is een kwaadaardige aandoening (kanker) die begint in de cellen van het ga naarlymfestelsel. De ziekte ontstaat meestal in een lymfeklier in het bovenste deel van het lichaam (borstholte, nek of oksels), maar omdat lymfeweefsel in vele delen van het lichaam wordt gevonden, kan het Hodgkin-lymfoom soms ook ontstaan op andere plaatsen van het lymfestelsel, zoals in de milt, de lever of het beenmerg. Het Hodgkin-lymfoom verspreidt zich via de lymfevaten naar nabijgelegen lymfeklieren en pas later naar verder weg gelegen klieren. Zelden en dan pas in een vergevorderd stadium van de ziekte, kan het Hodgkin lymfoom in de bloedbaan terechtkomen en zich vandaaruit uitbreiden naar bijvoorbeeld de lever, de longen of het beenmerg.

In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 350 mensen het Hodgkin-lymfoom vastgesteld. De ziekte kan op iedere leeftijd voorkomen, maar wordt het meest gevonden bij mensen tussen de 20 en 35 jaar of bij mensen boven de 50 jaar. En iets vaker bij mannen dan bij vrouwen (zie figuur 1).

Hodgkin lymfoom is meestal goed te genezen met de tot nu toe gebruikelijke combinatie van chemotherapie en bestraling. De oorzaak van het Hodgkin lymfoom is onbekend, maar wordt in verband gebracht met het Epstein-Barr virus (de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer).

Reed-Sternberg cellen

Figuur 2
Reed Sternberg cellen (Hodgkin)

Karakteristiek voor het Hodgkin-lymfoom zijn de Reed-Sternberg (RS) cellen die bij microscopisch onderzoek van een lymfeklierbiopt worden waargenomen. De Reed-Sternberg cel is een lymfoïde cel en in de meeste gevallen een (sterk abnormale) B-lymfocyt.

RS cellen zijn groot met twee of meer gelobde kernen (de zogenaamde "uilenogen" - zie figuur 2). Bij het Hodgkin-lymfoom zijn de Reed-Sternberg cellen in de lymfeklieren in de minderheid. De lymfeklieren zwellen bij de ziekte van Hodgkin vooral op door een verhoogd aantal normale cellen van het immuunsysteem.

naar boven naar boven

Subtypen Hodgkin lymfoom

Er zijn verschillende typen Hodgkin-lymfoom. De 2 belangrijkste groepen zijn het klassieke Hodgkin-lymfoom en het zogenaamde nodulair lymfocytenrijk Hodgkin lymfoom.

Het klassieke Hodgkin-lymfoom is goed voor ongeveer 95% van alle gevallen. Het heeft 4 subtypen, die allevier de klassieke Reed-Sternberg cellen laten zien onder de microscoop:

  • nodulair scleroserend Hodgkin lymfoom
  • gemengdcellig Hodgkin lymfoom
  • lymfocyten-arm Hodgkin lymfoom 
  • lymfocytenrijk klassieke Hodgkin-lymfoom 

Het nodulair lymfocytenrijke Hodgkin lymfoom (LPHL) is goed voor ongeveer 5% van de gevallen van Hodgkin-lymfoom.  Dit type komt meestal voor in de lymfeklieren van hals en oksel. Het kan zich voordoen op elke leeftijd. Onder de microscoop zijn grote op popcorn lijkende cellen te zien (een variant van de Reed-Sternberg cellen).

naar boven naar boven

Symptomen

Patiënten bij wie de diagnose wordt gesteld, hebben niet altijd symptomen. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. De symptomen die het meest voorkomen zijn: gezwollen lymfeklieren, gewichtsverlies, verlies van eetlust, koorts, nachtelijk zweten en hardnekkige jeuk.

naar boven naar boven

Diagnose

De diagnose wordt als volgt gesteld:

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Lymfeklierbiopt. Hodgkin lymfoom kenmerkt zich door de aanwezigheid van de kwaadaardige Reed-Sternberg (RS) cellen. Ondanks het feit dat de aanwezigheid van Reed-Sternberg cellen een sterke indicatie geven dát er sprake is van (een bepaald subtype) Hodgkin-lymfoom, is hun aanwezigheid niet voldoende voor een 100% zekere diagnose, omdat RS cellen niet helemaal uniek zijn voor het Hodgkin-lymfoom.
  • Vaak wordt nog aanvullend onderzoek gedaaan, waarbij via immunofenotypering wordt onderzocht welke eiwitten zich op het oppervlakte van de Reed-Sternberg cellen bevinden. Het CD15 en CD30 eiwit zijn meestal aanwezig bij het klassieke type Hodgkin-lymfoom.

Om het stadium te bepalen waarin de ziekte zich bevindt, worden de volgende onderzoeken verricht:

  • Radiologie. Met behulp van beeldvormende technieken, zoals röntgenfoto’s en CT-scans kunnen de plaatsen in het lichaam waar het Hodgkin lymfoom aanwezig is, zichtbaar worden gemaakt. De laatste jaren is daar een nieuwe techniek bijgekomen, namelijk de FDG-PET scan (zie kader 1).
  • Volledig bloedbeeld. Hoewel het Hodgkin lymfoom niet kan worden aangetoond in het bloed, kunnen wel andere aandoeningen worden uitgesloten . Daarnaast zijn bepaalde afwijkingen belangrijk voor het bepalen van de prognose (LDH bijvoorbeeld)
  • Laboratoriumonderzoek naar het functioneren van de lever en de nieren.

naar boven naar boven

Vooruitzichten

Er worden bij Hodgkin-lymfoom vier stadia onderscheiden (zie onderstaand tabel 1).

Tabel 1 - Hodgkin Stadia

Stadium

Symptomen 

Stadium I

Er is sprake van een stadium I als de ziekte zich beperkt tot één lymfekliergebied, bijvoorbeeld alleen lymfeklieren in de hals.  Ook wordt er gesproken van een stadium I als de ziekte zich tot één orgaan (bijvoorbeeld de milt) beperkt

Stadium II

Er wordt gesproken van stadium II als de ziekte zich uitstrekt tot meerdere lymfekliergebieden, maar wèl aan één kant van het middenrif. Dit zijn bijvoorbeeld alleen de klieren in de hals en oksels, maar niet in de buik en de liezen of andersom. Ook wordt er gesproken van stadium II als één orgaan en één of meer lymfekliergebieden aan dezelfde kant van het middenrif zijn aangetast, bijvoorbeeld lymfeklieren in de buik en de milt

Stadium III

De ziekte bevindt zich in stadium III als er aan beiden kanten van het middenrif aangetaste lymfekliergebieden zijn, bijvoorbeeld lymfeklieren in de hals, oksel en liezen

Stadium IV

Er is sprake van een stadium IV ziekte als de ziekte zich diffuus heeft verspreid naar organen die niet tot de lymfeklierstations horen, zoals de longen of lever. Ook bij afwijkingen in het beenmerg wordt gesproken van stadium IV

 

In aanvulling op deze stadia, is de grootte en de locatie van de tumor van belang en het vóórkomen van de zogenaamde B-symptomen:

  • onverklaarbare koorts boven 38 graden Celsius gedurende meer dan een week
  • onvrijwillig gewichtsverlies van meer dan 10% in 6 maanden
  • overmatig nachtelijke transpiratie 

Voor patiënten met een stadium I of II Hodgkin-lymfoom wordt een indeling gemaakt in twee groepen: "favorable" (gunstig) en "unfavorable" (ongunstig) op basis van 4 prognostische factoren:

Tabel 2 - Favorable / Unfavorable score
Favorable Unfavorable 
  • leeftijd jonger dan 50 jaar èn
  • geen B symptomen (+ BSE lager dan 50 mm/uur) òf wel B-symptomen (+ BSE lager dan 30 mm/uur)*
  • 3  of minder lymfestations betrokken èn 
  • MT ratio kleiner dan 0.35 **
  • leeftijd 50 jaar of ouder òf
  • wel B symptomen òf
  • 4 of meer lymfestations betrokken òf 
  • MT ratio groter dan 0.35

* BSE = de bezinkingssnelheid van de rode bloedcellen. Deze is is afhankelijk van de eiwitsamenstelling van het bloedplasma en kan een indicatie geven van het bestaan van een infectie.
** mediastinum-thorax ratio =  de diameter van het mediastinum (ruimte tussen de longen) gedeeld door de diameter van de borstkas (op basis van een röntgenfoto)

Voor patiënten met een gevorderd stadium III of IV  Hodgkin-lymfoom worden de vooruitzichten bepaald aan de hand van de internationale prognostische score van Hasenclever (zie tabel 3):

Tabel 3 - Hasenclever score
Factor Risicogroep  Aantal factoren 
  • een leeftijd ouder dan 45 jaar
  • man
  • stadium IV
  • hoog aantal leukocyten (15 miljard of meer/liter) 
  • laag hemoglobine-gehalte (minder dan 6,5 mmol/liter)
  • laag aantal lymfocyten (minder dan 0,6 miljard/liter)
  • laag albumine-gehalte (minder dan 40 gram/liter) 

Laag risico

 

 

Hoog risico

0, 1 of 2

 

 

meer dan 2

 

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandeling die hieronder is beschreven.

Behandeling van Hodgkin lymfoom vindt bij voorkeur in ga naarstudieverband plaats.

De keuze voor de behandeling hangt af van het stadium waarin de ziekte zich bevindt en van de lichamelijk conditie, leeftijd en medische voorgeschiedenis van de patiënt. De behandeling van het klassiek Hodgkin-lymfoom bestaat op dit moment uit chemotherapie plus bestralingstherapie (radiotherapie). Hoge dosis chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie wordt toegepast bij patiënten met een recidief Hodgkin lymfoom.  

Patiënten met de nodulaire variant van lymfocytenrijke Hodgkin worden vaak anders behandeld. Omdat deze variant zich zeer langzaam ontwikkelt is het beleid bij deze vorm dat de ontwikkeling ervan nauwgezet wordt gevolgd en dat eventueel radiotherapie wordt gegeven.

Kader 1 - FDG-PET-scan

Deze scan berust op het feit dat kwaadaardige cellen energie nodig hebben om te overleven. Die energie bestaat vooral uit behoefte aan koolhydraten zoals glucose. Dit glucose kan radio-aktief gemerkt worden en via een infuus in de ader aan patiënten worden toegediend. Het glucose zal dan in het lichaam vooral naar die plaatsen vervoerd worden waar extra behoefte is aan glucose. Dat zijn de plaatsen waar het Hodgkin lymfoom aktief is en deze plaatsen - meestal lymfklieren-, worden dan op de scan zichtbaar door de stapeling van het radio-aktief gemerkte glucose. Het is inmiddels al wereldwijd bekend dat deze FDG-PET-scan bij het Hodgkin lymfoom zeer betrouwbaar is in het opsporen van de plaatsen met ziekte-aktiviteit.

De resultaten van de PET scan aan het einde van de behandeling heeft een grote voorspellende waarde ten aanzien van de kans op het in de toekomst weer terugkeren van de ziekte.

Nu zijn er ook aanwijzingen dat een FDG-PET-scan die gemaakt wordt na 2 kuren chemotherapie, grote voorspellende waarde heeft voor het uiteindelijke resultaat van de behandeling. Indien na twee kuren ABVD op de FDG-PET-scan geen aktiviteit van de Hodgkin meer gevonden wordt, zou dit kunnen aangeven dat de ziekte al onder controle is gekomen. Daarentegen zouden de patiënten bij wie na twee kuren ABVD nog steeds aktiviteit op de FDG-PET-scan wordt gezien, mogelijk minder goed op de behandeling reageren. De verwachting is dat de groep patiënten bij wie de FDG-PET normaal is geworden na twee kuren ABVD, geen bestraling meer nodig heeft na de chemotherapie, maar dat degenen met nog een abnormale FDG-PET-scan baat zouden kunnen hebben bij een verandering van de chemotherapie. Dit is nog onderwerp van intensief onderzoek.

Chemotherapie

Er worden bij Hodgkin-lymfoom altijd combinaties van geneesmiddelen gebruikt, omdat deze middelen de kankercellen op verschillende wijzen aanvallen.

Tegenwoordig bestaat de chemotherapie uit een poliklinische behandeling volgens het ABVD schema.Bij stadium I/II: 3 à 4 kuren; bij stadium III/IV: 6 - 8 kuren.

Een andere veelgebruikte poliklinische behandeling vindt plaats volgens het BEACOPP schema.

Radiotherapie

De meeste patiënten met Hodgkin-lymfoom kunnen tegenwoordig genezen met een behandeling die bestaat uit een combinatie van chemotherapie (celdodende middelen) en bestralingstherapie. Het is de verwachting dat het al of niet geven van radiotherapie (naast de chemotherapie) in de nabije toekomst gebaseerd zal worden op de resultaten van de PET-scan.

Inmiddels weten we dat deze behandeling op de lange termijn (tientallen jaren later) ongewenste gevolgen kan hebben. Patiënten die behandeld zijn voor hun Hodgkin lymfoom, hebben op latere leeftijd - in vergelijking met mensen die deze behandeling niet hebben gekregen -, een verhoogd risico op het ontstaan van andere kwaadaardige ziekten en op ziekten van hart- en bloedvaten (zoals aderverkalking). Tevens is er een verhoogd risico op een verminderde functie van de longen. Door de behandeling kan ook onvruchtbaarheid worden veroorzaakt. Daarom wordt er steeds gezocht naar behandelingen die even effectief zijn in het uitroeien van het Hodgkin lymfoom maar die minder bijwerkingen hebben op de lange termijn. Omdat we weten dat de bestraling verantwoordelijk is voor veel van de gevolgen, zeker indien er grote gebieden van het lichaam bestraald worden, wordt getracht de bestraling zo veel mogelijk te beperken en mogelijk zelfs in haar geheel weg te laten uit het behandelingsschema. Dan moet uiteraard wel de chemotherapie effectief genoeg zijn.

Hoge dosis chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie

Wanneer na een eerdere behandeling het Hodgkin-lymfoom terugkeert, spreken we van een recidief en is een verandering van therapie noodzakelijk. De meerderheid van de patiënten die een recidief van de ziekte van Hodgkin hebben of onvoldoende gereageerd hebben op hun eerste behandeling kan toch nog goed op chemotherapie reageren. Het is bekend dat ook in deze situatie genezing bereikt kan worden door na een bepaalde voorbehandeling hooggedoseerde chemotherapie (zoals BEAM polychemotherapie) te geven. Door hooggedoseerde chemotherapie te geven, wordt gepoogd een maximaal aantal kwaadaardige Hodgkin cellen te doden. Het geven van hooggedoseerde chemotherapie veroorzaakt echter ook schade aan gezonde cellen. Het orgaan dat daar het meeste last heeft van de is het beenmerg. In het beenmerg worden de bloedcellen aangemaakt door zogenaamde stamcellen. Om het geven van hooggedoseerde chemotherapie toch mogelijk te maken zonder een uitblijven van, of een zeer langdurig beenmergherstel te riskeren, wordt een zogenaamde perifere stamceltransplantatie verricht: bloedstamcellen die vóór de hooggedoseerde chemotherapie uit het eigen bloed van de patiënt zijn geoogst, worden weer teruggegeven. Lees verder over ga naarstamceltransplantaties.

Tijdens de behandeling worden 3 kuren chemotherapie gegeven waarbij 3 middelen gegeven worden, dexamethason, hoge dosis Ara-C en Cisplatinum, de zogenaamde DHAP kuren of de zogenaamde VIM kuren. Na de tweede of derde kuur worden de stamcellen met hulp van het G-CSF geoogst. Als de patiënt gunstig op deze 3 kuren heeft gereageerd, dat wil zeggen als de ziekte van Hodgkin tijdens deze chemotherapie is afgenomen, zijn twee behandelingen mogelijk:

  • een hooggedoseerde chemotherapie bestaande uit BiCNU, Etoposide, Ara-C en Melfalan, de zogenaamde BEAM kuur gevolgd door een ga naarperifere stamceltransplantatie, of
  • nogmaals 3 kuren met DHAP of VIM . Dit geldt voor patiënten die niet getransplanteerd kunnen worden.

Als de ziekte verergert tijdens de twee DHAP kuren, dan zal met een andere vorm van chemotherapie geprobeerd worden alsnog de ziekte van Hodgkin terug te dringen. Als dit lukt, dan zal daarna, afhankelijk van de situatie, een BEAM kuur gegeven kunnen worden gevolgd door een stamceltransplantatie. Als er na de behandeling nog plekken van de ziekte van Hodgkin zichtbaar zijn, kan overwogen worden deze plekken te bestralen.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

De huidige standaard chemotherapiekuur "ABVD" wordt reeds jaren gebruikt. Toch wordt geprobeerd de resultaten te verbeteren en de bijwerkingen te verminderen. Daarom is het noodzakelijk behandelingen met elkaar te vergelijken. Uit eerder onderzoek is gebleken dat meer intensieve chemotherapie met BEACOPP, de resultaten van de behandeling mogelijk kan verbeteren. Dat zou tot uiting kunnen komen in een betere overlevingskans zonder dat de ziekte van Hodgkin nog aantoonbaar is. In een recent Europees onderzoek wordt bij hoog risico patiënten met stadium III of IV Hodgkin-lymfoom, de standaard ABVD kuur vergeleken met de BEACOPP behandeling om uiteindelijk te bepalen welke behandeling de beste resultaten heeft (lees meer over deze studiega naar EORTC 20012). De eerste resultaten worden op niet al te lange termijn verwacht.

Tot dusver is nog onbekend bij welke groep patiënten de bestraling achterwege kan blijven zonder daarbij de kans op genezing te verkleinen. Om die groep patiënten te onderscheiden is een groot Europees onderzoek gestart (lees meer over deze studie ga naar EORTC 20051) bij patiënten met stadium I of II Hodgkin-lymfoom, waarbij een deel van de patiënten de standaardbehandeling krijgt bestaande uit de combinatie van chemotherapie en bestraling en de andere groep met chemotherapie alléén behandeld wordt. Hoewel het merendeel van de patiënten geneest met de huidige behandeling, is er nog steeds een kleine groep patiënten die onvoldoende reageert op de huidige therapie. De vooruitzichten voor deze groep moeten verbeterd worden door bijvoorbeeld al vroeg in de behandeling over te gaan van ABVD chemotherapie op een ander schema. Met de studie wordt gehoopt ook deze kleine groep van patiënten tijdig op te sporen en de kansen op genezing te verbeteren door de snelle verandering van therapie. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

 

 

Non-Hodgkin Lymfomen

Figuur 1
Incidentie non-Hodgkin lymfomen


Wat is non-Hodgkin lymfoom?

Non-Hodgkin lymfomen zijn kwaadaardige aandoeningen die ontstaan in het ga naarlymfestelsel. De lymfomen kunnen ontstaan uit B-lymfocyten (in 80-85% van de gevallen), T-lymfocyten of Natural Killer cellen en indolent (langzaam groeiend) of meer agressief (snel groeiend) zijn.

Ieder jaar wordt in Nederland bij ongeveer 2500 mensen een non-Hodgkin lymfoom vastgesteld (zie figuur 1). Het indolent folliculair en het agressieve  grootcellige B-cel lymfoom komen het meest voor (zie figuur 2).

Ondanks de naam, wordt chronisch lymfatische leukemie ook tot de lymfomen gerekend. Deze aandoening wordt in Nederland jaarlijks bij ongeveer 600 mensen gevonden, waarmee het totaal aantal nieuwe non-Hodgkin lymfoom patiënten jaarlijks ruim 3000 bedraagt

Een non-Hodgkin lymfoom kan op iedere leeftijd voorkomen en gemiddeld iets vaker bij mannen dan bij vrouwen.

De indeling van lymfomen

De indeling van non-Hodgkin lymfoom kan verwarrend zijn omdat er ruim 50 meer of minder zeldzame lymfomen worden onderscheiden (zie ga naarWHO classificatie 2008), verdeeld over drie groepen (zie ook tabel 1):

  • rijpe B-cel lymfomen
  • rijpe T-cel & NK-cel lymfomen
  • voorloper B-cel & T-cel lymfomen. Bij deze lymfomen zijn de voorlopers van B- en T-lymfocyten betrokken, de zogenaamde lymfoblasten.

naar boven naar boven

Symptomen

Patiënten bij wie de diagnose wordt gesteld, vertonen niet altijd symptomen. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. De symptomen die het meest voorkomen zijn: gezwollen lymfeklieren, gewichtsverlies, gebrek aan eetlust, koorts, nachtelijk zweten.

naar boven naar boven

Figuur 2
Verdeling non-Hodgkin lymfomen

Diagnose

De diagnose wordt als volgt gesteld:

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Een lymfeklierbiopt  
  • Vaak wordt nog aanvullend onderzoek gedaan waarbij via immunofenotypering wordt onderzocht welke eiwitten zich op het oppervlakte van de cellen bevinden. Sommige eiwitten bevinden zich alleen op B-cellen, anderen alleen op T-cellen. Er zijn ook mogelijkheden om het stadium van rijping van de B-cellen en T-cel de herkennen. Deze informatie is nuttig omdat elk type lymfoom vaak lijkt op een bepaald subtype van normale lymfocyten tijdens een bepaald stadium van hun ontwikkeling. Bepaling van het type lymfoom is de eerste stap bij het maken van de keuze voor een behandeling. 

Om het ga naarstadium te bepalen waarin de ziekte zich bevindt, worden de volgende onderzoeken verricht:

  • Radiologie. Met behulp van beeldvormende technieken, zoals röntgenfoto’s en CT-scans kunnen de plaatsen in het lichaam waar het non-Hodgkin lymfoom aanwezig is, zichtbaar worden gemaakt. De laatste jaren is daar een nieuwe techniek bijgekomen, namelijk de FDG-PET scan (zie kader)
  • Volledig bloedbeeld. Hoewel het non-Hodgkin lymfoom meestal niet kan worden aangetoond in het bloed, kunnen wel andere aandoeningen worden uitgesloten. Bovendien zijn bepaalde afwijkingen belangrijk voor het bepalen van de prognose
  • Laboratoriumonderzoek naar de functie van lever en nieren.

naar boven naar boven

Stadia

Er worden bij non-Hodgkin-lymfoom vier stadia onderscheiden (Ann Arbor systeem - zie tabel 1). Het stadium waarin de ziekte zich bevindt is van invloed op de behandeling en de vooruitzichten.

Tabel 1 - Ann Arbor Systeem

Stadium

Symptomen 

Stadium I

Er is sprake van een stadium I als de ziekte zich beperkt tot één lymfekliergebied, bijvoorbeeld alleen lymfeklieren in de hals.  Ook wordt er gesproken van een stadium I als de ziekte zich tot één orgaan (bijvoorbeeld de milt) beperkt

Stadium II

Er wordt gesproken van stadium II als de ziekte zich uitstrekt tot meerdere lymfekliergebieden, maar wèl aan één kant van het middenrif. Dit zijn bijvoorbeeld alleen de klieren in de hals en oksels, maar niet in de buik en de liezen of andersom. Ook wordt er gesproken van stadium II als één orgaan en één of meer lymfekliergebieden aan dezelfde kant van het middenrif zijn aangetast, bijvoorbeeld lymfeklieren in de buik en de milt

Stadium III

De ziekte bevindt zich in stadium III als er aan beiden kanten van het middenrif aangetaste lymfekliergebieden zijn, bijvoorbeeld lymfeklieren in de hals, oksel en liezen

Stadium IV

Er is sprake van een stadium IV ziekte als de ziekte zich diffuus heeft verspreid naar organen die niet tot de lymfeklierstations horen, zoals de longen. Ook bij afwijkingen in het beenmerg wordt gesproken van stadium IV

Behandeling en vooruitzichten

Over de behandeling van en vooruitzichten bij een non-Hodgkin lymfoom, kunnen geen algemene uitspraken worden gedaan. Wel zal de behandeling vaak bestaan uit een combinatie van chemotherapie en immunotherapie.

De keuze voor de behandeling hangt af van de volgende factoren:

  • het ga naarstadium (zie tabel 1) waarin de ziekte zich bevindt;
  • het ga naartype lymfoom (zie tabel 2);
  • de plaats waar het lymfoom zich ontwikkelt (lees verder bij het specifieke lymfoom);
  • het risicoprofiel en de algehele lichamelijke conditie van de patiënt (lees verder bij het specifieke lymfoom) .

De behandeling van de meest voorkomende lymfomen wordt elders uitvoeriger beschreven. Klik daartoe hieronder op de naam van het specifiek lymfoom.

Tabel 2 - non-Hodgkin lymfomen

Rijpe B-cel lymfomen

Voorloper B-cel & T-cel lymfomen 

Rijpe T-cel & NK-cel lymfomen 

 

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naar studies (trials) in Nederland. 

De Europese Commissie heeft op 19 juli 2009 een in de hele Europese Unie geldige vergunning voor het in de handel brengen van Mozobil (plerixafor) verleend. Bij het gebruik van plerixafor oplossing in combinatie met G-CSF (granulocyten stimulerende factor) worden stamcellen gemobiliseerd naar het perifere bloed om vervolgens gebruikt te worden in autologe transplantaties bij patiënten met onder andere non-Hodgkin lymfoom (NHL). Lees verder op: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/mozobil/H-1030-nl1.pdf

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

 

Rijpe B-cel lymfomen

Figuur 1
B-cel lymfomen

85% van alle non-Hodgkin lymfomen zijn rijpe of perifere B-cel lymfomen. Deze lymfomen kunnen op iedere leeftijd ontstaan, maar de gemiddelde leeftijd is 60 jaar (zie figuur 1). Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen.

Behandeling van rijpe B-cel lymfomen

De behandeling van perifere B-cel non-Hodgkin lymfomen bestaat vaak uit een combinatie van immunotherapie (Rituximab) en chemotherapie.  Welke behandeling wordt gegeven hangt af van een aantal factoren:

  • het type lymfoom
  • het stadium van de ziekte
  • de prognostische score (ongunstige factoren)
  • de leeftijd van de patiënt
  • de algehele conditie van de patiënt
  • de locatie van de aangedane lymfeklier
  • het aantal aangedane lymfeklieren
  • of er een tumor aanwezig is buiten de lymfeklieren
  • of het centraal zenuwstelsel is aangedaan

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven voor de verschillende rijpe B-cel lymfomen

Behandeling van non-Hodgkin lymfoom vindt bij voorkeur in ga naarstudieverband plaats.

Voor overige zeldzame rijpe B-cel lymfomen: ga naarWHO classificatie 2008

1. Diffuus grootcellig B-lymfoom 

Eén van de meest voorkomende agressieve non-Hodgkin lymfomen. Ieder jaar wordt in Nederland dit lymfoom bij ongeveer 1100 mensen gevonden. Onder de microscoop zijn grote lymfoomcellen te zien. Hoewel dit lymfoom meestal in de lymfklieren begint, kan het ook op andere plaatsen ontstaan, zoals in de darmen, botten en zelfs in de hersenen. Het is een snel groeiend lymfoom, dat goed reageert op de behandeling met chemotherapie. Over het geheel genomen vertonen 3 van de 4 patiënten geen resten van de ziekte na de eerste behandeling, en ongeveer de helft van alle mensen met dit type lymfoom geneest na behandeling.

Prognostische factoren - de stadia (zie Ann Arbor systeem) worden aangevuld met een risicoscore voor de patiënt, door een optelsom te maken van ongunstige factoren  (1 punt per factor - de zogenaamde IPI score (Internationale Prognostische Index)):

  • een leeftijd bij diagnose van meer dan 60 jaar;
  • stadium III of IV lymfoom;
  • wanneer het lymfoom op meer dan 1 plaats buiten de lymfeklieren voorkomt;
  • Performance status (algehele lichamelijke toestand/welbevinden van de patiënt)
  • LDH gehalte in het bloed hoger dan normaal (LDH = lactaat dehydrogenase, een enzym dat in het bloed terechtkomt wanneer weefsel(cellen) beschadigd raken)

Laag risico: 0 of 1 punt; gemiddeld risico: 2 of 3 punten; hoog risico: 4 punten. 

Behandeling diffuus grootcellig B-lymfoom

Stadium

Leeftijd

Bijzonderheid 

Standaardbehandeling

I

alle leeftijden

 eerstelijns

Chemotherapie met R-CHOP gevolgd, door bestralingstherapie van de betrokken lymfeklier/orgaan

II-IV

65 jaar en jonger

 eerstelijns

Chemotherapie met R-CHOP

II-IV

ouder dan 65 jaar

 eerstelijns

Chemotherapie met R-CHOP

 

18 - 65 jaar

recidief;

primair refractair

Jongere patiënten in goede conditie waarbij het agressief B-lymfoom verergert of terugkeert na de eerdere behandeling, worden behandeld met een myeloablatieve, hoge doses chemotherapie gevolgd door autologe perifere-bloedstamceltransplantatie.

 

ouder dan 65 jaar

recidief of primair refractair

Vervolgbehandeling met 2e lijns chemotherapie

 

alle leeftijden

in zaadbal

Chemotherapie met R-CHOP gevolgd door bestralingtherapie van beide zaadballen (ook de gezonde). Omdat bij dit lymfoom er een verhoogde kans bestaat dat het lymfoom zich naar het centraal-zenuwstelsel verplaatst, worden ter voorkoming hiervan injecties met MTX via een lumbaalpunctie ("ruggenprik") gegeven

 

alle leeftijden

in centraal zenuwstelsel

Er zijn verschillende schema's chemotherapie, waarvan hoge dosis Methotrexaat een belangrijk onderdeel is. Tevens vindt vaak nabestraling plaats.

naar boven naar boven

2. Folliculair lymfoom

Dit is een veel voorkomend type B-cel lymfoom. De term folliculair wordt gebruikt, omdat de cellen - niet als normale B-cellen - in een cirkelvormig (folliculair) patroon groeien in de lymfeklieren. Dit patroon is bij microscopisch onderzoek van een lymfeklierbiopt te zien.

Het komt zelden voor bij heel jonge mensen. In het merendeel van de gevallen worden de lymfomen zowel in vele lymfeklieren als in het beenmerg gevonden. Hoewel het folliculair lymfoom op dit moment meestal niet te genezen is, gaat het vaak om een zeer langzaam groeiend lymfoom. De gemiddelde overleving bedraagt 8 - 10 jaar (de laatste jaren onder invloed van betere behandelingen: 10 - 15 jaar).

Bij afwezigheid van symptomen worden deze lymfomen vaak niet behandeld wanneer ze ontdekt worden. In de loop van de tijd, verandert 1 op de 3 folliculaire lymfomen in een snel groeiend diffuus B-cel lymfoom.

Prognostische factoren - de stadia (zie Ann Arbor systeem) worden aangevuld met een risicoscore voor de patiënt (de zogenaamde Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)) door een optelsom te maken van ongunstige factoren  (1 punt per factor):

  • een leeftijd bij diagnose van meer dan 60 jaar;
  • stadium III of IV lymfoom;
  • meer dan 4 betrokken lymfeklieren;
  • een hemoglobine gehalte lager dan 7.5 mmol/liter bloed
  • LDH gehalte in het bloed hoger dan normaal (LDH = lactaat dehydrogenase, een enzym dat in het bloed terechtkomt wanneer weefsel(cellen) beschadigd raken)

Laag risico: 0 of 1 punt; gemiddeld risico: 2 punten; hoog risico: 3 - 5 punten. De 10-jaars overleving bedraagt in deze  groepen respectievelijk 70%.  50% en 35%. 

Graden -  Bij het folliculair lymfoom worden drie graden onderscheiden, afhankelijk van de grootte van de kwaadaardige lymfocyten die worden aangetroffen. Bij graad 1 zijn dat vooral kleine lymfocyten, bij graad 2 zowel grote als kleine lymfocyten en bij graad 3 voornamelijk grote agressieve lymfocyten. Om die reden wordt bij een graad 3 folliculair lymfoom een zwaardere behandeling gegeven dan bij graad 1 en 2 lymfomen.

Behandeling folliculair lymfoom

Graad

Stadium

Leeftijd

Primair/recidief

Standaardbehandeling

1 of 2

I/II (beperkt)

alle leeftijden

Primair

Bestralingstherapie van de betrokken lymfeklierstations

 

1 of 2 

I/II

 

alle leeftijden

Recidief

Afwachten of behandeling met Chloorambucil of chemotherapie met R-CVP. Eventueel aanvullende bestralingstherapie

 

1 of 2 

III/IV

 alle leeftijden

Primair

Afwachten of chemotherapie met R-CVP. Eventueel aanvullende bestralingstherapie. Op basis PRIMA Studie: 2 jaar onderhoudsbehandeling met Rituximab.

1 of 2 

 III/IV

 

alle leeftijden

1e recidief of refractair (aanvankelijk stadium III/IV)

Wanneer het recidief pas na 6 maanden optreedt wordt chemotherapie met R-CHOP of FCR gegeven, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met Rituximab (2 jaar).

 1 of 2   

ouder dan 18 jaar

 

Wanneer het tweede recidief na meer dan een jaar optreedt, wordt behandeld op de tot dan toe meest succesvolle wijze. Eventueel wordt alleen met Rituximab behandeld of een (R)-(C)CEP kuur gegeven, afhankelijk van de voorgeschiedenis

3

I

alle leeftijden

Primair

Chemotherapie met R-CHOP + bestralingstherapie betrokken lymfoom

 

3

 

II/III/IV

jonger dan 65 jaar

Primair

Chemotherapie met R-CHOP

 

3

III/IV

ouder dan 65 jaar

Primair

Chemotherapie met R-CHOP

 

3

III/IV

jonger dan 65 jaar

Recidief

2e lijns intensieve chemotherapie gevolgd door autologe Stamceltransplantatie

 

3

III/IV

ouder dan 65 jaar

Recidief

Tweedelijns chemotherapie

naar boven naar boven

3. Mantelcel lymfoom 

Het zeldzame mantelcel lymfoom wordt ieder jaar bij ongeveer 150 mensen vastgesteld. De kwaadaardige B-cellen zijn klein tot middelgroot.

Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is begin 60 jaar. Het lymfoom is meestal wijdverbreid wanneer het wordt gevonden en meestal zijn de lymfeklieren, het beenmerg, en zeer vaak de milt aangedaan. Hoewel dit niet vaak een zeer snel groeiende lymfoom is, is het mantelcel lymfoom moeilijk te genezen. Wel reageert de ziekte meestal goed op chemotherapie, maar de ziekte komt dan na enige tijd weer terug. Vroeger was slechts 20% van de patiënten na 5 jaar nog in leven. Door nieuwe meer agressieve behandelingen, zijn de resultaten aanzienlijk verbeterd.

Behandeling mantelcel lymfoom

Stadium

Leeftijd

Primair/recidief

Standaardbehandeling buiten studie

II-IV

jonger dan 66 jaar

Primair

Chemotherapie met R-CHOP, gevolgd door 2 kuren hoge dosis Cytarabine en autologe stamceltransplantatie

II-IV

65 jaar of ouder

Primair

Chemotherapie met R-CHOP, gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab

naar boven naar boven

4. Burkitt (achtig) lymfoom

Jaarlijks wordt bij ongeveer 40 patiënten in Nederland een Burkitt lymfoom gevonden. Dit Burkitt lymfoom komt ongeveer 9 maal meer voor bij mannen dan bij vrouwen en de gemiddelde leeftijd bij diagnose is ongeveer 30 jaar.  De cellen zijn middelgroot. Het zijn zeer agressieve (snel groeiende) lymfomen die meestal in de buik beginnen waar zij een grote tumor massa vormen. Patiënten zullen dan ook zo snel mogelijk intensieve therapie dienen te ontvangen. Het lymfoom kan ook beginnen in de eierstokken, testikels, of andere organen, en kan zich uitbreiden naar de hersenen en het ruggenmerg.

Burkitt lymfoom dient in de grote centra te worden behandeld. Er zijn geen vergelijkende studies op basis waarvan een standaardbehandeling kan worden geformuleerd. Er bestaan wereldwijd verschillende behandelschema's. Gemeenschappelijke kenmerken:

  • combinatie van veel verschillende cytostatica, tegenwoordig met Rituximab;
  • behandelschema's bevatten in het algemeen hoge dosis Cytarabine en Methotrexaat;
  • behandelschema's lijken op ALL behandeling;
  • profylactische behandeling van centraal zenuwstelsel middels lymbaalpuncties ("ruggeprikken) is essentieel.

Hoewel dit een snel groeiende lymfoom is, kan meer dan de helft van de patiënten worden genezen door chemotherapie.

Burkitt leukemie wordt behandeld als ga naaracute lymfatische leukemie.

naar boven naar boven

5. Marginaal zone lymfoom (plus subtypen)

Bij dit zeldzame type lymfoom zijn onder de microscoop kleine cellen te zien. Er zijn 3 belangrijke soorten marginale zone lymfomen:

MALT lymfoom

"Mucosa associated lymphoid tissue" (MALT) of extranodale marginale zone B-cel lymfomen, beginnen op andere plaatsen dan de lymfeklieren (vandaar de naam "extranodaal": buiten de lymfeklieren). De meeste MALT-lymfomen ontstaan in de maag en worden in verband gebracht met een infectie door de Helicobacter Pylori (HP) bacterie, die ook de oorzaak van maagzweren is.  Andere mogelijke locaties van MALT lymfomen zijn de longen, huid, schildklier, speekselklieren, en weefsels rond het oog.  Meestal zijn de lymfomen beperkt tot het gebied waar ze beginnen. Een aantal van de andere MALT lymfomen is mogelijk ook gekoppeld aan infecties met bacteriën of virussen.  De gemiddelde leeftijd van patiënten met dit lymfoom is ongeveer 60.  Het is een langzaam groeiend lymfoom dat als het vroeg wordt ontdekt, vaak is te genezen. In eerste instantie worden patiënten veelal behandeld met antibiotica, vooral MALT lymfoom van de maag (om de patiënt te verlossen van de Helicobacter Pylori infectie).

De prognose is excellent en onderscheidt zich nauwelijks van de gezonde bevolking.

Nodaal marginale zone B-cel lymfoom

Dit is een zeldzame ziekte, die vooral bij oudere vrouwen voorkomt.  Bij dit type lymfoom zijn vooral de lymfeklieren betrokken. Lymfoomcellen worden echter soms ook gevonden in het beenmerg. Het is een traag groeiende lymfoom (hoewel meestal niet zo traag als MALT lymfoom) en veel patiënten genezen als de diagnose vroeg wordt gesteld.  Dit lymfoom behoort tot de zogenaamde indolente lymfomen met een gemiddelde overleving van 5 - 8 jaar.

Milt-marginale zone B-cel lymfoom

Dit is een zeldzame lymfoom. Meestal wordt het lymfoom alleen in de milt en beenmerg gevonden.  Patiënten zijn vaak oudere mannen die lijden aan vermoeidheid en ongemak veroorzaakt door een vergrote milt. Omdat de ziekte langzaam groeit en de symptomen niet storend zijn, is behandeling niet altijd nodig. Splenectomie (verwijdering van de milt) is nog steeds de eerste keuze van therapie.

De prognose is gunstig. De gemiddelde overleving is 8 - 10 jaar.

 

Behandeling marginaal zone lymfoom

WHO

Stadium

Leeftijd

Primair / Recidief

Standaardbehandeling

MALT lymfoom

I (in de maag & HP bacterie)

 alle leeftijden Primair / Recidief

HP bacterie behandelen

 

I (in de maag & geen HP bacterie)

 alle leeftijden Primair / Recidief

Bestralingstherapie; Chemotherapie met chloorambucil of R-CVP

 

II - IV (niet in de maag)

 alle leeftijden Primair / Recidief

Chemotherapie met R-CVP

Nodaal marginale zone

    Primair / Recidief

Chemotherapie met Chloorambucil, R-CVP, fludarabine,

Milt marginale zone 

     

Verwijdering van de milt; Chemotherapie met chloorambucil; R-CVP, rituximab monotherapie

naar boven naar boven

Ziekte van Waldenström

Figuur 1
incidentie plasmacel tumoren


Wat is de ziekte van Waldenström?

De ziekte van Waldenström (ook bekend als macroglobulinemie of lymfoplasmacytair lymfoom) is een vrij zeldzaam lymfoom waarbij er een woekering van rijpe B-lymfocyten in het beenmerg (maar ook in de lever en milt) optreedt.

Het is een indolent lymfoom, wat betekent dat de aandoening zich langzaam ontwikkelt. Volledige genezing is op dit moment nog niet mogelijk. Ieder jaar krijgen in Nederland ongeveer 75 patiënten de ziekte van Waldenström en vaker mannen dan vrouwen. Net als bij de ziekte van Kahler, ligt de gemiddelde leeftijd bij diagnose rond de 60 jaar en in slechts 4% van de gevallen wordt de ziekte vastgesteld bij personen onder de leeftijd van 45 (zie figuur 1). Hoewel er veel onderzoek naar is gedaan, is tot nu toe geen duidelijke oorzaak voor de ziekte aangetoond. 

Bij de ziekte van Waldenström rijpen de kwaadaardige B-lymfocyten (kleine "plasmacelachtige" lymfoomcellen) uit naar plasmacellen en produceren dan een enorme hoeveelheid abnormaal IgM-eiwit (het zogenaamde IgM monoclonaal eiwit, macroglobuline of m-proteïne). Het lymfoom groeit traag en hoewel het niet te genezen is, leven de meeste patiënten langer dan 5 jaar. 

Na ga naarmultipel myeloom (in Nederland ook wel de ziekte van Kahler genoemd) is Waldenström de tweede meest voorkomende kwaadaardige aandoening waarbij plasmacellen een abnormaal M-proteïne produceren. Ondanks de overeenkomsten tussen Kahler en Waldenström, is de ziekte van Waldenström toch meer verwant met de lymfomen dan met multipel myeloom of andere plasmacel aandoeningen. Lees ook de inleidende teksten met betrekking tot ga naarnon-Hodgkin lymfomen en ga naarrijpe B-cel lymfomen.

naar boven naar boven

Symptomen

Kader 1

Plasmacellen en het afweersysteem

Iedere plasmacel ontwikkelt zich in reactie op één specifieke lichaamsvreemde stof (antigeen) en produceert dan een immunoglobuline dat specifiek is voor deze zelfde stof. Normaal gesproken is IgG in de grootste hoeveelheden in het bloed aanwezig, gevolgd door IgA en IgM. Van IGD en IgE zijn slechts zeer kleine hoeveelheden in het bloed aanwezig.

Bij de ziekte van Waldenström wordt een abnormale hoeveelheid IgM geproduceerd.

Patiënten bij wie de diagnose wordt gesteld, hebben niet altijd symptomen. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. De symptomen die het meest voorkomen zijn vaak identiek aan die bij andere vormen van non-Hodgkin lymfoom: gewichtsverlies, verlies van eetlust, koorts, nachtelijk zweten, gezwollen lymfeklieren.

Naarmate de ziekte voortschrijdt en de lymfoomcellen zich meer en meer ophopen in het beenmerg, lever en milt, zal de aanmaak van gezonde rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes verstoord raken, waardoor er een tekort ontstaat aan deze cellen.  Symptomen die kunnen ontstaan zijn:

  • vermoeidheid door een tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede of anemie)
  • een verhoogde kans op bloedingen door een tekort aan bloedplaatjes
  • verhoogde gevoeligheid voor infecties door een tekort aan witte bloedcellen (maar ook door een verlaagd gehalte aan normale immunoglobulinen)  
  • zwellingen van lymfeklieren, milt en lever door de woekering van de lymfoomcellen

Hyperviscositeit

Daarnaast wordt een abnormale hoeveelheid IgM eiwit geproduceerd (zie kader 1).  Doordat het teveel aan abnormaal IgM eiwit in het bloed circuleert, kan het bloed stroperig worden ("hyperviscositeit"). Dit kan leiden tot een verminderde bloedtoevoer naar organen. Dit kan onder andere de volgende klachten geven

  • problemen met zien: wazig zicht of uitpuilende ogen
  • hoofdpijn en duizeligheid
  • hartproblemen doordat het hart harder moet werken om het stroperige bloed door het lichaam te pompen

Polyneuropathie

Bij 20% van de patiënten komt polyneuropathie voor.  Deze aandoening treft het perifere zenuwstelsel dat informatie van de hersenen en het ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) naar elk andere deel van het lichaam vervoert. Perifere zenuwen sturen ook zintuigelijke informatie terug naar de hersenen en het ruggenmerg, zoals de waarneming van pijn, kou of warmte. Wanneer schade aan het perifere zenuwstelsel optreedt, wordt deze verbinding tussen de hersenen en de rest van het lichaam verstoord.  Er worden drie typen van neuropathie onderscheiden:

  • sensorische neuropathie (zintuigen)
  • zintuiglijk-motorische neuropathie (spiercontrole)
  • autonome neuropathie (ademhaling, spijsvertering, hartfunctie, functie van de klieren)

Omdat iedere perifere zenuw een heel speciale functie heeft in een specifiek deel van het lichaam, kunnen allerlei symptomen optreden: tijdelijke gevoelloosheid, tintelingen, het gevoel met naalden te worden gestoken (paresthesie), overgevoeligheid voor aanrakingen of spierzwakte.
Ernstiger symtpomen kunnen ook voorkomen: brandende pijn (vooral 's nachts), spieratrofie, verlamming, een slecht functioneren van organen of klieren. Ook kan het moeilijker worden om voedsel te verteren of om de bloeddruk of transpiratie te reguleren. In de meest extreme gevallen kan de ademhaling worden bemoeilijkt of treedt orgaanfalen op.

Overige complicaties

Een zeldzame (minder dan 1%) complicatie van de ziekte van Waldenström is dat sommige patiënten, als gevolg van een verslechterde bloedsomloop, cryoglobulinemie in samenhang met het fenomeen van Raynaud ontwikkelen. In combinatie met de hyperviscositeit, kan daardoor de bloedcirculatie naar bepaalde delen van het lichaam geblokkeerd raken.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek van bloed en urine (zie kader 2).
    • Compleet bloedbeeld
    • Vierentwintig-uurs urine test: de test waarmee het Bence Jones eiwit in de urine wordt aangetoond
    • Bloedonderzoek: serum wordt gecontroleerd op het gehalte en type immunoglobuline
    • Bloed- en urineonderzoek naar de nier- en leverfuncties getest. De nierfunctie kan achteruitgaan door het neerslaan van het m-proteïne (amyloïdose en hyperviscositeit)
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie met een holle naald, aan de achterzijde van het bekken een kleine hoeveelheid beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht.  Bij Waldenström bestaat minimaal 10% van de cellen in het beenmerg uit lymfoplasmacytaire cellen.
  • radiologisch onderzoek. 

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De vooruitzichten variëren sterk. Patiënten die geen symptomen vertonen, kunnen een overleving van tientallen jaren hebben.  De gemiddelde overleving is ongeveer 7 tot 10 jaar. Naarmate er meer symptomen optreden (hoog gehalte aan M-proteïne, ernstige anemie, cryoglobulinemie) of de patiënt ouder dan 60 jaar is, zal de prognose ongunstiger zijn.

Bij de ziekte van Waldenström wordt geen stadiumindeling gehanteerd. Volgens de definitie (omdat het beenmerg is aangedaan) zou Waldenström, indien het een ander lymfoom zou betreffen, in stadium IV worden ingedeeld.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de aanbevelingen die hierna worden gegeven.

Vaak hebben patiënten vele jaren geen behandeling nodig en wordt afgewacht hoe de ziekte zich ontwikkelt (de zogenaamde “Wait and See” fase).  Wanneer de klachten verergeren en een behandeling nodig is, kan worden overgegaan tot één of meer van de volgende therapieën:

Chemotherapie

Er zijn behandelingen met één of meer geneesmiddelen mogelijk om het lymfoom terug te dringen:

  • met het celdodend middel Chlorambucil , of
  • met Fludarabine  en/of Cyclofosfamide, of
  • lichtere gecombineerde chemokuren met CVP, of 
  • zwaardere gecombineerde chemokuren met CHOP.

Het monoklonaal antilichaam Rituximab wordt vaak toegevoegd. Rituximab kan de tumor verminderen zonder de normale hematopoiese (= vorming van alle bloedcellen) te onderdrukken. Echter, tijdens de eerste paar maanden, kunnen de IgM niveaus hoger worden.

Plasmaferese en hyperviscositeit

Als het bloed te stroperig wordt door de grote hoeveelheid abnormale eiwitten (= hyperviscositeit), worden via plasmaferese de eiwitten uit het bloed "gefilterd" om zo de bloedingen en neurologische afwijkingen te behandelen.  Plasmaferese moet vaak enkele malen worden herhaald in afwachting van het effect van de gestarte chemotherapie.

Bestraling van lymfeklieren

Bestralingstherapie kan worden toegepast wanneer de vergrote klieren door hun ligging of omvang klachten veroorzaken.

Intensieve chemotherapie gevolgd door stamceltransplantatie

Hoewel er studie wordt gedaan naar de toepassing van deze behandeling voor de ziekte van Waldenström, is tot op heden onvoldoende ervaring opgedaan om de resultaten van ga naarstamceltransplantaties bij Waldenström patiënten goed te kunnen beoordelen.  

Behandeling van cryoglobulinemie

De behandeling van milde cryoglobulinemie bestaat uit preventieve maatregelen (voorkomen van blootstelling aan koude), pijnstilling met NSAID’s en lage dosis steroïden. Bij ernstigere vormen van cryoglobulinemie was tot voor kort plasmaferese in combinatie met afweeronderdrukkende (immunosuppressieve) geneesmiddelen de standaard therapie. De immunosuppressieve therapie kan bestaan uit: prednison, methylprednisolon, chloorambucil of cyclofosfamide. Ook van Rituximab zijn gunstige effecten gemeld.

Meer recent is duidelijk geworden dat patiënten met een bepaald type cryoglobulinemie (mixed type II, hepatitis C) beter geen immunosuppressie kunnen ontvangen. Om deze reden zijn verscheidene studies verricht naar het effect van interferon-α op cryoglobulinemie. Ongeveer 2/3 van de patiënten reageert goed op interferon-α, echter alle studies laten helaas een snelle terugval zien na het staken van de interferon-α.

Behandeling van het fenomeen van Raynaud

Het is van belang om factoren te vermijden die het fenomeen kunnen versterken (koude omgeving, roken, stress) en om te zorgen voor voldoende beweging. Als medicamenteuze behandeling worden vaatverwijders als nifedipine en prazosine voorgeschreven. Deze middelen bestrijden de symptomen en kunnen de aandoening niet genezen. Nadeel van deze middelen zijn hun bijwerkingen en het gegeven dat zij op termijn hun effectiviteit verliezen.

Behandeling van polyneuropathie

De resultaten van de behandeling van de polyneuropathie zijn in het algemeen teleurstellend. Plasmaferese en interferon-alpha hebben geen duidelijk effect. Dat is in kleine studies wèl gevonden voor intravenus immuunglobuline. Ook Ribuximab is wellicht effectief. Helaas leidt een succesvolle behandeling van de ziekte van Waldenström zelden tot verbetering van de polyneuropathie. 

naar boven naar boven  

Nieuwe ontwikkelingen 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

 

Rijpe T-cel & NK-cel lymfomen

Figuur 1
T-/NK-cel lymfomen

15% van alle non-Hodgkin lymfomen zijn rijpe of perifere T-cel of NK-cel lymfomen. Deze lymfomen kunnen op iedere leeftijd ontstaan, maar de gemiddelde leeftijd is 60 jaar (zie figuur 1). Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen.

De prognose is aanzienlijk slechter dan van B-cel lymfomen.

Behandeling

De behandeling van perifere T-cel en NK-cel lymfomen bestaat vrijwel altijd uit bestralingstherapie en / of chemotherapie eventueel gevolgd door een stamceltransplantatie. Welke behandeling wordt gegeven hangt af van een aantal factoren:

  • het type lymfoom
  • het stadium van de ziekte
  • de leeftijd van de patiënt
  • de algehele conditie van de patiënt
  • de locatie van de aangedane lymfeklier
  • het aantal aangedane lymfeklieren
  • of er een tumor aanwezig is buiten de lymfeklieren

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven. 

Behandeling van non-Hodgkin lymfoom vindt bij voorkeur in studieverband plaats.

 

Behandeling rijpe T-cel en NK-cel lymfomen 

1.   T-cel prolymfocytaire leukemie

Lees verder bij ga naar prolymfocyten leukemie

2.   T-cel grootcellig granulair lymfocytaire leukemie (T-LGL)

Afwachten of ciclosporine / chemotherapie met MTX of cyclofosfamide

3.   Agressieve NK-cel leukemie

Vaak wordt een behandeling gegeven die identiek is aan die voor ALL-patiënten in dezelfde leeftijdsgroep - Ga naar ALL

4.   Volwassen T- cel leukemie/lymfoom (ATLL)

Chemotherapie met CHOP, of behandeling met a-interferon en AZT

5.   Extranodaal NK/T cel lymfoom, nasaal of nasaal type

Bij dit type lymfoom zijn vaak de bovenste luchtwegen, zoals neus en keel betrokken, maar het kan ook in de huid en het spijsverteringskanaal voorkomen. Als het lymfoom is gelokaliseerd in de bovenste luchtwegen, kan het soms worden genezen door radiotherapie gevolgd door 3 à 4 kuren CHOP.  Maar als het zich op grote schaal heeft uitgebreid dan zullen niet veel patiënten worden genezen ondanks zeer agressieve chemotherapie.

6.   Enteropathisch type T-cel lymfoom

Dit lymfoom kan ontstaan bij mensen met een gluten overgevoeligheid (het belangrijkste eiwit in tarwemeel). Dit lymfoom nestelt zich vaak in de darmen. Zodra dit gebeurt zijn de vooruitzichten meestal ongunstig. Chemotherapie met CHOP (eventueel gevolgd door BEAM kuren en ga naarstamceltransplantatie bij jonge patiënten)

7.   Angioimmunoblastair T-cel lymfoom

8.   Niet nader gespecificeerd T-cel lymfoom

9.   Hepatosplenaal T-cel lymfoom

10. Subcutaan panniculitis-like T-cel lymfoom

11. Blastair NK-cel lymfoom

Chemotherapie met CHOP (eventueel gevolgd door BEAM kuren en ga naarstamceltransplantatie bij jonge patiënten)

12. Anaplastisch grootcellig lymfoom

Chemotherapie met CHOP

13. Overige zeldzame T-cel & NK-cel lymfomen (zie ga naarWHO classificatie 2008).

 

 

Voorloper B-cel & T-cel lymfomen

Deze zeer zeldzame aandoeningen worden soms als lymfoom soms als leukemie beschouwd, afhankelijk van hoeveel beenmerg is betrokken. Patiënten zijn meestal jonge volwassenen en vaker mannen dan vrouwen.

Er bestaan voorloper B-cel en T-cel lymfomen. Binnen beide typen worden nog subtypen gezien vaak met specifieke genetische afwijkingen (zie -> WHO classificatie 2008)

Voorloper T-cel lymfoom/acute lymfoblastaire leukemie

Bij deze zeldzame vorm zijn de kankercellen kleine en middelgrote onrijpe T-cellen (lymfoblasten). Het agressieve lymfoom begint vaak in de zwezerik (= thymus) waar veel T-cellen worden aangemaakt en kan uitgroeien tot een grote tumor in het mediastinum (het gebied rond het hart en achter het borstbeen). Dit kan leiden tot problemen met de ademhaling, omdat de tumor tegen de luchtpijp drukt.  Het lymfoom kan ook de vena cava superior blokkeren (de grote ader die bloed van de armen en het hoofd terugvoert naar het hart), waardoor armen en gezicht kunnen opzwellen.

Voorloper B-cel lymfoom/acute lymfoblastaire leukemie

Bij deze vorm van lymfoblastische leukemie zijn veel onrijpe B-cellen (lymfoblasten) in het bloed en beenmerg te vinden.

Voorloper B-cel en T-cel lymfomen zijn snel groeiend, maar zolang het lymfoom zich niet heeft uitgebreid naar het beenmerg en niet terugkeert (recidief) na een eerste behandeling, is de kans op genezing met chemotherapie groot (60 - 85%). Zodra het lymfoom in het beenmerg binnendringt, kan nog slechts 40-50% van de volwassen patiënten genezen. Dit is veel ongunstiger dan bij kinderen met dezelfde aandoening.

Behandeling

De behandeling van voorloper B- en T-cel lymfoblastaire leukemie, wordt nader besproken bij ga naaracute lymfoblastaire leukemie

naar boven naar boven 

WHO classificatie 2008

[no-glossary]

Rijpe (perifere) B-cel neoplasma's

  • Chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma
  • B-cell prolymphocytic leukemia
  • Splenic marginal zone lymphoma
  • Hairy cell leukemia
  • Lymphoplasmacytic lymphoma / Waldenstrom macroglobulinemia
  • Heavy chain disease
  • Plasma cell myeloma
  • Solitary plasmacytoma of bone
  • Extraosseous plasmacytoma
  • Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) type
  • Nodal marginal zone lymphoma
  • Follicular lymphoma
  • Primary cutaneous follicular lymphoma
  • Mantle cell lymphoma
  • Diffuse large B-cell lymphoma, NOS
  • (T-cell / histiocyte-rich type; primary CNS type ; primary leg skin type & EBV+ elderly type)
  • Diffuse large B-cell lymphoma with chronic inflammation
  • Lymphomatoid granulomatosis
  • Primary mediastinal large B-cell lymphoma
  • Intravascular large B-cell lymphoma
  • ALK+ large B-cell lymphoma
  • Plasmablastic lymphoma
  • Large B-cell lymphoma associated with HHV8+ Castleman disease
  • Primary effusion lymphoma
  • Burkitt lymphoma
  • B cell lymphoma, unclassifiable, Burkitt-like
  • B cell lymphoma, unclassifiable, Hodgkin lymphoma-like

Rijpe (perifere) T-cel & NK-cel neoplasma's

  • T-cell prolymphocytic leukemia
  • T-cell large granular lymphocytic leukemia
  • Chronic lymphoproliferative disorder of NK-cells.
  • Aggressive NK-cell leukemia
  • Systemic EBV+ T-cell lymphoproliferative disorder of childhood
  • Hydroa vacciniforme-like lymphoma
  • Adult T-cell lymphoma/leukemia
  • Extranodal T-cell/NK-cell lymphoma, nasal type
  • Enteropathy-associated T-cell lymphoma
  • Hepato-splenic T-cell lymphoma
  • Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
  • Mycosis fungoides
  • Sézary syndrome
  • Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder
  • Primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma
  • Peripheral T-cell lymphoma, NOS
  • Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
  • Anaplastic large cell lymphoma, ALK+ type
  • Anaplastic large cell lymphoma, ALK- type

Precursor (voorloper) lymfoïde neoplasma's

  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma NOS
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with recurrent genetic abnormalities
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with t(9;22); bcr-abl1
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with t(12:21); TEL-AML1 & ETV6-RUNX1
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with hyperploidy
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with hypodiploidy
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with t(5;14); IL3-IGH
  • B lymphoblastic leukemia / lymphoma with t(1;19); E2A-PBX1 & TCF3-PBX1
  • T lymphoblastic leukemia / lymphoma

 

[/no-glossary]

Multipel myeloom

Figuur 1
incidentie plasmacel tumoren

Wat is Multipel Myeloom?

Multipel myeloom (in Nederland ook bekend als “ziekte van Kahler”) is een kwaadaardige aandoening van plasmacellen, die zich meestal in het beenmerg bevinden.

Beenmerg is het zachte, sponsachtige weefsel in de kern van de meeste botten. Het bestaat voornamelijk uit twee soorten cellen: stromale cellen - die de structuur van het beenmerg in stand houden - en bloedvormende cellen, die ontstaan uit pluripotente stamcellen.  Bloedvormende cellen zorgen voor de aanmaak van rode bloedcellen, bloedplaatjes en witte bloedcellen. Onder de witte bloedcellen, die onder andere een rol spelen in de afweer tegen infecties, bevinden zich ook de lymfocyten. De twee belangrijkste typen lymfocyten zijn B-cellen (B-lymfocyten) en T-cellen (T-lymfocyten). Deze lymfocyten rijpen uit in de thymus of in de lymfeklieren. Uit de B-lymfocyten ontwikkelen zich plasmacellen die immunoglobulinen (IG) of antistoffen produceren en zo helpen bij het bestrijden van infecties en ziekten. De normale plasmacel nestelt zich na uitrijping in het beenmerg.

Door fouten in het DNA van de plasmacellen, kunnen deze kwaadaardig worden. De kwaadaardige plasmacellen (ook wel myeloom cellen genoemd) delen in het beenmerg en vormen haarden. Er ontstaan veelal meerdere (multipele) haarden in het beenmerg, dus multipel myeloom. De toegenomen plasmacellen vormen immunoglobuline van één bepaald type, het zogenaamde monoclonale of m-proteïne. Daarnaast worden de normale plasmacellen onderdrukt, en dus zijn de normale immunoglobulinen in het bloed vaak verlaagd. Omdat immunoglobulinen een belangrijke rol spelen in het afweersysteem, zijn MM patiënten vatbaarder voor infecties.

De myeloomcellen vormen meestal haarden verspreid door het beenmerg (= myelomen), met name daar waar het bloedvormende beenmerg zich bevindt,  zoals in de ribben, de wervelkolom, de heupen, de schedel, bovenarmen en bovenbenen. De myeloom cellen bevorderen de botafbraak en remmen de botaanmaak. Daardoor ontstaan er botdefecten, kunnen wervels inzakken, ribben en botten "spontaan" breken. Ook de productie van álle typen bloedcellen in het beenmerg kan verstoord raken, waardoor bijvoorbeeld vaak bloedarmoede ontstaat. Door verhoogde botafbraak met vrijkomen van calcium uit de botten, ontstaat een hoog calcium dat kan leiden tot uitdroging en nierschade. De belangrijkste symptomen van multipel myeloom activiteit zijn dan ook: hoog calcium, nierfunctie verlies, botafbraak en botpijn en bloedarmoede. Soms groeien de plasmacellen ook vanuit het beenmerg in de weefsels, of ze groeien buiten het beenmerg. Dit worden dan "plasmacytomen" genoemd. In zeldzame gevallen vinden we veel plasmacellen in het bloed, dan noemen we dat plasmacel leukemie.

Multipel myeloom reageert in het algemeen goed op behandeling, maar wordt als een ongeneeslijke ziekte beschouwd. Na behandeling komt de ziekte terug, waarbij de duur van het ziektevrije interval sterk kan variëren en de laatste jaren met nieuwe betere behandelingsmogelijkheden steeds langer wordt. Met de moderne behandelingen - waaronder stamceltransplantatie met eigen of donor stamcellen - is een klein percentage van de patiënten na vele jaren (tot meer dan 10 jaar) nog ziektevrij, zodat tegenwoordig wordt aangenomen dat genezing niet geheel uitgesloten is.

Jaarlijks wordt de ziekte vastgesteld bij ongeveer 750 mensen in Nederland en vaker bij mannen dan bij vrouwen.  De gemiddelde leeftijd bij diagnose ligt rond de 70 jaar, terwijl ruim 1/3 van de patiënten ouder is dan 75 jaar. In slechts 4% van de gevallen wordt MM vastgesteld bij personen onder de leeftijd van 45 (zie figuur 1). Hoe een kwaadaardige plasmacel ziekte als multipel myeloom ontstaan en welke factoren het ontstaan bevorderen is niet goed bekend, net als voor de meeste vormen van kanker. Het is wel aangetoond dat kwaadaardige plasmacellen al jarenlang zonder veel verschijnselen aanwezig zijn, waarbij het m-proteïne aantoonbaar is, maar er geen bloedarmoede of botafbraak is, genoemd ga naarMGUS. Van patiënten met MGUS gaat ieder jaar bij zo'n 1% deze ziekte over in een multipel myeloom.  

Kader 1

Plasmacellen en het afweersysteem

Bij multipel myeloom patiënten wordt een abnormale hoeveelheid immunoglobulinen gemeten: het m-proteïne. Soms maakt een zieke plasmacel alleen een deel van dit immunoglobuline (alleen de lichte keten).

Iedere plasmacel ontwikkelt zich in reactie op één specifieke vreemde eiwit, en het produceert dan de immunoglobuline die specifiek gericht is tegen dit eiwit. De immunoglobulinen zijn opgebouwd uit twee zware en twee lichte proteïne (=eiwit) ketens. De zware ketens zijn verschillend van opbouw en zijn van het type IgG, IgA, IgM (en in zeer kleine hoeveelheden IgD en IgE). Een plasmacel produceert lichte ketens van óf het lambda- óf het kappa-type, dus in multipel myeloom is het m-proteïne van het lambda of het kappa type.

Bij het multipel myeloom wordt een abnormale hoeveelheid IgG (bij circa 60% van de patiënten), IgA (20%) en / of lichte ketens geproduceerd. Zelden komt een abnormale productie van IgD voor (1%).

naar boven naar boven

Symptomen

Patiënten bij wie de diagnose MM wordt gesteld, vertonen lang niet altijd allen dezelfde symptomen. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. Ook de snelheid in het beloop, de agressiviteit van de ziekte, kan sterk variëren. De myeloom cellen zullen vaak het bot aantasten en verzwakken, waardoor botpijn en soms spontane botbreuken en wervelinzakkingen kunnen ontstaan. Een MM patiënt kan tot wel 10-15 cm korter worden! Daarnaast produceren de myeloomcellen abnormale eiwitten die als ze in grote hoeveelheden in het bloed aanwezig zijn, kunnen leiden tot bijvoorbeeld nierbeschadiging. Nierbeschadiging kan ook ontstaan door calcium dat vrijkomt bij de verhoogde botafbraak. De aanmaak van normale rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes - een belangrijke functie van het beenmerg - kan verstoord raken. Hierdoor ontstaat een tekort ontstaat aan deze cellen, met name bloedarmoede. Abnormaal eiwit geproduceerd door de plasmacellen, de lichte ketens, kunnen in weefsels neerslaan als amyloïd en daardoor organen zoals bijvoorbeel de nieren of het hart beschadigen (lees meer over dit ziektebeeld ga naaramyloïdose).

Symptomen kúnnen zijn:

  • botpijn, (spontane) botbreuken doordat de kwaadaardige myeloomcellen de botafbrekende cellen stimuleren en de botaanmakende cellen remmen.
  • vermoeidheid door een tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede of anemie)
  • een verhoogde kans op bloedingen door een tekort aan bloedplaatjes
  • verhoogde gevoeligheid voor infecties door een verlaagd gehalte aan normale afweerstoffen (immunoglobulinen) en een tekort aan witte bloedcellen
  • verstoorde nierfunctie door het neerslaan van lichte ketens en door het verhoogde gehalte aan calcium in het bloed (door botafbraak)
  • beschadigingen van zenuwwortels of het ruggemerg (zelfs dwarslaesie) door het ingroeien of doorgroeien van plasmacellen vanuit de vaak aangetaste wervels.

In figuur 2 is weergegeven hoe vaak bepaalde symptomen voorkomen bij patiënten met multipel myeloom.

naar boven naar boven

Figuur 2
incidentie plasmacel tumoren

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek van bloed en urine (zie kader 2).
    • Compleet bloedbeeld: bij 80% van de patiënten wordt een anemie gevonden
    • Urineonderzoek: kwaadaardige plasmacellen kunnen naast een compleet immunoglobuline soms alleen lichte ketens maken. Deze ketens worden in de urine gevonden als Bence Jones eiwit.
    • Bloedonderzoek: via de "freelite test" kunnen lichte ketens in het plasma worden gemeten.
    • Bloedonderzoek: serum wordt via een zogenaamde eiwit-immuno electroforese gecontroleerd worden op het gehalte en de typen serum-eiwitten.
    • Bloedonderzoek: waarbij de hoeveelheid calcium wordt gemeten die ten gevolge van de afbraak van botweefsel (= osteolyse) in het bloed aanwezig is. Ook worden nier- en leverfuncties getest. De nierfunctie kan achteruitgaan door het neerslaan van het m-proteïne (amyloïdose en hyperviscositeit) en door het verhoogde gehalte aan calcium in het bloed.
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie met een holle naald, aan de achterzijde van het bekken een kleine hoeveelheid beenmerg opgezogen en een pijpje beenmerg afgenomen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. Normaal gesproken, vormen plasmacellen slechts een zeer klein gedeelte (minder dan 5%) van de cellen in het beenmerg. Bij MM zal het percentage veel hoger zijn, variërend van 20  - 70 procent  en vaak worden dubbelkernige plasmacellen gezien, de zogenaamde uileogen (zie figuur 3). Wanneer deze kwaadaardige plasmacellen worden aangetroffen heeft dat geen speciale betekenis voor de vooruitzichten van de patiënt en ook niet voor de keuze of het aanslaan van een behandeling. 
  • Cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het bloed- of beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan het DNA (de chromosomen - zie kader 2). Van een aantal afwijkingen is bekend dat ze een ongunstige betekenis hebben voor de behandeling en de overleving.
  • De groei van plasmacellen als haarden in het beenmerg, gaat gepaard met osteolyse (dit is het actief afbreken van het bot). Door verzwakking van het bot ontstaan spontaane botbreuken, wervelinzakkingen en vaak haarden in het schedeldak (zie figuur 4) Voor het vaststellen van de botaantasting worden röntgenfoto's, MRI's, CT-scans of soms een PET/CT scan gemaakt (zie figuur 5). De PET scan toont aan waar de plasmahaarden actief zijn. Daardoor kunnen nieuwe actieve haarden worden onderscheiden van oude, uitgedoofde bothaarden. 

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De ziekte reageert in het algemeen goed op de eerste behandeling die wordt ingezet, maar komt in vrijwel de meeste gevallen weer terug. Vaak zie je dat er meerdere keren met ook verschillende middelen en combinaties behandeld kan worden. Maar uiteindelijk wordt de ziekte ongevoelig voor behandeling en overlijdt men aan de ziekte. Het gemiddelde aantal jaren dat een patiënt na diagnose nog in leven is, is tegenwoordig meer dan 7 jaar als gevolg van de vooruitgang die is geboekt in de behandeling. Zoals al eerder is genoemd, is dankzij de moderne behandelingen - waaronder stamceltransplantatie met eigen of donor stamcellen, en de nieuwe middelen - een klein percentage van de patiënten na vele jaren (tot meer dan 10 jaar) ziektevrij, zodat tegenwoordig wordt aangenomen dat genezing niet geheel uitgesloten is. Belangrijk is te benadrukken dat er een grote variatie is in de agressiviteit van de ziekte en daarmee de prognose.

Het Durie-Salmon en het ISS (International Staging System) worden naast elkaar gebruikt om het stadium van de ziekte en de daaropvolgende prognose vast te stellen (zie tabel 1). Tegenwoordig wordt een grotere waarde gehecht aan het ISS systeem.

Bij diagnose hebben vooral patiënten met stadium III van het ISS systeem, een ongunstiger prognose. Voor de prognose is echter vooral van belang of er bepaalde afwijkingen in de chromosomen van de plasmacellen aanwezig zijn. Dit laatste kan alleen door het cytogenetische onderzoek (zie boven) worden vastgesteld. De (cyto)genetische veranderingen in de plasmacel hebben op dit moment nog beperkte betekenis in de keuze van behandeling. De nieuwe behandelingen (zie hieronder) lijken effectiever te zijn, juist ook bij de meer ongunstige genetische veranderingen.

Tabel 1 - Stadia Multipel Myeloom
StadiumDurie-Salmon CriteriaISS Criteria
IAlle volgende criteria:
  • Hemoglobine gehalte meer dan 6,2 mmol/liter bloed
  • Serum calcium waarde normaal of minder of gelijk aan 2,6 mmol/liter serum
  • Röntgenfoto's: normale skeletstructuur of slechts 1 haard van woekerende plasmacellen in het bot
  • IgG waarde minder dan 50 gram/l; IgA waarde minder dan 30 g/liter bloed
  • Bence Jones proteine (uitscheiding korte ketens in de urine) minder dan 4 gram/24 uur
Beta-2-Microglobuline minder dan 3.5 mg/liter bloed en albumine gelijk aan of meer dan 35 g/literbloed
IINoch stadium I noch stadium IIINoch stadium I noch stadium III
IIIEén van de volgende criteria:
  • Hemoglobine gehalte minder dan 5,3 mmol/liter bloed
  • Serum calcium waarde meer dan 3,0 mmol/liter bloed
  • Meer dan 1 haard met woekerende plasmacellen in het bot
  • IgG waarde groter dan 70 g/liter; IgA waarde groter dan 50 g/liter bloed
  • Bence Jones proteine (uitscheiding korte ketens in de urine) groter dan 12 gram/24 uur
Beta-2-Microglobuline groter of gelijk aan 5.5 mg/liter bloed

naar boven naar boven

Behandeling

De myeloom werkgroep van de HOVON heeft in 2015 aanbevelingen gegeven. Zie de richtlijn "Behandeling Multipel Myeloom 2015". Een herziening wordt in 2017 verwacht.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan uw behandelend arts besluiten af te wijken van de aanbevelingen.

Figuur 3
Kahler BM

Er worden in de richtlijn aanbevelingen gegeven voor patiënten die binnen en voor patiënten die buiten studieverband worden behandeld.

De richtlijn is als volgt ingedeeld:--------------1. INITIËLE BEHANDELING BIJ PATIËNTEN DIE IN AANMERKING KOMEN VOOR EEN AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE (OVERWEGEN BIJ ALLE PATIËNTEN ≤70 JAAR) 5 2. INITIËLE BEHANDELING BIJ PATIËNTEN DIE NIET IN AANMERKING KOMEN VOOR EEN AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE (PATIËNTEN ≥66 JAAR NIET IN AANMERKING KOMEND VOOR EEN AUTOLOGE TRANSPLANTATIE EN ≥70 JAAR) 8 3. BEHANDELING VAN RECIDIEF MM 10 3-I PATIËNTEN DIE IN AANMERKING KOMEN VOOR EEN ALLOGENE STAMCELTRANSPLANTATIE 10 3-II PATIËNTEN DIE IN AANMERKING KOMEN VOOR EEN (TWEEDE) AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE 11 3-III PATIËNTEN DIE NIET IN AANMERKING KOMEN VOOR EEN ALLOGENE EN/OF (TWEEDE) AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE 12 4. SUPPORTIVE CARE 15 ----------------

  1. Initiële behandeling van patiënten die in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie
  2. Initiële behandeling van patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie
  3. Behandeling van recidief MM
  4. Aanbevelingen voor ondersteunende therapie
  5. Therapieschema’s

1. Hoog gedoseerde chemotherapie met autologe stamceltransplantatie

Lees de uitgebreide informatie over ga naarstamceltransplantaties.

---1-I INDUCTIE THERAPIE 6 1-II STAMCELMOBILISATIE 6 1-III AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE 6 1-IV CONSOLIDATIETHERAPIE NA AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE 7 1-V ONDERHOUDSTHERAPIE NA AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE 7 1-VI ALLOGENE STAMCELTRANSPLANTATIE 8------1-I INDUCTIETHERAPIE
1-II STAMCELMOBILISATIE
1-III AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE
1-IV ONDERHOUDSTHERAPIE NA AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE
1-V ALLOGENE STAMCELTRANSPLANTATIE

2. Conventionele chemotherapie

2-I INDUCTIETHERAPIE .
2-II ONDERHOUDSTHERAPIE NA INDUCTIETHERAPIE

3. Recidiefbehandeling

Bij de meeste patiënten zal de ziekte uiteindelijk terugkeren (= recidief).

3-I PATIËNTEN DIE IN AANMERKING KOMEN VOOR EEN ALLOGENE STAMCELTRANSPLANTATIE
3-II PATIËNTEN DIE IN AANMERKING KOMEN VOOR EEN (TWEEDE) AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE
3-III PATIËNTEN DIE NIET IN AANMERKING KOMEN VOOR EEN ALLOGENE EN/OF  (TWEEDE) AUTOLOGE STAMCELTRANSPLANTATIE

Figuur 4
Kahler BM
Kader 2

Nieuwe prognostische tests

Niet alle patiënten reageren hetzelfde op de behandeling. Er wordt dan ook veel onderzoek gedaan naar de genetische component van het multipel myeloom.

De meest voorkomende chromosoom afwijking bij MM is het verlies van chromosoom 14. Deze afwijking wordt bij ruim 50% van de patiënten met MM gevonden. Een aantal andere genetische afwijkingen staat bekend als translocaties. Tot 40% van de MM gevallen is gekoppeld aan een van de vijf specifieke translocaties. Translocatie t (4, 14) wordt geassocieerd met een lagere respons bij patiënten die een hoge dosis therapie en een enkele of dubbele autologe stamcel transplantatie ontvingen. Dergelijke correlaties tussen genetica en de reactie op de diverse therapieën wordt nu meer en meer duidelijk.

De komende jaren zal nog veel onderzoek verricht moeten worden om op te helderen hoe de verschillende chromosoomafwijkingen leiden tot verschillende prognoses. Inzicht daarin zal uiteindelijk wellicht de basis kunnen vormen van meer doelgerichte behandeling.

Een genetische analyse wordt nog niet in alle centra routinematig uitgevoerd bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten. Wel in het kader van HOVON studies.

4. Aanbevelingen voor ondersteunende therapie

Naast de directe behandeling van de maligne cellen, is de ondersteunende therapie gericht op complicaties, zoals botziekte, trombose, infecties  anemie, hyperviscositeit, hypercalcemie en nierfunctieverlies.

Botziekte

Naast met bifosfonaat, kan calcium en vitamine D worden gegeven om te helpen bij het behoud van botdichtheid.  Bifosfanaten zijn belangrijk voor het tegenhouden van nieuwe botaantasting, maar hebben ook een gunstig effect op de voortgang van de ziekte en lijken de overleving te verbeteren. Bifosfanaten worden veelal een maal per maand en tot 2 jaar na diagnose gegeven en opnieuw bij wanneer de ziekte terugkeert, maar dan in een frequentie van 1 maal per 3 maanden.

Indien mogelijk wordt de bifosfonaatbehandeling minimaal 3 maanden voor een tandheelkundige operatie gestopt. Tijdens bifosfonaattherapie is extra voorzichtigheid geboden met tandheelkundige ingrepen.  Patiënten dienen indien mogelijk voor start van de behandeling met bisfosfonaten tandheelkundige sanering te ondergaan. Indien tijdens behandeling met bisfosfonaten een tandheelkundige ingreep moet plaatsvinden, dient er antibiotische profylaxe  gegeven te worden.

Pijnstillers en bestralingstherapie kunnen de botpijn verzachten. Soms is bestralingstherapie niet mogelijk omdat het niet samengaat met chemotherapie. Bij heftige botpijn kan een vertebroplastiek worden overwogen, waarbij een beetje "cement" in de ingezakte rugwervel wordt gespoten.

Voorkomen van trombose

Bij behandeling met lenalidomide of thalidomide is er een verhoogde kans op trombose, er wordt geadviseerd om tot 2 maanden na de stop van de  behandeling carbasalaatcalcium (ascal) 100 mg /dag te geven.

Indien al eerder een trombose probleem of een combinatie van lenalidomide / thalidomide met doxorubicine of hoge dosis dexamethason (12 dagen per maand 40 mg) dan is het te overwegen laagmoleculaire heparine (fraxiparine) te geven gedurende de behandeling.

Infecties

Infecties komen meer voor tijdens chemotherapie, maar ook door de ziekte zelf. Bacteriële infecties moeten worden behandeld met antibiotica. Griepvaccins worden gegeven om deze infecties te voorkomen.

Infecties met het herpes virus doen zich vaker voor bij patiënten behandeld bortezomib. Valacyclovir profylaxe 2x daags 500 mg wordt geadviseerd (vanaf de start tot 3 weken na het staken van bortezomib).

Antibiotica profylaxe ter preventie van met name gram-positieve coccen wordt geadviseerd bij hoge dosis dexamethason (meer dan 480 mg/maand). Bij ouderen, patiënten met co-morbiditeit of bij therapieschema’s waar neutropenie te verwachten is, kan ook bij lagere doseringen corticosteroïden antibioticaprofylaxe overwogen worden.

Anemie

Wanneer tijdens de chemotherapie een hardnekkige ernstige anemie (bloedarmoede) optreedt, kan een transfusie met rode bloedcellen worden overwogen of een behandeling met erytropoëtine, dit is het groeihormoon voor de rode bloedcellen.

Hyperviscositeit

Plasmaferese wordt gegeven wanneer zich hyperviscositeit ontwikkelt. Hyperviscositeit is het dik en stroperig worden van het bloed door het hoge gehalte aan m-proteïne.

Hypercalcemie

Hypercalcemie (een hoog gehalte aan calcium in het bloed) wordt behandeld met bifosfonaten (zie hierboven onder "botziekte").

Nierfunctie verlies in de acute fase met name het functieverlies veroorzaakt door de hypercalcemie, kan worden bestreden door toediening van veel vocht en onmiddellijke behandeling met de bifosfonaten.

naar boven naar boven

Nieuwe Ontwikkelingen

Figuur 5
Kahler BM

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naar studies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

 

Ziekte van Waldenström

Na multipel myeloom (in Nederland ook wel de ziekte van Kahler genoemd) is Waldenström de tweede meest voorkomende kwaadaardige aandoening waarbij plasmacellen een abnormaal M-proteïne produceren. Ondanks de overeenkomsten tussen Kahler en Waldenström, is de ziekte van Waldenström toch meer verwant met de lymfomen (lees aldaar verder).

MGUS


Wat is MGUS?

MGUS is een veel voorkomende aandoening waarbij één groep klonale (uit een cel ontstane) plasmacellen één bepaald type abnormaal immunoglobuline (antistof) produceren: een zogenaamd M-proteïne (vroeger paraproteïne genoemd).

Alle bloedcellen ontstaan in het beenmerg uit bloedvormende stamcellen. Het beenmerg produceert onder andere verschillende soorten witte bloedcellen, waaronder de zogenaamde lymfocyten. De twee belangrijkste groepen lymfocyten zijn B-cellen (B-lymfocyten) en T-cellen (T-lymfocyten). Wanneer vreemde stoffen (antigenen) het lichaam binnendringen, ontwikkelen de B-cellen zich tot plasmacellen die immunoglobulinen (IG) of antistoffen produceren en zo helpen bij het bestrijden van infecties en ziekten. Iedere plasma cel ontwikkelt zich in reactie op één specifieke vreemde stof, en het produceert dan de immunoglobuline die specifiek is voor deze zelfde stof. 

Wanneer een afwijkende plasmacel zich sterk vermeerdert, ontstaat er veel van één specifiek immunoglobuline (het zogenaamde M-proteïne) en spreken we van monoklonale gammopathie. Monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS - monoclonal gammopathy of undetermined significance). Er zijn dus wel afwijkende plasmacellen, maar deze geven geen verschijnselen zoals bothaarden of bloedarmoede (zie multipel myeloom). Door het ontbreken van verschijnselen wordt een MGUS vrijwel uitsluitend bij toeval ontdekt naar aanleiding van bloedonderzoek.

MGUS kan op iedere leeftijd worden gevonden, maar vaker naarmate de leeftijd vordert. Het treft 1% van de totale bevolking en ongeveer 3% van de mensen ouder dan 70 jaar. MGUS komt evenveel bij mannen als bij vrouwen voor en er is geen oorzaak bekend. MGUS zelf is onschadelijk, symptoomloos, maar de aandoening kan bij ongeveer 1% van de patiënten per jaar overgaan in een multipel myeloom. Omgekeerd is het zo dat alle patiénten met multipel myeloom een stadium met MGUS doorgemaakt hebben.  Vaak is onbekend hoe lang dat heeft geduurd en wordt het veelal niet ontdekt juist door het ontbreken van symptomen.

naar boven naar boven

Symptomen

Patiënten met MGUS hebben vrijwel nooit klachten. De ziekte wordt dan ook meestal bij toeval ontdekt. Een MGUS kan wel klachten geven als het abnormale eiwit is gericht tegen de zenuwen, waardoor neuropathie kan ontstaan. Het betreft dan meestal een IgM MGUS. Ook kan MGUS klachten geven als het (abnormale) m-proteïne neerslaat in de organen in de vorm van amyloïd. Hierdoor ontstaat het ziektebeeld ga naaramyloïdose.

naar boven naar boven

Diagnose

MGUS vaak per toeval ontdekt tijdens routine bloedonderzoeken. De diagnose MGUS wordt bevestigd door een bloedonderzoek, een zogenaamd serum electroforese proef, waarbij de abnormaal hoge hoeveelheden van één bepaald antilichaam kunnen worden aangetoond. Bij twijfel moet aanvullend onderzoek verricht worden, zoals beenmergonderzoek, scans en skeletfoto's, om een lymfoom of myeloom uit te sluiten.

naar boven naar boven

Vooruitzichten en behandeling

MGUS veroorzaakt meestal geen klachten en vereist ook geen behandeling.  Echter, vanwege het risico op het ontwikkelen van multipel myeloom, is het belangrijk om het beloop te vervolgen. Dit houdt in dat bloedonderzoek wordt gedaan om te zien of het gehalte aan  M-proteïne in de loop der tijd verandert. Meestal is een 1-jaarlijkse contrôle voldoende.

naar boven naar boven

Amyloidose


Wat is amyloïdose?

Amyloidose is de verzamelnaam voor ziekten veroorzaakt door abnormale neerslag van eiwitten in weefsels en organen.  Amyloïdose treedt soms op (in minder dan 10% van de gevallen) als complicatie van ga naarmultipel myeloom.

Plasmacellen maken antistoffen of immunoglobulinen). Naast complete antistoffen die uit twee zware en twee lichte ketens bestaan, worden soms door plasmacellen alleen lichte ketens geproduceerd. Deze lichte ketens kunnen soms neerslaan in allerleid organen en daar schade aanrichten.

De ziekte kan slechts één gebied of lichaamsdeel treffen (= lokale amyloïdose), terwijl bij systemische amyloïdose de abnormale eiwitten verspreid over het lichaam neerslaan. Systemische amyloidose kan ernstige of zelfs levensbedreigende vormen aannemen, afhankelijk van welke delen van het lichaam of welke organen in hun functie worden beïnvloed.

Amyloidose kan worden ingedeeld volgens haar oorzaak: primaire, secundaire en familiaire.

Enkele andere vormen van amyloïdose

Verworven (secundaire) AA amyloidose

[no-glossary]

Deze ziekte ontwikkelt zich als een complicatie van een andere ziekte zoals tuberculose, reumatoïde artritis of osteomyelitis. Vaak zijn de bijnieren, lymfklieren, lever, nieren en milt betrokken. Nierfunctiestoornissen komen veel voor.

Verworven (secundaire) Aß2M amyloïdose

Deze vorm is het gevolg van dialyses die nodig zijn vanwege een slechte nierfunctie. Symptomen die optreden zijn: carpaal tunnel syndroom en gewrichtsproblemen aan schouders, handen, heupen of wervelkolom.

Verworven (secundaire) ATTR amyloïdose

Dit type amyloïdose komt vooral boven de leeftijd van 80 jaar voor en kenmerkt zich door een zich langzaam ontwikkelende cardiomyopathie.

Erfelijke (familiaire) ATTR amyloïdose

Dit type is bijzonder zeldzaam. Als een persoon het gen bezit voor familiaire amyloïdose, bestaat er een kans van 50 procent dat dit gen wordt doorgegeven aan de nakomelingen. Vaak worden de zenuwen in de polsen of de ogen getroffen.

[/no-glossary]

Verworven (primaire) AL amyloidose

Bij primaire amyloïdose is er een kloon van plasmacellen (ontstaan uit een afwijkende cel) die dezelfde lichte ketens produceren. Deze lichte ketens kunnen een complex vormen -vaak in combinatie met andere eiwitten- en neerslaan in organen. Of lichte ketens dit doen hangt af van (nog onbegrepen) chemische eigenschappen van het m-proteïne. Ook de plaats waar zij dit doen hangt af van deze eigenschappen.

Vaak zijn het hart, de longen, de huid, de tong, de darmen, de lever, de nieren, de zenuwen en de milt betrokken. De symptomen zijn zeer gevarieerd: cardiomyopathie (= hartfalen), een vergrote lever, beschadiging van de nier waardoor eiwitlek in de nier, vochtuittreding uit de bloedbaan en oedeem optreedt. Verder ernstige diarree door stapeling in de darmen, inklemming van zenuwen in de hand (carpaal tunnel syndroom) en neerslag in zenuwbanen waardoor beschadigingen optreden (neuropathie).

naar boven naar boven

Symptomen

De symptomen van amyloidose variëren sterk, afhankelijk van de weefsels en organen die worden aangetast. In sommige gevallen toont een patiënt met amyloidose geen symptomen, in andere gevallen kan weefselbeschadiging optreden die kan leiden tot de volgende symptomen:

  • Gezwollen enkels en benen (oedeem), door eiwitlekkage via de nieren en of hartfalen
  • Tintelingen in armen of benen door aantasting van de zenuwen (polyneuropathie)
  • Spierzwakte en duizeligheid bij het opstaan door lage bloedruk
  • Darmklachten, met name diarree, als ook de darmen zijn aangetast
  • Onverklaard gewichtsverlies
  • Gezwollen tong door amyloid neerslag in de tong

De effecten van amyloidose treden op in specifieke gebieden van het lichaam:

  • Hart - Wanneer de amyloide eiwitten neerslaan in de hartspier, wordt de functie van de spier beperkt, wat leidt tot hartfalen (cardiomyopathie). Symptomen die kunnen ontstaan zijn o.a. kortademigheid en een onregelmatige hartslag. Juist hartfalen (met ook hartritmestoornissen) is vaak de reden dat patiënten met amyloïdose komen te overlijden.
  • Nieren - Wanneer de amyloide eiwitten neerslaan in de nieren, kan schade worden toegebracht aan de functie van de nieren om het bloed het bloed te filteren. Eiwitten uit de bloedbaan worden via de urine uitgescheiden. Het lekken van eiwitten zorgt voor daling van de bloed-eiwitten en veroorzaakt oedeem (vochtophoping) in de voeten en enkels.
  • Zenuwstelsel - ongeveer één op de vier mensen met amyloidose lijdt aan het carpaal tunnel syndroom, waardoor de belangrijkste zenuwen in de pols worden dichtgeknepen. Andere symptomen zijn tintelingen in armen en benen.  

Diagnose

Amyloïdose kan worden aangetoond met behulp van bloed-en urinetesten op lichte ketens en via onderzoek van een beenmerg- of weefselbiopt (vaak van onderhuids vetweefsel van de buik of rectaal weefsel).

naar boven naar boven

Vooruitzichten

De vooruitzichten bij amyloïdose zijn afhankelijk van:

  • de ernst van de ziekte
  • hoe snel na het begin van de symptomen met de behandeling is gestart
  • de organen die zijn betrokken en van de mate waarin de organen zijn aangetast
  • de leeftijd en algemene gezondheid van de patiënt.

naar boven naar boven

Behandeling

Doel van de behandeling van primaire amyloidose is om verder neerslaan van amyloïde eiwitten te voorkomen en de klachten te verlichten.

De behandeling kán bestaan uit:

  • Bij jongere patienten (< 66 jaar) intensieve therapie zoals bij het myeloom middels een autologe stamceltransplantatie. Bij oudere patienten is de eerste keuze van behandeling chemotherapie van Melfalan in combinatie met dexamethason. De HOVON-104 studie onderzoekt de rol van bortezomib + dexamethason kuren voorafgaand aan de hoge dosis melfalan.
  • Aanvullende behandelingen die erop gericht zijn de specifieke orgaanstoornissen te bestrijden zoals hartversterkende middelen en ontwaterings medicijnen.
  • Als het amyloid op 1 plek is gelokaliseerd (nogal eens in het keel-, neus- en oorgebied) kan met lokale therapie zoals een operatie of laserbehandeling worden volstaan.

naar boven naar boven

 

Myelodysplastisch syndroom

Figuur 1
Myeloïde cellen

Wat is een myelodysplastisch syndroom?

Myelodysplastische syndromen (MDS) worden gekenmerkt door afwijkende stamcellen in het beenmerg. Een stamcel rijpt in eerste instantie tot een myeloïde stamcel of een lymfoïde stamcel. Myeloïde stamcellen rijpen uiteindelijk uit tot rode bloedcellen, bepaalde leukocyten (granulocyten en monocyten), of bloedplaatjes (zie figuur 1).

Bij het myelodysplastisch syndroom (MDS) treden er veranderingen op in het DNA van de stamcellen. Hierdoor gaan er meer cellen in het beenmerg dood (= apoptose). Dit leidt tot een tekort aan bloedcellen in de bloedbaan.

De naam myelodysplastich syndroom is als volgt samengesteld: "myelo" betekent dat de aandoening betrekking heeft op het beenmerg; "dys-" = abnormaal; "plasie" betekent vorming/aanmaak en een syndroom is een complex van symptomen.

MDS kan op iedere leeftijd voorkomen, maar wordt het meest bij oudere patiënten (vanaf 60 jaar) gevonden en dan meer bij mannen dan bij vrouwen. De oorzaak van MDS is onduidelijk. Er lijkt wel een verband te bestaan met blootstelling aan toxische (giftige) stoffen zoals bestrijdingsmiddelen, chemicaliën (benzeen) en bestraling. MDS kan ook ontstaan na een behandeling met chemotherapie in het kader van andere vormen van kanker (= therapiegerelateerde MDS). 

naar boven naar boven

De indeling van MDS

Er bestaan twee diagnostische hoofdgroepen binnen MDS:

Myelodysplastisch syndroom

MDS typen

Type

percentage MDS patiënten

Symptomen

Refractaire anemie (= een anemie die niet reageert op toediening van ijzertabletten) (RA)

20 - 30%

anemie

Refractaire anemie met ringsideroblasten (= de rode bloedcel is omgeven door een ring van ijzer) (RARS)

2 - 5%

anemie

aantal sideroblasten in het beenmerg is meer dan 15% (sideroblasten zijn erythroblasten waarbij een ring van ijzer wordt waargenomen)

Refractaire cytopenie* met multilineage dysplasie**  (RCMD)

zeldzaam

bi- of pancytopenie*

aantal sideroblasten in het beenmerg is meer dan 15% (sideroblasten zijn erythroblasten waarbij een ring van ijzer wordt waargenomen)

Refractaire Anemie met Excess aan Blasten (RAEB)

30 - 35 %

(pan)cytopenie*

aantal myeloblasten in het bloed 0 - 9%
aantal myeloblasten in het beenmerg 5 - 19% (bij een percentage myeloblasten van 20% of meer wordt gesproken van AML

MDS met geïsoleerde 5q-afwijking

Zeldzaam

(pan)cytopenie*

aantal bloedplaatjes in het bloed vaak verhoogd
afwijkende megakaryocyten (voorlopers van de bloedplaatjes) in het beenmerg

Myelodysplastisch Syndroom niet te classificeren (MDS-U)

 

* cytopenie = één, twee (bicytopenie) of meer (pancytopenie) typen bloedcellen zijn in aantal verlaagd (anemie en/of leukocytopenie en/of trombocytopenie)

** multilineage dysplasie = abnormale aanmaak van twee of meer typen bloedcelllen

Zeldzame vormen van het myelodysplastisch syndroom (MDS/MPN)

  • Juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) - Deze aandoening komt vooral voor bij kinderen van 0 - 14 jaar. Het wordt gekenmerkt door een grote lever en milt, lymfeklierzwellingen, en huidafwijkingen. Het bloed bevat weinig bloedplaatjes en veel monocyten.
  • Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) - CMML is meestal een ziekte van oudere volwassenen (gemiddelde leeftijd bij diagnose is 70 jaar) en treft twee maal zoveel mannen als vrouwen. Het aantal monocyten in bloed en beenmerg is verhoogd en net als bij JMML zijn vaak de lever en milt vergroot. Het Philadelphia chromosoom wordt niet aangetroffen.
  • Atypische chronisch myeloïde leukemie zonder cytogenetische afwijking (zonder Philadelpia chromosoom) - Het is een zeer zeldzame aandoening die vooral bij ouderen wordt gevonden.
  • Myelodysplastische/Myeloproliferatieve ziekten die niet zijn te classificeren

naar boven naar boven

Symptomen

Patiënten bij wie de diagnose wordt gesteld, vertonen niet altijd allen dezelfde symptomen en de symptomen zijn ook niet specifiek voor MDS. Soms wordt de ziekte bij toeval ontdekt bij iemand die vrijwel geen klachten heeft. Naarmate de ziekte voortschrijdt en de gemuteerde cellen meer en meer het beenmerg vullen, zal de aanmaak van gezonde rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes verstoord raken, waardoor er een tekort ontstaat aan deze cellen. Symptomen kúnnen derhalve zijn:

  • vermoeidheid, kortademigheid, zwakte en bleekheid door een laag aantal rode bloedcellen (anemie)
  • frequente of ernstige infecties door lage aantallen witte bloedcellen (leukocytopenie)
  • verhoogde kans op bloedingen, bijvoorbeeld blauwe plekken,  kleine rode vlekken onder de huid (petechiën) of bloedingen die moeilijk te stelpen zijn, door lage aantallen bloedplaatjes (trombocytopenie)
  • koorts, gewichtsverlies (zonder duidelijke oorzaak) en vergroting van milt en lever

Kader 2

Chromosoomafwijkingen

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren) die zijn samengesteld uit DNA en de celgroei en de stofwisseling controleren. In sommige gevallen van MDS en MDS/MPN kunnen één of meer chromosomen of delen van chromosomen ontbreken ("deleties").  In andere gevallen zijn er te veel kopieën van chromosomen in de cel aanwezig ("duplicaties") of treedt er een uitwisseling van materiaal tussen chromosomen op ("translocaties").

Via chromosoom onderzoek (de zogenaamde cytogenetische testen) worden bij ongeveer de helft van de MDS patiënten chromosoom veranderingen in de beenmergcellen waargenomen.

Patiënten met deleties van chromosoom 5 of 20, maar niet van andere chromosoom veranderingen hebben meestal een relatief gunstige prognose. Wanneer er veranderingen zijn opgetreden in chromosoom 7 of indien er in 3 of meer chromosomen veranderingen zijn opgetreden, zijn de vooruitzichten minder gunstig.

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek
  • Laboratoriumonderzoek. Volledig bloedbeeld: om de aantallen bloedcellen in de bloedbaan te meten
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie aan de achterzijde van het bekken, wat beenmerg opgezogen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht:
    • cytogenetische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op afwijkingen aan de chromosomen (zie kader 2)
    • Moleculaire diagnostiek. Onderzoek naar het erfelijk materiaal in cellen.

 naar boven naar boven

Prognose

MDS kan overgaan in acute leukemie (meestal acute myeloïde leukemie), dit komt vooral voor bij MDS van het type RAEB (zie de indeling hierboven). Als in het beenmerg meer dan 20 procent myeloblasten aanwezig zijn, spreken we van acute myeloïde leukemie. Vaker ontstaat geen leukemie maar overlijden patiënten aan infecties ten gevolge van de pancytopenie.

Het verloop van de ziekte is variabel, maar ernstige complicaties als gevolg van het beenmergfalen en de overgang naar acute leukemie kunnen optreden. Op basis van het percentage blasten, de ernst van de cytopenie en de aard van de cytogenetische afwijkingen (zie kader 2), is er een scorings systeem ontwikkeld dat de prognose voorspelt (zie hieronder): 

Internationaal Prognostisch Scorings Systeem (IPSS)

Factor waarde
  0 0,5 1,0 1,5
Beenmerg blasten minder dan 5% 5 - 10% - 11 - 20%
Cytogenetica (zie kader 2) Goed Gemiddeld Slecht  
Cytopenie (zie tabel 1)* 0 - 1 2 - 3    

 

Risico groepen (IPSS score):

  • laag: 0
  • gemiddeld: 0,5-1
  • hoog gemiddeld: 1,5 tot 2
  • hoog: 2,5 of meer

De mediane overleving van MDS varieert van vele jaren tot enkele maanden, afhankelijk van het type MDS en de specifieke chromosoomafwijking. 

naar boven naar boven

Behandeling

De behandeling van MDS is grotendeels gericht op de beheersing van de symptomen die ontstaan door de tekorten aan verschillende bloedcellen in de bloedbaan. Patiënten met een milde vorm van MDS (minder dan 5% blasten in het beenmerg) zullen meestal transfusies met rode bloedcellen en bloedplaatjes toegediend krijgen en worden behandeld met antibiotica om infecties te voorkomen of te bestrijden.

Daarnaast is een behandeling met groeifactoren (Erythropoietine en evt G-CSF ) geïndiceerd. Patiënten die hier niet goed op reageren of die op voorhand al kenemerken hebben waardoor ze niet goed zullen reageren, kunnen geincludeerd worden in de HOVON 87 studie. In die studie wordt de rol van lenalidomide in de behandeling van het laag risisco en intermediair I risico MDS onderzocht.

Patiënten met een ernstige vorm van MDS (meer dan 5% blasten in het beenmerg) zullen een meer agressieve behandeling ondergaan. Deze behandeling kan bestaan uit: lage dosis chemotherapie of intensieve chemotherapie gevolgd door beenmergtransplantatie. De keuze van de behandeling zal afhangen van de leeftijd en de lichamelijke toestand van de patiënt. Omdat bij ongeveer 40% van de patiënten met MDS-RAEB uiteindelijk acute leukemie optreedt (meestal AML) wordt MDS op dezelfde manier behandeld als AML.

Er wordt veel onderzoek gedaan naar nieuwe vormen van behandeling.

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan uw behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Behandeling bij een IPSS score lager dan 1,5:

  • ondersteunende zorg: behandeling van ijzerstapeling ten gevolge van bloedtransfusies; antibiotica 
  • Om de aanmaak van rode bloedcellen te stimuleren kan erythropoëtine worden gegeven. Als dit onvoldoende effect heeft kan eventueel worden geprobeerd met G-CSF (een groei stimulerend middel) de productie van gezonde bloedcellen te bevorderen. 
  • bij 5q- syndroom (zie kader 2) kan lenalidomide worden gegeven, een nieuw type geneesmiddel dat het immuunsysteem beïnvloed door onder andere abnormale witte bloedcellen te vernietigen en ontstekingen te remmen. 
  • bij hypoplastische MDS (MDS waarbij er weinig abnormale cellen in het beenmerg aanwezig zijn) kan ATG (antithymocyte globuline) worden gegeven, een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt.

Behandeling bij een IPSS score van 1,5 of hoger:

Intensieve chemotherapie als bij AML:

  • Nieuw gediagnosticeerde patiënten jonger dan 60 jaar: De standaardbehandeling bestaat in eerste instantie uit twee chemotherapie kuren. De eerste fase bestaat uit twee kuren. Beide worden door een speciaal ingebracht infuus via de bloedbaan gegeven. Als derde kuur wordt meestal een allogene stamceltransplantatie uitgevoerd. Bij de meeste patiënten leidt dit tot een verdwijnen van de abnormale cellen, maar de ervaring leert dat bij veel patiënten een recidief optreedt.
  • Nieuw gediagnosticeerde patiënten ouder dan 60 jaar: De gebruikelijke behandeling bestaat uit twee kuren chemotherapie. Dit wordt de inductiefase genoemd. Het betreft een behandeling met verschillende leukemie-dodende geneesmiddelen (Daunorubicine en ARA-C). Het doel van deze inductiefase is de abnormale cellen te doden. Als dit lukt zijn er geen abnormale cellen meer zichtbaar in het beenmerg en herstellen de normale bloedcellen zich weer volledig. Dit wordt een complete remissie genoemd. Deze wijze van behandeling is algemeen in gebruik. Zo kan bij een aantal patiënten de ziekte teruggedrongen worden. Dit lukt echter niet bij allen en vaak komen de leukemiecellen na korte of langere tijd weer terug. De medische wetenschap blijft daarom zoeken naar methoden die (nog) beter werken.

Bij complete remissie zo mogelijk allogene stamceltransplantatie (lees verder onder ga naarstamceltransplantatie)

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Recentelijk is een nieuw middel voor de behandeling van hoog risico MDS geregistreerd: 5 azacytidine. Dit middel probeert de afwijkende regulatie van het DNA weer op orde te krijgen. Het middel wordt gedurende 7 dagen onderhuids (=subcutaan) één maal per 4 weken toegediend.

Elders op deze website staat een overzicht van alle lopende hematologische ga naar studies (trials) in Nederland. 

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: www.hematon.nl

naar boven naar boven

 

Myeloproliferatieve aandoeningen

Figuur 1
leeftijd CMPD

Wat zijn myeloproliferatieve aandoeningen?

Myeloproliferatieve aandoeningen (MPD of MPN) zijn ziekten waarbij het beenmerg teveel rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes aanmaakt. Het zijn chronische aandoeningen die langzaam verergeren naarmate het aantal bloedcellen toeneemt. Myeloproliferatieve aandoeningen zijn relatief zeldzaam, met naar schatting 1000 nieuwe gevallen per jaar in Nederland. Zij komen het meest voor bij mensen in de leeftijd van 50 jaar en ouder en zelden bij kinderen. Mannen hebben meer kans te worden getroffen dan vrouwen. De oorzaak is onbekend, maar recente gegevens suggereren dat deze aandoeningen gerelateerd zijn of veroorzaakt worden door DNA defecten.

Voorheen werd de afkorting "MPD" (myeloproliferative disorders) gehanteerd. In oktober 2008 heeft de World Health Organisation het classificatie systeem voor myeloproliferatieve aandoeningen herzien en wordt nu gesproken van "MPN" (myeloproliferative neoplasms). Mestcelziekte (mastocytose) is opgenomen in de MPN categorie.

Myeloïde cellen

In het beenmerg ontwikkelen de stamcellen zich tot myeloïde of lymfoïde stamcellen. Vanuit de lymfoïde stamcel ontstaan lymfocyten (een type witte bloedcel) en vanuit de myeloïde stamcel ontwikkelen zich drie types rijpe bloedcellen die elk hun eigen taak hebben: rode bloedcellen, bloedplaatjes, leukocyten (de granulocyten en monocyten) en mestcellen. Bij MPD zijn de cellen betrokken die zich vanuit deze myeloïde stamcellen ontwikkelen: Elders op deze website wordt de ga naar functie van bloedcellen uitvoerig besproken.

Indeling van MPN

Figuur 2
MPD

Er worden verschillende myeloproliferatieve aandoeningen onderscheiden. Iedere aandoening is gerelateerd aan de woekering (=proliferatie) van één type bloedcel. 

Klassieke myeloproliferatieve aandoeningen

Chronische myeloproliferatieve aandoeningen

  • Chronische neutrofiele leukemie (woekering van één specifiek type granulocyt: de neutrofielen) (CNL);
  • Chronische eosinofiele leukemie (woekering van één specifiek type granulocyt: de eosinofielen) (CEL);
  • Hyper eosinofiel syndroom (HES). CEL en HES tezamen, worden aangeduid als eosinofiele bloedziekten;
  • Ongeclassificeerde myeloproliferatieve aandoeningen.

Bij chronisch myeloïde leukemie bestaat een grote kans dat de aandoening overgaat in acute myeloïde leukemie. Deze kans is ook aanwezig, doch veel kleiner, bij myelofibrose en polycythemia vera. Ongeveer 30% van de patiënten met polycythemia vera ontwikkelen myelofibrose. Ook essentiële trombocythemie kan in 10% van de gevallen overgaan in myelofibrose (zie figuur 2).

Essentiele trombocytemie


Inleiding

Essentiële trombocythemie (ET) is een myeloproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door een woekering van bloedplaatjes in het beenmerg. Jaarlijks krijgen ongeveer 250 mensen in Nederland deze ziekte. ET wordt vooral gevonden bij oudere (50 - 60 jaar) patiënten en evenveel bij mannen als bij vrouwen. De aandoening kan zich echter op alle leeftijden openbaren, 20% van de patiënten is jonger dan 40 jaar.

naar boven naar boven

Symptomen

Het hebben van een te hoog aantal bloedplaatjes in het bloed leidt niet altijd tot symptomen of klachten en vaak wordt ET dan ook aangetroffen tijdens een routine-bloedonderzoek.

Naarmate de ziekte voortschrijdt en het aantal bloedplaatjes toeneemt, zal het bloed sneller stollen door samenklontering van de bloedplaatjes. Dit kan stoornissen veroorzaken in de kleine bloedvaatjes en leiden tot hoofdpijn en een voor ET kenmerkend symptoom waarbij tintelingen, ernstige pijnen (erythromelalgie) of blauwkleuringen (cyanose) optreden in handen, vingers, voeten of tenen. Ook kunnen problemen met de visie (het zien) ontstaan en worden lichtflikkeringen en vlekken waargenomen.

Een ernstige complicatie is een trombose, waarbij een bloedstolsel wordt gevormd in een ader in het lichaam. Problemen met de stolling komen vaker voor bij mensen boven de 60, of degenen die al eerder te maken hadden met bloedstolsels. De symptomen zullen afhangen van de plaats in het lichaam waar het stolsel wordt gevormd:

  • De diepe aderen van het been. Dit kan leiden tot symptomen zoals pijn, zwelling, warmte en roodheid van de kuit (bekend als diepe veneuze trombose of DVT).
  • De hersenen. Dit kan leiden tot milde symptomen zoals hoofdpijn, verstoring van het zicht of duizeligheid. Bloedstolsels in de hersenen kunnen ook ernstiger symptomen veroorzaken, zoals een beroerte of TIAS (voorbijgaande ischemische aanvallen (mini-beroertes))
  • Het hart. Een bloedstolsel in het hart kan leiden tot pijn op de borst, en in ernstige gevallen tot een hartaanval.
  • De longen. Een bloedstolsel in de longen kan leiden tot kortademigheid en pijn op de borst. Dit staat bekend als een longembolie.

Door stoornissen in de bloedcirculatie in de organen in de buikholte, kunnen pijnaanvallen optreden.

Omdat door de woekering in het beenmerg de bloedplaatjes vaak nog niet geheel rijp zijn wanneer ze in de bloedbaar terechtkomen (dit is vooral het geval bij aantallen trombocyten hoger dan 1000 miljard/liter bloed), functioneren ze niet altijd naar behoren en kunnen juist weer spontane bloedingen optreden (neusbloedingen, blauwe plekken, bloedend tandvlees, heviger menstruaties).

naar boven naar boven

Diagnose

Omdat er vele oorzaken kunnen zijn voor een verhoogd aantal trombocyten in het bloed (secundaire trombocytose), dient uitgebreid onderzoek plaats te vinden om de diagnose essentiële trombocytose te kunnen stellen.

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek en vastleggen van lever- en miltgrootte
  • Cardiovasculair onderzoek om het risico op hart- en vaatziekten in kaart te brengen.
  • Laboratoriumonderzoek - Onder andere een telling van het aantal trombocyten in het bloed. Dit aantal is vaak gestegen tot meer dan 500-1500 miljard trombocyten per liter bloed.
  • Cytogenetisch onderzoek naar JAK2 mutatie - in 2005 werd ontdekt dat bij 57% van de patiënten met ET, een mutatie in het Janus kinase 2 (JAK2)-gen voorkomt.  Bij het ontbreken van een JAK2 mutatie of kenmerken van een andere CMPD, kan de diagnose ET vaak pas gesteld na uitsluiting van de andere oorzaken van trombocytose
  • Beenmergonderzoek - De aard en het aantal trombocyten en megakaryocyten wordt vastgesteld en de ontwikkeling van andere cellen in het beenmerg wordt beoordeeld
  • Eventueel een echo van de milt

naar boven naar boven

Prognose

Bij een goede behandeling, zal de levensverwachting van patiënten met ET niet sterk afwijken van die van mensen zonder ET.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Er worden drie risicogroepen onderscheiden:

  • laag risico: de patiënt is jonger dan 60 jaar en heeft geen voorgeschiedenis van trombose. Er zijn geen risicofactoren voor het ontstaan van hart- en vaatziekten (onder andere: roken, hoge bloeddruk) een het aantal trombocyten is lager dan 1500 miljard per liter bloed
  • intermediair risico: de patiënt valt niet binnen de laag en niet binnen de hoog risico groep
  • hoog risico:  de patiënt is ouder dan 60 jaar óf heeft een voorgeschiedenis van trombose

Bij laag risico patiënten kan vaak een afwachtende houding worden ingenomen.

Algemeen

Aan patiënten met een intermediair of hoog risico kan Ascal of Aspirine worden gegeven ter voorkoming en behandeling van bloedstolsels (trombose).

Cytoreductie

Om het aantal bloedplaatjes te verminderen (= cytoreductie) wordt vaak één van de volgende medicijnen gegeven: 

  • Interferon-alpha
  • Hydroxycarbamide (ook vaak hydroxyureum genoemd)
  • Busulfan
  • Anagrelide
  • Sporadisch wordt ook radioactief fosfor gebruikt (P32)

Tromboferese

Wanneer een te hoog trombocytengetal tot acute complicaties leidt, kunnen door middel van een tromboferese, trombocyten uit het bloed worden gefilterd. 

Zwangerschap en ET

Hydroxyureum is niet geschikt voor zwangere vrouwen. Cytoreductie vindt plaats via aderlatingen en/of interferon-alpha (Intron en Roferon). Ter voorkoming van trombotische complicaties kunnen, afhankelijk van de risico classificatie, verschillende medicijnen voor geschreven worden. Hierbij kan gedacht worden aan aspirine, cytoreductieve medicatie en heparine (eventueel in combinatie).

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Jak2 mutaties lijken een belangrijke rol te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. Nieuwe Jak2 remmers worden momenteel ontwikkeld. Gezien de goede prognose van ET en de kans op bijwerkingen van de nieuwe middelen zullen ze voorlopig nog niet worden ingezet bij ET.

Zie overzicht lopende studies

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Voor patiënten met essentiële trombocytemie (ET) is er een patiëntenorganisatie: de MPN Stichting. Hier kunnen ook patiënten met polycythaemia vera (PV) en myelofibrose (MF) terecht. De MPN Stichting verstrekt informatie aan patiënten, artsen en andere hulpverleners, ze behartigt de belangen van MPN-patiënten en voorziet op verschillende manieren in lotgenotencontact. Daarnaast beheert de MPN (voorheen MPD) Stichting haar eigen Fonds Wetenschappelijk Onderzoek, waarmee ze wetenschappelijk onderzoek naar MPN stimuleert. Naast patiënten kunnen ook hun familieleden en andere betrokkenen bij de MPN Stichting terecht.

Meer informatie op de website van de MPN Stichting: www.mpd-stichting.nl

naar boven naar boven

Polycythemia vera


Inleiding

Polycythemie Vera (PV) is een ziekte die wordt gekenmerkt door een overproductie in het beenmerg, van rode bloedcellen en vaak ook van bloedplaatjes (=trombocythemie) en witte bloedcellen (=leukocytose). Het is een zeldzame aandoening, die jaarlijks bij ongeveer 300 mensen in Nederland wordt vastgesteld en iets vaker voorkomt bij mannen dan bij vrouwen. PV wordt veroorzaakt door een abnormale werking van het beenmerg. Waarom dit beenmerg zich afwijkend gedraagt is onbekend.

Bij diagnose zijn patiënten meestal rond de 50 jaar oud, maar de ziekte kan op iedere leeftijd voorkomen.  Genezing is niet mogelijk, maar door een goede behandeling kunnen de symptomen vaak goed onder controle worden gehouden en wordt het risico op het optreden van complicaties beperkt gehouden.

Andere benamingen voor deze aandoening zijn: primaire polycythemie of ziekte van Vaquez-Osler.

Er bestaat nog een andere vorm van polycythemie: de zogenaamde secundaire polycythemie. Bij deze vorm wordt het verhoogd aantal rode bloedcellen niet veroorzaakt door beenmerg afwijkingen. Meestal is er te weinig zuurstof beschikbaar voor het lichaam, waardoor de productie van rode bloedcellen toeneemt. Dit zuurstoftekort kan zijn ontstaan door bijvoorbeeld een longaandoening, een hartziekte, het lange tijd verblijven op grote hoogte en bepaalde tumoren.

naar boven naar boven

Symptomen

In het beginstadium van de ziekte leiden hebben veel (60%) van de patiënten een verhoogd aantal trombocyten in het bloed) en ontstaan klachten door circulatiestoornissen in de kleine bloedvaten. Symptomen die kunnen optreden bij een trombocytemie zijn:

  • circulatiestoornissen in de kleine bloedvaatjes, waarbij tintelingen, ernstige pijnen (erythromelalgie) of blauwkleuringen (cyanose) kunnen optreden in handen, vingers, voeten of tenen
  • problemen met de visie (het zien):  er worden lichtflikkeringen en vlekken waargenomen.
  • een ernstige complicatie is een trombose, waarbij een bloedstolsel wordt gevormd in een ader in het lichaam. Problemen met de stolling komen vaker voor bij mensen boven de 60, of degenen die al eerder te maken hadden met bloedstolsels. De symptomen zullen afhangen van de plaats in het lichaam waar het stolsel wordt gevormd:
    • de diepe aderen van het been. Dit kan leiden tot symptomen zoals pijn, zwelling, warmte en roodheid van de kuit (bekend als diepe veneuze trombose of DVT).
    • de hersenen. Dit kan leiden tot milde symptomen zoals hoofdpijn, verstoring van het zicht of duizeligheid. Bloedstolsels in de hersenen kunnen ook ernstiger symptomen veroorzaken, zoals een beroerte of TIAS (voorbijgaande ischemische aanvallen [mini-beroertes])
    • het hart. Een bloedstolsel in het hart kan leiden tot pijn op de borst, en in ernstige gevallen tot een hartaanval.
    • de longen. Een bloedstolsel in de longen kan leiden tot kortademigheid en pijn op de borst. Dit staat bekend als een longembolie.
  • door stoornissen in de bloedcirculatie in de organen in de buikholte, kunnen pijnaanvallen optreden.
  • omdat door de woekering in het beenmerg de bloedplaatjes vaak nog niet geheel rijp zijn wanneer ze in de bloedbaar terechtkomen (dit is vooral het geval bij aantallen trombocyten hoger dan 1000 miljard/liter bloed), functioneren ze niet altijd naar behoren en kunnen juist weer spontane bloedingen optreden (neusbloedingen, blauwe plekken, bloedend tandvlees, heviger menstruaties).

Wanneer door het toegenomen aantal rode bloedcellen het bloed zeer dik en stroperig wordt (hoge hemtrocietwaarden), kunnen ernstige complicaties in de bloedcirculatie optreden:

  • hoofdpijn, duizelingen, kortademighuid, vermoeidheid
  • jeuk (vooral na het zwemmen of douchen), huiduitslag
  • rood gelaat
  • jicht of nierstenen door een verhoogd gehalte aan urinezuur
  • vergrote milt (splenomegalie) trombose van de hersen-, hart en beenaderen 
  • aderontstekeningen
  • beroertes, hartinfarcten
  • maagzweren, maagbloedingen

naar boven naar boven

x-ray

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek waarbij ook de bloeddruk wordt gemeten en wordt gekeken of de milt is vergroot
  • Laboratoriumonderzoek van het bloed: compleet bloedbeeld. Bij PV wordt een te hoog hematocriet (Ht) en hemoglobinegehalte (Hb) aangetroffen. Vaak is het aantal bloedplaatjes verhoogd (trombocytemie) en soms ook het aantal witte bloedcellen.
  • Cytogenetisch onderzoek naar JAK2 mutatie - in 2005 werd ontdekt dat een bepaalde mutatie in het Janus kinase 2 (JAK2)-gen voorkomt bij een groot aantal patiënten (97%) met PV.
  • Beenmergonderzoek: een punctie en een biopt
  • Röntgenfoto van de borstkas (X-thorax) en een echo van de milt
  • Eventueel longfunctie onderzoek

naar boven naar boven

Prognose

PV is een zich traag ontwikkelende aandoening. De complicaties kunnen echter soms ernstig zijn. De vooruitzichten van patiënten variëren dan ook afhankelijk van de aard van de klachten en de complicaties. In het algemeen hebben patiënten met PV een gemiddelde overleving na diagnose van 10 - 20 jaar, waarbij de jongere leeftijdsgroepen de meest gunstige prognose hebben.

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

PV kan niet genezen, maar onderstaande behandelingen dragen bij aan het bestrijden van de symptomen en het beperken van de risico's op complicaties.

Er worden drie risicogroepen onderscheiden:

  • laag risico: de patiënt is jonger dan 60 jaar en heeft geen voorgeschiedenis van trombose. Er zijn geen risicofactoren voor het ontstaan van hart- en vaatziekten (onder andere: roken, hoge bloeddruk) een het aantal trombocyten is lager dan 1500 miljard per liter bloed
  • intermediair risico: de patiënt valt niet binnen de laag en niet binnen de hoog risico groep
  • hoog risico:  de patiënt is ouder dan 60 jaar óf heeft een voorgeschiedenis van trombose

Bij laag risico patiënten kan vaak een afwachtende houding worden ingenomen.

Algemeen

Ter voorkomen van nierstenen kan preventief Allopurinol worden gegeven. Om het risico op het ontstaan van bloedstolsels (trombose)  te verminderen wordt Aspirine of Ascal gegeven. Ook zijn er geneesmiddelen die de klachten van jicht of jeuk kunnen verzachten.

Flebotomie

Om de hematocriet of een goed niveau te brengen en te houden (Ht onder de 0.45 bij mannen en Ht onder de 0.42 bij vrouwen) kan worden overgaan tot afname van eenheden bloed (het zogenaamde "aderlaten"of flebotomie). 

Cytoreductie

In geval van een toenemende woekering van cellen (trombocythemie, leukocytose, vergrote milt) of wanneer zeer frequente aderlatingen nodig zijn, dient de activiteit van het beenmerg  te worden geremd. Hiermee wordt beoogd het aantal bloedcellen te verminderen (= cytoreductie). Aan hoog risico PV patiënten kunnen tabletten Hydroxycarbamide/hydroxyureum, of frequente injecties met interferon-alpha (Pegasys of Pegintron) worden gegeven.

Heel zelden wordt busulfan of radioaktief fosfor (P32) gebruikt.

Zwangerschap en PV

Hydroxycarbamide/-ureum is niet geschikt voor zwangere vrouwen. Cytoreductie vindt plaats via aderlatingen en/of toediening van interferon-alpha (Intron en Roferon). Ter voorkoming van trombotische complicaties, kunnen Aspirine en Heparine (LMWH) worden  gegeven.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Jak2 mutaties lijken een belangrijke rol te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. Nieuwe Jak2 remmers worden momenteel ontwikkeld. Gezien de goede prognose van PV en de kans op bijwerkingen van de nieuwe middelen zullen ze voorlopig nog niet worden ingezet bij PV.

Zie overzicht lopende studies

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Voor patiënten met polycythaemia vera (PV) is er een patiëntenorganisatie: de MPN Stichting. Hier kunnen ook patiënten met essentiële trombocytemie (ET) en myelofibrose (MF) terecht. De MPN (voorheen MPD) Stichting verstrekt informatie aan patiënten, artsen en andere hulpverleners, ze behartigt de belangen van MPN-patiënten en voorziet op verschillende manieren in lotgenotencontact. Daarnaast beheert de MPN Stichting haar eigen Fonds Wetenschappelijk Onderzoek, waarmee ze wetenschappelijk onderzoek naar MPN stimuleert. Naast patiënten kunnen ook hun familieleden en andere betrokkenen bij de MPN Stichting terecht.

Meer informatie op de website van de MPN Stichting: www.mpd-stichting.nl

naar boven naar boven

Myelofibrose


Wat is myelofibrose?

Chronisch idiopatische myelofibrose (CIMF), of kortweg myelofibrose (MF) kenmerkt zich door een overmatige vorming van bindweefsel (fibrose) in het beenmerg. Deze bindweefselaanmaak is het gevolg van een woekering van bepaalde voorlopercellen van de bloedplaatjes, de zogenaamde megakaryocyten, die op hun beurt de in het beenmerg aanwezige fibroblasten stimuleren tot de aanmaak van bindweefsel.

Aanvankelijk is het beenmerg zeer celrijk en zijn de aantallen trombocyten en leukocyten in het bloed vaak verhoogd. Naarmate de fibrose toeneemt en de bloedvormende cellen meer en meer uit het beenmerg worden verdreven, ontstaan tekorten aan normale bloedcellen. In het bloed worden in eerste instantie vooral onrijpe en misvormde rode bloedcellen (traandruppelcellen) aangetroffen. In een later stadium zal ook een tekort aan normale witte bloedcellen en bloedplaatjes ontstaan. Kenmerkend voor myelofibrose is dat andere bloedvormende organen als de lever en de milt de gebrekkige bloedaanmaak in het beenmerg proberen te compenseren, de zogenaamde extramedullaire hematopoiese. Vooral de milt kan daardoor sterk vergroot raken.

Deze zeldzame aandoening (jaarlijks 150 nieuwe gevallen in Nederland) komt vooral voor bij patiënten in de leeftijd van 60 - 70 jaar en iets vaker bij mannen dan bij vrouwen. De chronisch idiopathische (of primaire) myelofibrose staat op zichzelf; secundaire myelofibrose kan optreden bij andere (hematologische) aandoening zoals polycythemia vera, trombocytemie, leukemie, lymfeklierkanker, multipel myeloom en tuberculose.

naar boven naar boven

Symptomen

Myelofibrose kan een zeer rustig verloop hebben. De ziekte kan gedurende vele jaren aanwezig blijven zonder veel klachten en symptomen. 

In deze vroege fase waarin het beenmerg nog zeer celrijk is en het aantal bloedplaatjes in het bloed vaak sterk verhoogd is, kunnen symptomen optreden die overeenkomen met de symptomen van patiënten met essentiële trombocytemie: 

  • circulatiestoornissen - tintelingen of pijn (erytromegalie) die kunnen optreden in handen, vingers, voeten of tenen
  • trombose, waarbij een bloedstolsel wordt gevormd in een ader in het lichaam. Problemen met de stolling komen vaker voor bij mensen boven de 60, of degenen die al eerder te maken hadden met bloedstolsels. De symptomen zullen afhangen van de plaats in het lichaam waar het stolsel wordt gevormd:
    • de diepe aderen van het been. Dit kan leiden tot symptomen zoals pijn, zwelling, warmte en roodheid van de kuit (bekend als diepe veneuze trombose of DVT).
    • de hersenen. Dit kan leiden tot milde symptomen zoals hoofdpijn, verstoring van het zicht of duizeligheid. Bloedstolsels in de hersenen kunnen ook ernstiger symptomen veroorzaken, zoals een beroerte of TIAS (voorbijgaande ischemische aanvallen [mini-beroertes])
    • het hart. Een bloedstolsel in het hart kan leiden tot pijn op de borst, en in ernstige gevallen tot een hartaanval.
    • de longen. Een bloedstolsel in de longen kan leiden tot kortademigheid en pijn op de borst. Dit staat bekend als een longembolie.
  • bloedingen - door de woekering in het beenmerg zijn de bloedplaatjes vaak nog niet geheel rijp zijn wanneer ze in de bloedbaar terechtkomen (dit is vooral het geval bij aantallen trombocyten hoger dan 1000 miljard/liter bloed) en functioneren ze niet altijd naar behoren waardoor juist weer bloedingen kunnen optreden: neusbloedingen, blauwe plekken, bloedend tandvlees, heviger menstruaties

Naarmate de ziekte voortschrijdt en de normale bloedaanmaak in het beenmerg steeds meer verstoord raakt door de toename van fibrose in het beenmerg (de fibrotische fase), kunnen symptomen optreden die evenwel niet uniek zijn voor myelofibrose en ook bij andere bloedkankers voorkomen:

  • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen, waardoor aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten optreden
  • frequente of terugkerende infecties en langzame wondgenezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen
  • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken te wijten aan een zeer laag aantal en slecht functionerende bloedplaatjes
  • jeuk, gewichtsverlies, koorts en nachtelijk transpireren
  • buikklachten door een vergrote milt en / of lever
  • jicht en nierstenen door een verhoogd urinezuur gehalte 

naar boven naar boven

Diagnose

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek - Vastleggen van lever- en miltgrootte
  • laboratoriumonderzoek - Bij de beoordeling van een uitstrijkje van een druppeltje bloed onder de microscoop, worden vaak misvormde en onrijpe rode bloedcellen (traandruppelcellen) en onrijpe witte bloedcellen aangetroffen. Het LDH is vaak verhoogd
  • Beenmergonderzoek - In het beginstadium van de ziekte bevat het beenmerg vaak een groot aantal megakaryocyten en bloedplaatjes. Om de diagnose myelofibrose met zekerheid te kunnen stellen wordt een beenmergbiopt afgenomen. Een beenmergpunctie is soms moeilijk uit te voeren door het bindweefsel in het beenmerg (de zogenaamde "dry tap")
  • Radiologisch onderzoek - soms wordt een echo of scan van de buikholte gemaakt om de grootte van de milt en lever vast te leggen
  • Cytogenetisch onderzoek - In 2005 werd een mutatie ontdekt in het JAK2 gen die in verband gebracht wordt met de groep myeloproliferatieve aandoeningen. Via cytogenetisch onderzoek kan de mutatie worden opgespoord.

naar boven naar boven

Prognose

De vooruitzichten van patiënten met myelofibrose variëren afhankelijk van de aard van de klachten en het al dan niet optreden van complicaties (zie tabel 1). De ziekte is alleen te genezen door een stamceltransplantatie, overige behandelingen zijn gericht op het remmen van de ontwikkeling van de ziekte en het verminderen van de klachten en symptomen. Patiënten kunnen de ziekte 10 jaar of langer overleven, vooral als de diagnose vroeg gesteld wordt.  Zeer ernstige gevallen van myelofibrose kunnen echter binnen 3 tot 6 jaar fataal zijn.

Tabel 1 - Prognostische risicofactoren
  Lille (Dupriez) Cervantes (jonger dan 56 jaar)
Risico factoren
 
Hemoglobinegehalte lager dan 6,25 mmol/liter bloed Hemoglobinegehalte lager dan 6,25 mmol/liter bloed
  constitutionele symptomen (jeuk, koorts, vermagering)
Prognostische groep (aantal aanwezige risico factoren)
 
 
laag risico: 0 laag risico: 0-1
gemiddeld risico: 1  
hoog risico: 2 hoog risico: 2 -3

naar boven naar boven

Behandeling

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan de behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Bij patiënten in de vroege fase met een laag risico (zie tabel 1) wordt vaak een afwachtende houding ingenomen ("wait and see") waarbij de patiënt geregeld wordt gecontroleerd om de ontwikkeling van de ziekte te volgen.

Wanneer de symptomen van de ziekte toenemen en er meer klachten ontstaan, kan als volgt worden behandeld:

Algemeen

Behandeling met tabletten Ascal om het risico op trombose en embolie te verminderen.

Anemie

Naarmate de fibrose toeneemt en de bloedvormende cellen meer en meer uit het beenmerg worden verdreven, ontstaat een tekort aan normale rode bloedcellen. De bloedarmoede die hiervan het gevolg is kan worden behandeld met:

  • injecties met erythropoetine om de bloedaanmaak te verbeteren
  • een combinatietherapie van Thalidomide en Prednison
  • een behandeling met Lenalidomide
  • een behandeling met corticosteroïden of androgenen
  • bloedtransfusies

Woekering in het beenmerg en splenomegalie

In geval van een toenemende woekering van cellen (trombocythemie, leukocytose, vergrote milt) of bij een tekort aan meerdere typen bloedcellen (=cytopenie) door de vergrote milt (= splenomegalie) , wordt overgegaan tot de volgende behandeling:

  • Hydroxycarbamide/-ureum of Interferon-alpha
  • verwijdering of bestraling van de milt (= splenectomie)
  • Sommige hoog risico patiënten komen in aanmerking voor een (non) myeloablatieve allogene stamceltransplantatie. Dit is de enige methode om myelofibrose te genezen.
  • Jak2 mutaties lijken een belangrijke rol te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte. De JAK2 (ookwel JAK2V617F) mutatie is aanwezig in 50% van patiënten met idiopathische myelofibrose. Een behandeling met de JAK2 remmer ruxolitinib is voor patiënten met een specifiek profiel mogelijk.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er worden in studieverband nieuwe behandelingen met verschillende soorten JAK2 remmers, al dan niet in combinatie met andere medicatie, aangeboden.

Zie overzicht lopende studies

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

Voor patiënten met myelofibrose (MF) is er een patiëntenorganisatie: de MPN (voorheen MPD) Stichting. Hier kunnen ook patiënten met essentiële trombocytemie (ET) en polycythaemia vera (PV) terecht. De MPN Stichting verstrekt informatie aan patiënten, artsen en andere hulpverleners, ze behartigt de belangen van MPN-patiënten en voorziet op verschillende manieren in lotgenotencontact. Daarnaast beheert de MPN Stichting haar eigen Fonds Wetenschappelijk Onderzoek, waarmee ze wetenschappelijk onderzoek naar MPN stimuleert. Naast patiënten kunnen ook hun familieleden en andere betrokkenen bij de MPN Stichting terecht.

Meer informatie op de website van de MPN Stichting: www.mpd-stichting.nl

naar boven naar boven

 

Mastocytose (mestcelziekte)


Wat is mastocytose?

Mastocytose is een ziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een toegenomen aantal mestcellen in het beenmerg, soms ook in de botten, de lymfeklieren, de lever, de milt, de maag- en darmwand, en vaak in de huid. Deze mestcellen zijn abnormaal en gedragen zich daarom niet als normale mestcellen.

De mestcel is een witte bloedcel die zich niet vrij door de bloedbaan beweegt, maar aanwezig is in de meeste organen. Vooral rond de bloedvaten in de huid, de luchtwegen en het maag-darm stelsel. Mestcellen spelen een belangrijke rol in het immuunsysteem. Zij zijn betrokken bij allergische reacties en het bestrijden van bepaalde infecties.  De mestcel is gevuld met granulen (korrels). Deze granulen geven "alarmen" af in de vorm van chemische stoffen. Deze stoffen activeren op hun beurt weer andere onderdelen van het afweersysteem. De meest bekende van die chemische stoffen is histamine. Het vrijkomen van histaminen kan leiden tot jeuk, zwelling van de huid of niezen. 

Er zijn verschillende factoren die er voor zorgen dat de mestcellen die chemische alarmen afgeven (= degranuleren). Dit gebeurt wanneer een parasiet het lichaam binnendringt of wanneer een patiënt in aanraking komt met een stof waarvoor hij of zij allergisch is, bijvoorbeeld pollen of huisstofmijt.

Bij patiënten met mastocytose kunnen de abnormale mestcellen stoffen vrijgeven, zonder dat er sprake is van een allergeen. Soms geven ze spontaan stoffen af, soms zijn het bepaalde combinaties van factoren ("triggers") die het vrijkomen van de stoffen in de granulen uitlokken (zie kader 1). Het is vaak moeilijk vast te stellen welke prikkels of triggers bij bepaalde mastocytosepatiënten wel of niet belangrijk zijn. In tegenstelling tot een patiënt met een allergie, zijn er bij patiënten met mastocytose geen antistoffen in het bloed aan te tonen. Bij mastocytose wordt de reactie op een prikkel pas vastgesteld op het moment dat de patiënt aan deze prikkel wordt blootgesteld.

Indeling

De World Health Organization heeft mastocytose ingedeeld in meerder groepen:

  • Mastocytose van de huid - deze zogenaamde cutane (= van de huid) vorm, valt buiten het bestek van deze website. De huivorm heet ook wel Urticaria Pigmentosa. 
  • Gegeneraliseerde Mestcelziekte:
    • systemische mastocytose - mestcellen infiltreren de huid en/of andere organen. Er zijn drie vormen: de indolente (zich traag ontwikkelende) vorm, de "smouldering" (smeulende) vorm en de agressieve vorm 
    • mastocytoom - goedaardige plaatselijke ophoping van mestcellen in de huid
    • mestcel sarcoom
  • Mastocytose in combinatie met een andere hematologische aandoening
  • Mestcel leukemie

Jaarlijks wordt bij ongeveer 10 - 20 mensen in Nederland de aandoening vastgesteld. Meestal is dan sprake van systemische mastocytose (volwassenen) of huidmastocytose (kinderen).

naar boven naar boven

Kader 1 - "Triggers" (uitlokkende factoren)

Insecten: steken en beten van bijvoorbeeld wespen, bijen, hommels, dazen en andere insecten

Voedingsmiddelen: bijv. alcohol, schaaldieren, aardbeien, tomaten, sterk gekruide gerechten, hete dranken

Geneesmiddelen: bijv. aspirine, codeïne en morfine, spierverslappers (bij narcose) en bepaalde middelen tegen hoge bloeddruk

Contrastvloeistoffen: bijv. voorafgaand aan een CT-scan

Lichamelijk inspanning

Emoties en stress

Temperatuur: plotseling kou (een duik in koud water) of warmte (warme douche)

Symptomen

De chemische stoffen die bij mastocytose worden uitgescheiden door de abnormale aantallen mestcellen, kúnnen een scala aan symptomen veroorzaken. De symptomen zijn evenwel niet uniek voor mastocytose:

  • huidreacties (jeuk, zwellingen, blozen)
  • hypotensie (zeer lage bloeddruk en flauwvallen), moeheid, duizeligheid
  • anafylaxie (= shock) waarbij de patiënt kortademig of bewusteloos raakt
  • pijn in botten en spieren
  • ernstige botontkalking
  • misselijkheid en braken
  • ontstekingen
  • diarree

naar boven naar boven

Diagnose

Voor het stellen van de diagnose systemische mastocytose, worden geavanceerde technieken ingezet en is specifieke expertise nodig van de afdelingen hematologie, allergologie, dermatologie, pathologie, klinische chemie (flowcytometrie en moleculair biologische technieken) en radiodiagnostiek.

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek. Onderzoek op aanwezigheid van huidafwijkingen, een vergrote lever, milt of lymfklieren
  • Laboratoriumonderzoek. Meting van het tryptase gehalte van het bloed (tryptase is een stof die uitgescheiden wordt door de mestcellen en die bij systemische mastocytose verhoogd is).  Daarnaast kan het nuttig zijn om afbraakproducten van histamine in de urine te meten.
  • Beenmergonderzoek. Hierbij wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie met een holle naald, aan de achterzijde van het bekken een kleine hoeveelheid beenmerg opgezogen en een stukje verwijderd. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht. De diagnose systemische mastocytose wordt gesteld wanneer een toename van afwijkende mestcellen wordt gevonden in het beenmerg.
  • Moleculair biologische analyse. Bij deze test worden de cellen in het beenmergmonster onderzocht op fouten in de mestcel (mutaties) die specifiek zijn voor de verschillende (sub) typen mastocytose
  • Flowcytometrie. Voor de diagnose systemische mastocytose, is het nodig dat de (afwijkende) mestcellen met speciale stoffen gekleurd en verder geanalyseerd worden.

naar boven naar boven

Vooruitzichten

Mastocytose kan niet worden genezen, maar is bij de meerderheid van de patiënten niet gevaarlijk. Bij de meeste patiënten kunnen de symptomen door een behandeling goed onder controle worden gehouden. Het merendeel van de patiënten met een zich traag ontwikkelende (= indolente) vorm van systemische mastocytose, heeft dan ook een uitstekende prognose. Toch zullen velen last hebben van deze aandoening, die hen kan belemmeren in hun doen en laten.

De ernst van de ziekte varieert echter sterk. Bij de smeulende vorm (= smouldering) infiltreren de mestcellen in geringe mate in het beenmerg, maar zonder dat de patiënt daarbij een risico loopt op niet goed functioneren van het overige beenmerg. Wanneer de systemische mastocytose is verbonden aan een hematologische aandoening, hangt de prognose af van het verloop van deze hematologische aandoening. Wanneer de mestcellen zich snel vermenigvuldigen, niet meer onder controle te krijgen zijn en overal infiltreren (= agressieve vorm), kan de ziekte als deze niet behandeld wordt binnen enkele maanden tot jaren, tot de dood leiden.

naar boven naar boven

Behandeling

Zoals gezegd kan mastocytose niet door een behandeling worden genezen. De behandeling richt zich op het verlichten van de klachten en symptomen en is afhankelijk van de aard en ernst van de symptomen en de algehele gezondheid van de patiënt. Omdat er voor iedere patiënt andere (combinaties van) factoren kunnen zijn die een aanval uitlokken, zal de behandeling zijn toegesneden op de individuele patiënt en zijn of haar symptomen. Algemene maatregelen bestaan uit het vermijden van de uitlokkende factoren. Ook veel geneesmiddelen kunnen aanvallen veroorzaken. Voor bepaalde ingrepen, zoals anesthesie, zijn dan ook specifieke maatregelen nodig.

Gezien de zeldzaamheid worden patiënten bij voorkeur verwezen naar een centrum met de benodigde expertise qua diagnostiek en therapie. Met een multidisciplinaire mastocytose polikliniek, functioneert het UMC Groningen in Nederland als "Center of Excellence" binnen de European Competence Network on Mastocytose

Omdat ieder ziektebeeld uniek is, kan uw behandelend arts besluiten af te wijken van de behandelingen die hieronder zijn beschreven.

Anti-histaminica (histamine blokkers type I en type II) kunnen helpen bij het verlichten van symptomen, zoals verhoogde vorming van maagzuur, moeheid, jeuk, blozen, en andere huidreacties.

Andere geneesmiddelen kunnen helpen om klachten als diarree en buikpijn te bestrijden (bijvoorbeeld natriumcromoglycaat, Nalcrom).

Soms dragen patiënten die worden behandeld voor mastocytose, een "Epi-pen" bij zich (Epinefrine, een hormoon gemaakt door de bijnieren), om in geval van nood zelf snel op een ernstige allergische reactie te kunnen reageren. Epinefrine zorgt ervoor dat de bloedvaten zich vernauwen. De Epi-pen is vooral noodzakelijk voor die patiënten die levensbedreigende reacties hebben gehad op insektensteken. Het gebruik van een Epi-pen moet worden geleerd en regelmatig geoefend; anders heeft het geen zin deze bij zich te dragen. Patiënten die nooit een ernstige reactie hebben ervaren hebben geen Epi-pen nodig.

Systemische mastocytose met een onderliggende hematologische aandoening, wordt door een hematoloog behandeld. De behandeling hangt erg af van de bijkomende andere onderliggende aandoening. Soms kan interferon gegeven worden, bij voorkeur dan in combinatie met prednison.

Bij patiënten met systemische mastocytose komt vaak botontkalking voor. Daarom is het belangrijk dat zij daar op getest worden (bot-dichtheidsmeting) en zonodig ook behandeld worden.

Chemotherapie 

Chemotherapie wordt soms gebruikt in de zeldzame gevallen dat de mastocytose zich als een kwaadaardige ziekte gedraagt. De chemotherapie is erop gericht de ontwikkeling van mestcellen af te remmen.

naar boven naar boven

Nieuwe ontwikkelingen

Er zijn nieuwe geneesmiddelen in ontwikkeling die mogelijk effectief zijn voor mastocytose. Gezien de potentiële bijwerkingen, worden deze eerst in studieverband getest bij patiënten met ernstige mastocytose, dat wil zeggen, met meestal de agressieve vormen.

naar boven naar boven

Patiëntenorganisatie

www.mastocytose.nl 

naar boven naar boven

Diagnose en behandeling

samenstelling bloed


Inleiding

Wanneer een patiënt een hematoloog bezoekt is dat vaak vanwege specieke klachten of symptomen, omdat in de familie erfelijke hematologische aandoeningen voorkomen, of omdat bij toeval tijdens een routine bloedonderzoek afwijkende bloedwaarden zijn waargenomen.

Een eerste consult zal dan ook vaak bestaan uit een gesprek waarin de patiënt met de arts de voorgeschiedenis van de klachten en relevante omstandigheden bespreekt (de zogenaamde anamnese). Vaak komen daarbij de volgende onderwerpen aan de orde:

  • persoonlijke gegevens: leeftijd, gewicht en lengte, beroep, sociale contacten, herkomst
  • een beschrijving van de klachten
  • het functioneren van de organen
  • kinderziekten
  • eerder doorgemaakte ziekten
  • de ziektegeschiedenis van ouders, grootouders, broers en zussen
  • verre reizen die recent zijn gemaakt
  • voedingspatroon, verslavingen, allergieën etc.

Op basis van de gegevens uit dit gesprek en eventueel een lichamelijk onderzoek zal de arts-hematoloog besluiten welk aanvullend onderzoek nodig is om de diagnose te stellen. 

naar boven naar boven

Laboratoriumonderzoek

Wanneer nader onderzoek wenselijk is, wordt een buisje bloed afgenomen uit een ader (meestal in de arm) en/of wordt de patiënt gevraagd wat urine in te leveren. In het laboratorium kunnen verschillende onderzoeken worden uitgevoerd:

Laboratoriumonderzoek

Op onderstaande websites wordt uitgebreide informatie over laboratoriumonderzoeken verstrekt:

  • hematologisch bloedonderzoek naar het aantal en de vorm van de verschillende typen bloedcellen en de hoeveelheid hemoglobine (een zuurstof transporterend eiwit) in het bloed. Een compleet of volledig bloedbeeld is één van de meest gebruikte bloedonderzoeken en is een vrij brede test om verschillende onderdelen van het bloed te onderzoeken. Elders op deze website is een ga naar overzicht van normale bloedwaarden te raadplegen.
  • klinisch chemisch onderzoek naar de aanwezigheid van (afval)stoffen in het bloed, de urine of in andere lichaamsvloeistoffen  ( op de website van het farmacotherapeutisch kompas)
  • serologisch en immunologisch onderzoek naar de werking van het afweersysteem van het lichaam
  • microbiologisch onderzoek, waarbij ziekteverwekkers als bacteriën en virussen kunnen worden opgespoord
  • het ga naar genetisch onderzoek naar aanwezigheid van afwijkingen in de chromosomen van patiënten met aangeboren of verworven aandoeningen, of onderzoek naar dragerschap van bepaalde erfelijke aandoeningen
  • bloedstollingonderzoek om afwijkingen in de bloedstolling op te sporen
  • bloedtransfusie onderzoek. Voorafgaand aan het toedienen van een bloedtransfusie aan een patiënt, worden onder andere de bloedgroep en de rhesusfactor van de patiënt en de bloeddonor vergeleken. Ook wordt via een zogenaamde kruistest in het laboratorium, een beetje bloed van de patiënt in contact gebracht met het bloed van de donor om te voorkomen dat ongewenste reacties optreden bij het toedienen van het donorbloed.

naar boven naar boven

Pathologisch weefselonderzoek

Ook kan pathologisch onderzoek van het beenmerg of ander lichaamsweefsel (zoals een lymfeklier) nodig zijn. Hiertoe kan een biopsie of aspiraat worden afgenomen.

Voor een beenmergbiopt wordt onder plaatselijke verdoving door middel van een punctie met een holle naald, aan de achterzijde van het bekken een kleine hoeveelheid beenmerg opgezogen en een stukje bot verkregen. Het beenmerg wordt onder de microscoop onderzocht.

Voor een lymfeklierbiopt  kan de gehele (=excisionale biopsie) of een klein gedeelte van (=incisionale biopsie) de lymfeklier worden verwijderd. Als de lymfeklier aan het huidoppervlak ligt kan deze operatie onder plaatselijke verdoving plaatsvinden, in andere gevallen wordt een algehele narcose gegeven.

In een fijne naald aspiratie (FNA) wordt gebruik gemaakt van een zeer dunne naald om een kleine hoeveelheid weefsel op te zuigen (aspireren). Het voordeel van FNA is dat er geen operatie nodig is, het nadeel is dat vaak niet voldoende weefsel kan worden verkregen voor een definitieve diagnose.

naar boven naar boven

Radiologisch onderzoek

CT-scan  (Computed Tomography scan). 

Een CT-scan (vroeger CAT-scan) is een volledig pijnloze scan. Het is een manier om met behulp van röntgenfoto's zeer dunne "plakjes" van een bepaald deel van het lichaam in beeld te brengen. Dit kan variëren van 4 tot 64 of zelfs maximaal 320 plakjes van soms niet meer dan 1 milimeter dik (“multi-slice” of “multi-detector”  technologie). De plakjes kunnen op elkaar gelegd worden en geven zo een 3-dimensionaal beeld van een specifiek deel van het lichaam. Voor sommige CT-scans wordt voorafgaand een jodium-bevattend contrastmiddel gegeven. Dit kan gebeuren in de vorm van een injectie, of door het drinken van een vloeistof.

MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging scan).

Een MRI-scan is een volledig pijnloze scan, die gebruik maakt van magnetische en radiofrequente pulsen.  De signalen die het lichaam terugkaatst worden opgevangen en door een computer verwerkt tot beelden en gegevens. MRI wordt vaak gebruikt om meer informatie te verzamelen over een afwijking die op een röntgenfoto of bij een echografie is ontdekt. Er zijn vele MRI technieken en iedere techniek geeft de radioloog specifieke informatie. MRI maakt geen gebruik van radioactieve straling.

PET-scan (Positron Emission Tomography scan).

In tegenstelling tot andere radiologische onderzoeken, brengt de PET-scan (Positron emmissie tomografie) niet de anatomie van het lichaam in beeld, maar bepaalde stofwisselingsprocessen die zich in het lichaam afspelen. Bij een PET-scan wordt een kleine hoeveelheid vloeibaar radioactief materiaal in de bloedbaan geinjecteerd. De test wordt gebruikt bij de diagnose van verschillende ziekten, waaronder vele soorten van kanker, hart- en vaatziekten. De radioactieve stof die het meest wordt gebruikt bij de PET-scan is een eenvoudige suiker - FDG genaamd (=fluorodeoxyglucose).  FDG geeft energie af in de vorm van straling, deze straling wordt omgezet door de PET-scan en geeft zo in gedetailleerde beelden aan de computer door, wáár in het lichaam de suiker stofwisseling een hoge activiteit vertoont. Kanker heeft om te kunnen groeien suiker nodig. Omdat kankercellen zich sneller delen dan gezonde cellen, zal de suikerstofwisseling op de plek waar zich kankercellen bevinden, dan ook zijn toegenomen. De gedetailleerde PET-scan beelden zo een accurate diagnose en een precieze locatie van een tumor geven.X-Ray

Röntgenfoto (X-ray)

Röntgen-stralen hebben een zeer hoog energie-niveau. De straling kan diep doordringen in het lichaam en een beeld van het inwendige lichaam scheppen. Dit beeld ontstaat omdat de verschillende structuren en weefsels van het lichaam, de straling anders absorberen. Een dichte structuur (bijvoorbeeld botweefsel) absorbeert een hoog percentage van de straling en verschijnt lichtgrijs op de afbeelding, terwijl zachte weefsels minder straling absorberen en als donkergrijs op de afbeelding verschijnen.

Echografie (ultrasound).

Ultrasound is de term die wordt gebruikt voor hoogfrequente geluidsgolven. Een echografie gebruikt deze geluidsgolven om een beeld te creeëren van een deel van het lichaam. Een ultrasoon onderzoek wordt uitgevoerd met behulp van een draagbaar apparaat dat hoge-frequentie geluidsgolven door het lichaam zendt. Deze geluidsgolven worden door lichaamsweefsels omgezet in verschillende elektrische impulsen. De elektrische impulsen worden gebruikt om een bewegend beeld op het scherm te laten verschijnen.

Een echografie heeft veel voordelen. Er wordt geen radioactieve straling gebruikt, er zijn geen injecties nodig en het onderzoek is pijnloos. Een echografie kan worden uitgevoerd, terwijl de patiënt beweegt en is dus uitstekend geschikt voor het onderzoek van baby's en kinderen.

naar boven naar boven

Stagering

De diagnose wordt bij sommige aandoening afgesloten met een stagering. Dit is een algemeen aanvaarde en dupliceerbare bepaling van het stadium waarin de ziekte zich bevindt. Waarbij er wordt gekeken of en in welke mate de ziekte zich heeft verspreid door het lichaam.

De stagering biedt een arts de mogelijkheid de meest geschikte behandeling te kiezen voor de individuele patiënt, geeft een indicatie van de vooruitzichten, of helpt bij het evalueren van het resultaat van een reeds ingezette behandeling.

naar boven naar boven

Behandeling

Op basis van de uitkomsten van alle onderzoeken, wordt bepaald of - en zo ja welke - ga naar behandeling noodzakelijk is.

naar boven naar boven

Behandeling

samenstelling bloed


Geneesmiddelen

Geneesmiddelen spelen een belangrijke rol in de behandeling van hematologische aandoeningen. Binnen de hematologie wordt veel gebruik gemaakt van:

Bloedstelpende middelen (hemostatica)

Geneesmiddelen die het stollen van het bloed (hemostase) bevorderen. Deze middelen worden gebruikt ter preventie of bij de behandeling van stollingsstoornissen waarbij sneller bloedingen ontstaan of bloedingen langer aanhouden. De werking berust op:

  • het activeren van het stollingsproces door toediening van zogenaamde bloedstollingsfactoren
  • het remmen van de afbraak van bloedstolsels (de zogenaamde anti-fibrinolytica)
  • toediening van vitamine K dat een rol speelt bij het stollen van bloed.
Geneesmiddelen

Elders op deze website is een lijst met de meest gebruikte medicijnenbinnen de hematologische zorg te raadplegen.

Onderstaande websites bieden een overzicht van alle in Nederland geregistreerde geneesmiddelen:

Bloedstolling remmende middelen (anti-trombotica)

Geneesmiddelen die het ontstaan van bloedstolsels remmen om dDe kans op trombose of embolie te verminderen. De werking berust op:

  • het voorkomen van het samenklonteren van bloedplaatjes (de zogenaamde bloedverdunners of trombocyten-aggregatie-remmers)
  • het oplossen van ontstane bloedstolsels (de zogenaamde trombolytica of hemolytica)

Chemotherapie

Chemotherapie is een behandeling met bepaalde medicijnen (ook wel cytostatica genoemd) die de deling en dus de vermenigvuldiging van (kanker)cellen remmen. Een chemotherapeutische behandeling wordt in een aantal situaties gegeven:

  • om de ziekte te genezen wanneer verwacht wordt dat door middel van chemotherapie alle kankercellen in het lichaam kunnen worden vernietigd;
  • om na chirurgie of radiotherapie restjes achtergebleven kankercellen te vernietigen (de zogenaamde aanvullende of adjuvante therapie);
  • om de kanker terug te dringen (of om een tumor te laten slinken) voorafgaand aan een andere behandeling zoals chirurgie of een stamceltransplantatie (= neo-adjuvante therapie);
  • om de kanker te beheersen, symptomen te bestrijden en de levensduur van de patiënt te verlengen (= palliatieve chemotherapie).

Bijwerkingen

De medicijnen worden via een infuus, in tabletvorm of via onderhuidse injecties toegediend. De werkzame stoffen verplaatsten zich via het bloed naar alle weefsels van het lichaam en vallen daar de kwaadaardige cellen aan. Helaas beïnvloeden deze geneesmiddelen ook de gezonde cellen in het lichaam, wat vaak bijwerkingen tot gevolg heeft. De schade aan de gezonde cellen is echter meestal tijdelijk is en de bijwerkingen verdwijnen dan ook na afloop van de behandeling. De cellen in het lichaam die het meest gevoelig zijn voor chemostatica zijn het beenmerg, de haarzakjes, zaad- en eicellen, het slijmvlies in de mond en het spijsverteringskanaal.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn:

  • symptomen als gevolg van een tekort aan gezonde bloedcellen door een vertraagde aanmaak in het beenmerg:
    • anemie als gevolg van een gebrek aan rode bloedcellen. Rode bloedcellen vervoeren zuurstof naar alle delen van het lichaam. Bij een tekort treden aanhoudende vermoeidheid, duizeligheid, bleekheid, of kortademigheid bij lichamelijke activiteiten op
    • frequente of terugkerende infecties en langzame genezing, door het gebrek aan normale witte bloedcellen
    • verhoogde kans op bloedingen of onverklaarbare blauwe plekken door een tekort aan bloedplaatjes. Bloedplaatjes helpen bij het stollen van bloed en het stelpen van bloedingen
  • haaruitval door inwerking van de cytostatica op de haarzakjes. Of haaruitval optreedt is afhankelijk van het type, de combinatie of de dosis chemotherapie die wordt gegeven
  • misselijkheid en braken. Niet alle middelen veroorzaken deze bijwerkingen en door meer doeltreffende geneesmiddelen zijn deze bijwerkingen een veel minder groot probleem dan in het verleden
  • diarree en constipatie. Omdat de chemostatica de cellen in de wanden van het spijsverteringskanaal beïnvloeden kan gedurende een periode diaree, maar ook constiptatie optreden
  • verlies van eetlust en veranderingen in uw smaakzintuigen. Sommige cytostatica veroorzaken in de eerste weken na de toediening een pijnlijke mond doordat zij inwerken op het slijmvlies van de mond en zweren veroorzaken
  • effecten op de zenuwen in handen of voeten. Dit kan leiden tot tintelingen of gevoelloosheid, of een gevoel van spelden en naalden. Dit verschijnsel wordt perifere neuropathie genoemd
  • effecten op het zenuwstelsel. Sommige cytostatica kunnen gevoelens van angst, onrust, duizeligheid, slaperigheid of hoofdpijn veroorzaken. Soms ervaart de patiënt een gevoel van concentratieverlies

Immunotherapie

Bij deze therapie worden - om de ongewenste cellen te vernietigen - stoffen gebruikt die van nature in het lichaam voorkomen. Immunotherapie wordt dan ook wel biologische therapie genoemd. De werking van deze middelen berust op verschillende mechanismen:

  • monoklonale antistoffen. Het immuunsysteem van het lichaam gebruikt antistoffen bij de bestrijding van infecties. Antilichamen kunnen ook gebruikt worden in de behandeling van kanker. Een monoklonaal antilichaam (antistof) herkent eiwitten die worden aangetroffen op het oppervlak van bepaalde cellen. Zodra het monoklonaal antilichaam (monoklonaal = afkomstig zijn uit één enkele cel) het eiwit herkent, klampt het zich vast aan deze cel en worden reacties teweeggebracht die de cellen vernietigen. Ook is het mogelijk een geneesmiddel of radioactieve stof aan de antilichamen te hechten, zodat deze stoffen hun werking rechtstreeks op één specifiek type kankercel kunnen richten.
  • groei-remmers
  • proteasoom-remmers. Proteasomen zijn enzymen die in alle cellen van het lichaam voorkomen en een belangrijke rol spelen in de controle van de celfuncties en de celgroei. Proteasoom-remmers verstoren de werking van deze enzymen. Omdat kankercellen gevoeliger zijn voor proteasoom-remmers dan normale cellen, zullen zij daarom eerder sterven.
  • angiogenese-remmers. Tumoren hebben zuurstof en voedingsstoffen nodig. Deze voedingsstoffen halen zij uit het omringende netwerk van bloedvaten. De aanmaak van bloedvaten wordt angiogenese genoemd. Angiogenese-remmers verstoren de ontwikkeling van deze bloedvaten, waardoor de kanker niet kan overleven.
  • vaccins
  • gentherapie. Bij gentherapie wordt genetisch materiaal in de cellen gebracht, waardoor deze cellen eiwitten gaan produceren die zij normaal gesproken niet produceren en die kunnen helpen bij het bestrijden van ziektes.
    Gentherapie is een nieuwe techniek die de komende jaren in studieverband (trials) zal worden ontwikkeld voor de behandeling van een aantal verschillende kankers.

Op de website van het KWF, is uitgebreide informatie beschikbaar: www.kanker.nl

Overige geneesmiddelen

Onder andere:

  • Pijnstillers (= analgetica)
  • Bifosfonaten. Middelen die (bijvoorbeeld bij multipel myeloom) kunnen helpen bij het bestrijden van zwakte van de botten of die worden gebruikt voor het verlagen van een verhoogd calciumgehalte in het bloed.
  • Ontsteking-remmers
  • Middelen om afstotingsreacties te voorkomen
  • Antibiotica, om infecties te behandelen

naar boven naar boven

Radiotherapie

Bij radiotherapie (ook wel bestralingstherapie genoemd) wordt zogenaamde ioniserende straling gebruikt om kankercellen te doden of tumoren te laten krimpen. Het mechanisme van radiotherapie berust op het beschadigen van het genetisch materiaal van de cellen in het bestraalde gebied. De cellen zullen daardoor ophouden zich te delen. Hoewel kankercellen gevoeliger voor bestraling zijn dan gezonde cellen, brengt de behandeling toch ook schade toe aan gezonde cellen. De gezonde cellen herstellen zich echter meestal goed na de therapie.

Een operatie kan voor een aantal doeleinden worden gebruikt.

  • Genezing. Een curatieve (=genezende) bestralingstherapie waarbij een tumor of kankercellen bevattende weefsels worden gedood.
  • Palliatie. Bestralingstherapie kan soms helpen om ongemakken, pijn, bloedingen of complicaties te verminderen.
  • Adjuvante bestralingstherapie. Een ondersteunende therapie voor of na een behandeling met chemotherapie of voor of na een operatie.

Op de website van het KWF, is uitgebreide informatie over radiotherapie beschikbaar: www.kanker.nl/bibliotheek  

naar boven naar boven

Stamceltransplantatie

Elders op deze website wordt uitgebreid ingegaan op ga naarstamceltransplantaties.

naar boven naar boven

Chirurgie

Een operatie kan voor een aantal doeleinden worden gebruikt.

  • Genezing. Een curatieve (=genezende) operatie waarbij een tumor of kankercellen bevattende weefsels worden verwijderd.
  • Palliatie. Een operatie kan soms helpen om klachten, pijn of complicaties te verminderen.
  • Diagnose. Tijdens de operatie wordt een stukje weefsel verwijderd dat door een patholoog wordt beoordeeld om de diagnose te kunnen stellen (zie bioptie
  • Stagering. Om informatie te verkijgen over het stadium waarin de ziekte zich bevindt en om een keuze voor een behandeling te maken, wordt tijdens een operatie vastgesteld in hoeverre de ziekte zich heeft uitgebreid in het lichaam 

Een operatie vindt vaak plaats in combinatie met een andere behandeling (geneesmiddelen, bestralingstherapie)

naar boven naar boven

Bloedtransfusie

Sanquin is de organisatie die in Nederland op not-for-profit basis de bloedvoorziening verzorgt. Sanquin is in 1998 ontstaan uit een fusie van de Nederlandse bloedbanken en het Centraal Laboratorium van het Nederlandse Rode Kruis (CLB). Op de website van Sanquin wordt verteld hoe een bloedtransfusie wordt voorbereid en uitgevoerd.

naar boven naar boven

Overige behandelingen

De overige behandelingen worden in de tekst bij de betreffende aandoeningen besproken.

naar boven naar boven

Bestralingstherapie

Chemotherapie

Immunotherapie

Gentherapie

Normaalwaarden

Een compleet of volledig bloedbeeld is één van de meest gebruikte bloedonderzoeken en is een vrij brede test om verschillende onderdelen van het bloed te onderzoeken. Er wordt een buisje bloed afgenomen uit een ader (meestal in de arm). Aan het buisje is een antistollingmiddel toegevoegd waardoor het bloed niet stolt. Hierna worden de volgende tests uitgevoerd:

  • Hb (hemoglobine), de meting van het hemoglobine-gehalte (de hoeveelheid zuurstof-dragende proteïne) van het bloed
  • Ht (hematocriet), de meting van het volume dat de rode bloedcellen innemen in het bloed
  • Erytrocyten, een telling van het aantal rode bloedcellen (inclusief reticulocyten, dit zijn onrijpe erytrocyten)
     

    Op onderstaande websites wordt uitgebreide informatie over laboratoriumonderzoeken verstrekt:

  • Leukocyten, een telling van het aantal witte bloedcellen (alle typen: B-lymfocyten en T-lymfocyten, monocyten, granulocyten (neutrofielen, basofielen en eosinofielen))
  • Trombocyten, telling van het aantal bloedplaatjes
  • RDW (Relative Distribution Width) is de Engelse term voor de berekening van de variatie in de grootte van de rode bloedcellen. Bij sommige soorten bloedarmoede bestaat er een grote variatie in de afmetingen van rode bloedcellen. Dan is de RDW toegenomen
  • MCV (Mean Corpuscular Volume) oftewel de gemiddelde grootte van rode bloedcellen. Een te hoge MCV-waarde komt voor bij bloedarmoede ten gevolge van een vitamine-B12 gebrek. Een te lage MCV-waarde komt voor bij bloedarmoede ten gevolge van een ijzergebrek.
  • MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin) oftewel de berekening van de hoeveelheid zuurstof vervoerend hemoglobine in de rode bloedcellen.
  • MCHC (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration) de berekening van de hemoglobine concentratie in rode bloedcellen.

Een overzicht van alle referentiewaarden klinische chemie staat op de website van het farmacotherapeutisch kompas.

De referentiewaarden (= normaalwaarden) voor volwassenen bij een compleet bloedbeeld zijn:

 

testman/vrouwwaarde eenheid
HbM8,5 - 11,0mmol / liter bloed
 V7,5 - 10,0 
HtM0,41 - 0,51liter / liter bloed
 V0,36 - 0,47 
ErytrocytenM4,4 - 5,81000 miljard / liter bloed
 V4,0 - 5,3 
Reticulocyten 5 - 25per 1000 erytrocyten
Leukocyten 4 - 10miljard / liter bloed
Lymfocyten 1,0 - 4,0miljard / liter bloed
Monocyten 0,2 - 0,8miljard / liter bloed
Neutrofielen 1,5 - 9,0miljard / liter bloed
Basofielen minder dan 0,2miljard / liter bloed
Eosinofielen minder dan 0,4miljard / liter bloed
Trombocyten 150 - 400miljard / liter bloed
MCV 80 - 100femtoliter
MCH 1600 - 2100amol
MCHC 19 - 23mmol / liter bloed

 

Genetica

Menselijke cellen bevatten 46 chromosomen (23 paren). Chromosomen bestaan uit lange strengen DNA en controleren de celgroei en de stofwisseling. Vrouwen bezitten twee x-chromosomen in alle lichaamscellen, mannen hebben zowel een x- als een y-chromosoom.

AML cytogenetisch

Cytogenetische technieken maken het mogelijk om veranderingen in de chromosomen te onderzoeken:

  • translocaties - een deel van een chromosoom is afgebroken en verbonden aan een ander chromosoom
  • deleties - een (deel van een) chromosoom ontbreekt
  • duplicaties - er is sprake van een extra stukje chromosoom. Dit extra stukje kan zich achter het originele stukje of in een ander gebied van het chromosoom bevinden. Het kan zich ook bevinden in een geheel ander chromosoom
  • inversies -  een stukje chromosoom is 180 graden gedraaid. De volgorde van de genen is dan veranderd. Bij degene die deze chromosoomafwijking heeft, kan dit gevolgen hebben, maar ook voor de kinderen van deze patiënt
  • inserties - er is een stukje chromosoom toegevoegd aan het chromosoom. Voor degene die deze chromosoomafwijking heeft kan dit gevolgen hebben, maar ook voor de kinderen van deze patiënt.

De microscopische afbeelding hiernaast toont bijvoorbeeld een inversie op chromosoom 16 bij een mannelijke patiënt. Deze verandering wordt vaak aangetroffen bij patiënten met acute myeloïde leukemie.

Via nog gevoeliger testen (moleculair genetische testen) kunnen ook specifieke veranderingen in de chromosomen worden opgespoord die te klein zijn om onder de microscoop te worden waargenomen. Ook kunnen deze testen nuttig zijn wanneer er weinig kwaadaardige cellen aanwezig zijn in een monster. Deze testen gebruiken de zogenaamde fluorescent in situ hybridization (FISH) techniek. Hierbij worden speciale fluorescerende kleurstoffen gebruikt die zich alleen hechten aan bepaalde delen van chromosomen.

Stamceltransplantaties


Figuur 1- Bloedaanmaak (=hematopoiese)
Hematopoiese

Wat zijn stamcellen?

(Bloed-) stamcellen zijn primitieve, onrijpe bloedcellen die leven in het beenmerg. Beenmerg is het zachte spons-achtige materiaal binnenin de botten. De bloedvormende stamcellen splitsen zich om nog meer stamcellen te vormen, of ze ontwikkelen zich tot één van de drie soorten bloedcellen: de witte bloedcellen die infecties tegengaan, de rode bloedcellen die zuurstof transporteren en de bloedplaatjes die helpen het bloed te stollen (zie figuur 1).

De meeste bevinden zich in het beenmerg, maar ook in de bloedbaan kunnen soms stamcellen gevonden worden: dit zijn de zogenaamde perifere bloed stamcellen.

Stamcellen verschillen van andere cellen in het lichaam omdat zij zich nog kunnen delen. Zo kunnen zij cellen produceren die zich op hun beurt weer kunnen ontwikkelen tot cellen met één specifieke functie. De stamcellen waarover in de hematologie gesproken wordt, kunnen zich alleen ontwikkelen tot bloedcellen, niet tot andere lichaamscellen. Stamcellen zorgen er op die manier voor dat juist díe cellen worden aangemaakt die het lichaam op dat moment nodig heeft voor de reparatie of vervanging van beschadigde of gebrekkige cellen.

naar boven naar boven

Wat is het doel van een stamceltransplantatie (SCT)

Een stamceltransplantatie (SCT) heeft als doel:

  1. om een heel hoge dosis chemotherapie en/of radiotherapie (bestraling) te kunnen geven
  2. om zieke of afwezige bloedcellen te vervangen door gezonde

De stamcellen kunnen afkomstig zijn uit:

Stamcellen kunnen worden afgenomen bij een patiënt zelf en later weer toegediend worden: een autologe SCT. Ook kunnen stamcellen van een donor worden toegediend: een allogene SCT.

Chemotherapie en radiotherapie richten zich op snel delende kankercellen en vernietigen ze. Omdat ook de stamcellen in het beenmerg zich snel vermenigvuldigen, raken deze door de chemotherapie of radiotherapie ernstig beschadigd. Sommige hematologische ziektes worden behandeld met een dosis chemotherapie of radiotherapie die zo hoog is, dat het beenmerg onherstelbaar beschadigd raakt. Een patiënt zou dan niet meer in staat zijn de bloedcellen aan te maken die nodig zijn voor het vervoer van zuurstof, bestrijding van infecties en het voorkomen van bloedingen. Door deze hoge dosis behandeling te laten volgen door een stamceltransplantatie, krijgt een patiënt weer goed functionerende stamcellen die bloedcellen aan gaan maken. Zo maakt een stamceltransplantatie het dus mogelijk om de hoge dosis chemotherapie of radiotherapie toe te dienen die nodig is voor de behandeling van een aantal ernstige aandoeningen.

Bij een  ga naarallogene stamceltransplantaties (zie hierna) kan bovendien een ander effect optreden: uit de stamcellen van een donor komen afweercellen voort die kleine resten tumor of leukemiecellen bij een patiënt kunnen aanvallen en vernietigen. Dit wordt ga naargraft-versus-tumor effect genoemd. Helaas kan hierbij ook een ongewenst effect optreden: afweercellen van een donor kunnen gezonde lichaamscellen van een patiënt als vreemd herkennen en ook hiertegen een, onbedoelde, afweerreactie in gang zetten: graft-versus-host ziekte. 

Stamceltransplantaties worden toegepast bij een groot aantal hematologische aandoeningen (zie ga naarindicaties).

 naar boven naar boven

Wat is het verschil tussen een beenmergtransplantatie en een perifere bloed SCT?

De meeste stamcellen bevinden zich in het beenmerg. Door toediening van groeistimulerende middelen kan het aantal stamcellen echter zodanig groeien dat zij zich vanuit het beenmerg naar de bloedbaan (het perifere bloed) gaan verplaatsen. Deze perifere bloed stamcellen kunnen vervolgens uit het bloed worden gefilterd, verwerkt en opgeslagen tot de geplande datum van transplantatie. Meestal wordt gekozen voor deze perifere bloed stamceltransplantatie, omdat dit een veel minder belastende ingreep is voor de patiënt of de stamceldonor dan een beenmerg stamceltransplantatie. Bij een beenmergtransplantatie worden stamcellen namelijk "geoogst" via een chirurgische procedure onder algehele narcose. Via een naald wordt beenmergvloeistof opgezogen uit het beenmerg van het bekken. Deze procedure duurt ongeveer 1 à 2 uur. Perifere bloedcellen worden door zogeheten leucaferese/aferese, een soort dialyse apparaat, verzameld (zie verder).

naar boven naar boven

Wat is het verschil tussen een autologe en een allogene SCT?

Een stamceltransplantatie is erop gericht om stamcellen te vervangen die zijn vernietigd door de behandeling met een hoge dosis chemotherapie en/of bestralingstherapie (radiotherapie). Er zijn twee soorten stamcel transplantaties:

Autologe transplantaties

Patiënten ontvangen hun eigen stamcellen terug. Deze procedure heeft als doel om het toedienen van zeer hoge doseringen chemotherapie - die de kankercellen moeten vernietigen - mogelijk te maken. Omdat deze hoge dosis chemotherapie niet alleen invloed heeft op de kankercellen maar ook op sommige gezonde cellen (vooral snelgroeiende gezonde cellen in het beenmerg en slijmvliezen), worden vooraf stamcellen verzameld om de door de chemotherapie vernietigde stamcellen te kunnen vervangen.

Allogene transplantaties

Patiënten ontvangen stamcellen van een donor. Bij allogene stamceltransplantaties speelt het immuunsysteem een belangrijke rol. Allogene (donor) cellen zijn lichaamsvreemd en kunnen afweerreacties veroorzaken. Daarmee kan een zogeheten graft-versus-tumor of graft-versus-leukemia effect bereikt worden, wat betekent dat donorcellen restjes kwaadaardige ziekte bij een patiënt opruimen. Een belangrijke bijwerking is echter graft-versus-host-ziekte, waarbij gezonde weefsels van een patiënt door een donor worden aangevallen.

naar boven naar boven

Wat is het verschil tussen een myeloablatieve en een niet-myeloablatieve SCT?

Een niet-myeloablatieve SCT is een stamceltransplantatie van een donor waarbij het beenmerg van een patiënt niet volledig vernietigd wordt (myelo = beenmerg; ablatief= dodend). In sommige ziekenhuizen wordt de term RIST ("Reduced Intensity Stemcell Transplantation") gebruikt.

Tot ongeveer 15 jaar geleden werd een patiënt altijd behandeld met hoge dosis chemotherapie en radiotherapie voorafgaand aan een SCT van een donor, een zogeheten myeloablatieve SCT. Zo wordt niet alleen ruimte gemaakt voor de stamcellen van de donor maar ook de ziekte van de patiënt behandeld, dat is het voordeel van deze vorm van SCT. Deze “extra” behandeling kan helpen de periode te overbruggen die nodig is om een graft-versus-ziekte effect te bereiken. Het nadeel is dat deze behandeling te zwaar is voor oudere patiënten en jongere patiënten met bijkomende gezondheidsproblemen. Deze mensen kan wel een niet-myeloablatieve SCT worden aangeboden, omdat hierbij lagere en dus minder schadelijke doses chemotherapie en radiotherapie gebruikt, juist genoeg om ruimte in het beenmerg te maken voor de donorcellen. Het effect van de behandeling berust dan puur op het graft-versus-ziekte effect. Ook kan een niet-myeloablatieve SCT worden toegepast bij niet-kwaadaardige aandoeningen als sikkelcelziekte.

Na toediening van stamcellen van een donor duurt het ongeveer 2 a 3 weken totdat de patiënt donorbloedcellen aanmaakt. Na een myeloablatieve SCT kent een patiënt een fase die de "dip" wordt genoemd. Dit is een toestand van verminderde weerstand die wordt veroorzaakt door het afnemende aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes. Het beenmerg is immers uitgeschakeld door de myeloablatieve therapie en de donorstamcellen moeten nog uitrijpen om nieuwe bloedcellen te gaan maken. Deze tijd wordt in het ziekenhuis overbrugd met transfusies en antibiotica. Als de bloedwaardes van de patiënt zich na ongeveer 2 a 3 weken gaan herstellen, is deze aanmaak van de donor afkomstig.

Bij een niet-myeloablatieve SCT is de “dip” meestal minder uitgesproken en kan een patiënt vaak poliklinisch behandeld worden. Door de minder zware chemo-/radiotherapie wordt een patiënt immers ook minder ziek. Bovendien zakt de eigen bloedaanmaak van een patiënt slechts geleidelijk weg terwijl na ongeveer 2 a 3 weken na de SCT de donorstamcellen al nieuwe bloedcellen gaan produceren. De patiënt bezit op dat moment zowel eigen als donorstamcellen (= chimerisme). Na verloop van tijd nemen de donorcellen de bloedaanmaak geheel of bijna-geheel over. Om dit samengaan van stamcellen mogelijk te maken worden in de eerste maanden afweer onderdrukkende medicijnen gegeven. Deze afweer onderdrukkende medicijnen verminderen tevens de kans op graft-versus-host ziekte en worden daarom ook na een myeloablatieve SCT toegediend.

naar boven naar boven

Kader 1- Erfelijkheid: HLA en bloedgroep

HLA

Het HLA (Humaan Leucocyten Antigeen) op witte bloedcellen speelt een belangrijke rol in de acceptatie of afstoting van transplantaten. Een antigeen is een molecuul dat een reactie van het afweersysteem kan opwekken.

Gespecialiseerde witte bloedcellen, zogeheten lymfocyten vormen in het immuunsysteem van de mens de eerste verdediging tegen vreemde indringers zoals tumoren, bacteriën en virussen. T-lymfocyten zoeken naar HLA-eiwitten die zich op het oppervlakte van cellen bevinden. Als de T-lymfocyt de HLA-eiwitten als lichaamseigen herkent worden de cellen genegeerd. Als de T-lymfocyten de HLA-eiwitten echter als lichaamsvreemd beschouwen, zullen zij de vreemde cellen aanvallen door giftige stoffen uit te scheiden (cytokines).

Er zijn minstens honderd HLA antigenen en welke daarvan bij verschillende mensen op de cellen voorkomen is erfelijk bepaald. Als een aantal belangrijke HLA eiwitmoleculen in het donorbeenmerg niet overeenkomen met het HLA op cellen in het eigen lichaam, zal het nieuwe immuunsysteem (dat uit het donorbeenmerg is gevormd) de weefsels van de ontvanger niet als ‘eigen’ herkennen en aanvallen (zie Graft Versus Host Disease ).

Via een zogenaamde HLA-typering wordt daarom zorgvuldig onderzocht of iemand een geschikte stamceldonor kan zijn (d.w.z. of de aanwezige HLA moleculen overeenkomen; "HLA-matching"). Van de vele HLA antigenen die er zijn, zijn er in dit verband ongeveer tien echt belangrijk. Van die tien antigenen zijn er vijf afkomstig van de vader en vijf van de moeder.

Dat is de reden waarom in eerste instantie altijd binnen de familie naar een passende donor voor een stamceltransplantatie worden gezocht. Broers en zussen met dezelfde ouders hebben een kans van ongeveer 25% dat ze van beide ouders dezelfde HLA-typering hebben meegekregen. De kans dat een ouder een geschikte donor voor een kind kan zijn (of omgekeerd) is daarom in principe zeer klein; hun HLA zal namelijk over het algemeen maar voor de helft overeenkomen.

Als er binnen de familie geen passende donor wordt gevonden, kan er gezocht worden naar een passende onverwante donor in uitgebreide internationale stamceldonorbanken. Niet iedere ziekte leent zich echter voor transplantatie met een onverwante donor.

Bloedgroep

Voor de ontvanger van de stamcellen is het veel belangrijker dat er een goede HLA-match wordt gevonden dan dat donor en ontvanger dezelfde bloedgroep hebben. Voorafgaand aan de stamceldonatie wordt de productie van alle bloedcellen in het beenmerg van de ontvanger "stilgelegd". De stamcellen van de donor gaan na de transplantatie deze productie overnemen. Het gevolg hiervan is dat de ontvanger na verloop van tijd dezelfde bloedgroep zal aannemen als de stamceldonor. Iemand met bloedgroep O kan dus na een stamceltransplantatie bloedgroep A krijgen (als dat de bloedgroep van de donor was). Iemands bloedgroep wordt bepaald door de antigenen die zich op de rode bloedcellen bevinden.

Welke trajecten doorlopen patiënt en donor?

Een SCT betreft een intensieve behandeling die uit meerdere stappen bestaat:

AUTOLOGE SCT

Mobilisatiefase - Als het beenmerg van de patiënt zich herstelt van een normaal (laag) gedoseerde chemotherapie, komen kortdurend stamcellen van het beenmerg in het bloed. Het aantal stamcellen dat in het bloed terechtkomt kan worden verhoogd door na de chemotherapie een stof te geven die "Granulocyte-Colony-Stimulating Factor" (G-CSF) genoemd wordt. Deze stof wordt via een onderhuidse injectie toegediend gedurende 1 a 2 weken. G-CSF stimuleert de aanmaak en rijping van bloedstamcellen, deze worden gemobiliseerd (vandaar de naam "mobilisatiefase") en verplaatsen zich van het beenmerg naar het perifere bloed. Mochten er met deze procedure onvoldoende stamcellen in het perifere bloed komen, dan kan een ander middel worden toegevoegd, dat de stamcellen beter laat loskomen uit het beenmerg (mozobil, plerixafor).

Aferese (“oogsten”) stamcellen - In de periode dat de stamcellen na toediening van de G-CSF in het bloed aanwezig zijn, is het mogelijk deze uit het bloed te "oogsten". Hiertoe wordt een slangetje in een ader (meestal in de elleboogsplooi) geplaatst waardoor het bloed naar de aferese-machine wordt gepompt. Deze machine scheidt de stamcellen van het bloed. De stamcellen worden verzameld en het bloed wordt via een ander slangetje weer teruggegeven aan de patiënt. Het oogsten van de stamcellen duurt ongeveer 4 uur. Na afloop wordt bepaald of voldoende stamcellen zijn verzameld of dat er de volgende dag nog een aferese nodig is. De stamcellen worden op het laboratorium bewerkt en ingevroren totdat ze aan de patiënt teruggegeven kunnen worden.

Conditioneringsfase – Voorafgaand aan het toedienen van de eerder geoogste stamcellen wordt een patiënt gedurende enkele dagen (afhankelijk van het onderliggende ziektebeeld) behandeld met hoge dosis chemotherapie om de ziekte zo goed mogelijk te behandelen. Dit wordt de conditionering genoemd.

Reïnfusie (teruggave) van de eigen stamcellen - Direct na de chemotherapie worden de eerder geoogste en ingevroren eigen stamcellen ontdooid en via een infuus weer teruggegeven (= reïnfusie) aan de patiënt. De teruggegeven stamcellen nestelen zich in het beenmerg om daar te gaan zorgen voor snel herstel van de aanmaak van bloedcellen. Dit duurt ongeveer twee weken.

Herstelfase - Na de teruggave van de perifere bloedstamcellen volgt een periode die door de meeste patiënten als zwaar wordt ervaren. De effecten van de hoge dosis chemotherapie worden merkbaar en de bloedgetallen van een patiënt zijn laag omdat het beenmerg is uitgeschakeld door de hoge dosis chemotherapie en de teruggegeven stamcellen tijd nodig hebben om te nestelen en nieuwe bloedcellen te gaan maken. Deze fase wordt “de dip” genoemd en vaak met bloedtransfusies en antibiotica overbrugd. Zodra de bloedgetallen opkomen, het teken dat de stamcellen zijn aangeslagen, treedt herstel in.

ALLOGENE SCT

HLA-typering donor - Als een allogene SCT deel uitmaakt van de behandeling van een patiënt, moet een donor worden gezocht. Van deze donor moeten de witte bloedcellen dezelfde kenmerken aan op hun celwand (HLA-eiwitten) hebben als de patiënt, anders volgt afstoting. De structuur van deze HLA-eiwitten wordt via beide ouders overgeërfd. De kans dat kinderen van dezelfde ouders gelijke HLA-eiwitten hebben, bedraagt ongeveer 25%. We noemen dit HLA-identiek (zie kader 1). Dat betekent dat broers en zussen er als eerste voor in aanmerking te komen om door middel van bloedonderzoek te bepalen of zij een geschikte donor zijn. Zo’n familiedonor heet ook wel sibling donor.

De meerderheid van de patiënten heeft geen geschikte familiedonor. In dat geval kan een geschikte onverwante donor worden gezocht, een MUD (=matched unrelated donor). Dit zoekproces verloopt via Matchis (voorheen: Europdonor) dat uit een wereldwijde “donorbank” een genetische match voor een patiënt helpt te zoeken.

Mobilisatiefase - Het aantal stamcellen in het bloed van de donor kan verhoogd worden door de donor "Granulocyte-Colony-Stimulating Factor" (G-CSF) te geven. Deze stof wordt via een onderhuidse injectie toegediend gedurende enkele dagen. G-CSF stimuleert de aanmaak en rijping van bloedstamcellen, deze worden gemobiliseerd (vandaar de naam "mobilisatiefase") en verplaatsen zich van het beenmerg naar het perifere bloed.

Aferese donorstamcellen - In de periode dat de stamcellen na toediening van de G-CSF in het bloed aanwezig zijn, is het mogelijk deze uit het bloed te "oogsten". Hiertoe wordt een slangetje in een ader (meestal in de elleboogsplooi) geplaatst waardoor het bloed naar de aferese-machine wordt gepompt. Deze machine scheidt de stamcellen van het bloed. De stamcellen worden verzameld en het bloed wordt via een ander slangetje weer teruggegeven aan de patiënt. Het oogsten van de stamcellen duurt ongeveer 4 uur. Na afloop wordt bepaald of voldoende stamcellen zijn verzameld of dat er de volgende dag nog een aferese nodig is.

Conditioneringsfase – Voorafgaand aan het toedienen van de stamcellen van zijn of haar donor, wordt een patiënt gedurende enkele dagen (afhankelijk van het onderliggende ziektebeeld) behandeld met chemotherapie en/of radiotherapie. Hiermee wordt ruimte gecreëerd om de donorcellen te laten nestelen en soms wordt ook de onderliggende ziekte van een patiënt hier extra mee behandeld. Zie verder voor het verschil tussen myeloablatieve en niet-myeloablatieve conditionering.

Infusie (toediening) van de donor stamcellen – Kort na de conditionering worden de bij de donor geoogste stamcellen via een infuus aan de patiënt gegeven. Deze donorstamcellen (de zogenaamde "graft") nestelen zich in het beenmerg om daar aanmaak van bloedcellen over te gaan nemen ("engraftment"). Dit duurt ongeveer 2 a 3 weken.

Herstelfase - Na de toediening van de donor stamcellen volgt een periode die door de meeste patiënten als zwaar wordt ervaren. Dit wordt in de eerste weken met name bepaald door het soort conditionering (myeloablatief of niet-myeloablatief) en de medicijnen die nodig zijn om het hele proces goed te laten verlopen, later door het al dan niet optreden van graft-versus-host ziekte. Hierover leest u verderop meer.

naar boven naar boven

Wat is een cord blood transplantatie?

Soms lukt het niet om een donor te vinden voor een patient die een allogene SCT nodig heeft. In dat geval kan tegenwoordig beroep gedaan worden op stamcellen die verkregen zijn uit bloed van een navelstreng (cord blood). Cord blood blijkt namelijk rijk te zijn aan stamcellen en deze kunnen bij de bevalling, na het doorknippen van de navelstreng, worden opgevangen en bewaard. Omdat de HLA-kenmerken van alle wereldwijd ingevroren cord blood transplantaten bekend zijn, kan naar een geschikte unit(zakje) voor een patiënt worden gezocht. Het grote voordeel van stamcellen uit cord blood is dat ze nog geen sterk afweermechanisme hebben gevormd. Daarom kan een groter verschil in HLA-eiwitten worden geaccepteerd dan bij een volwassen stamceldonor. Voor een patiënt met een weinig voorkomende HLA-typering, voor wie geen volwassen stamceldonor is gevonden, kan een cord blood transplantatie uitkomst bieden. Deze is dan ook vaak vlot beschikbaar, de stamcellen zijn immers al ingevroren.

Een nadeel van een cord blood transplantatie is dat een unit maar weinig stamcellen bevat. Om die reden worden in Nederland aan volwassen patiënten 2 zakjes, van verschillende navelstrengen, toegediend. Dit vergroot de kans dat de stamcellen aanslaan aanzienlijk. Wel kost het meer tijd voordat de stamcellen nieuwe bloedcellen gaan maken dan bij een allogene stamceltransplantatie van een sibling of MUD. Opmerkelijk genoeg wordt de bloedaanmaak uiteindelijk bijna altijd slechts door een van beide toegediende units verzorgd. Naar het mechanisme hierachter wordt momenteel veel onderzoek verricht.

Een nadeel van het nog minder ontwikkelde afweermechanisme in cord blood stamcellen, is dat er ook minder afweer is tegen infecties. Patiënten die een cord blood transplantatie hebben ondergaan, hebben met name meer kans op virusinfecties. Een DLI (zie verder) kan na een cord blood transplantatie niet worden gegeven omdat alleen gebruik gemaakt kan worden van de stamcellen die bij de bevalling zijn ingevroren. Ook na een cord blood transplantatie kan een graft-versus-tumor effect optreden en is er kans op graft-versus-host ziekte.

naar boven naar boven

Wat is een donor-lymfocyten-infusie (DLI)?

Na een allogene transplantatie wordt soms een donor-lymfocyten-infusie (DLI) gegeven. De stamceldonor wordt gevraagd om opnieuw een afereseprocedure te ondergaan om T-lymfocyten af te nemen. Er wordt dan vooraf geen groeifactor gegeven omdat er geen stamcellen geoogst worden. De T-lymfocyten worden via een infuus in de arm in een later stadium aan de patiënt gegeven. Dit gebeurt poliklinisch. De donor-lymfocyten herkennen de leukemiecellen van de ontvangende patiënt als lichaamsvreemd en zullen de aanval op deze leukemiecellen openen. Tot een DLI behandeling wordt soms besloten bij een eerste teken dat de oorspronkelijke ziekte terugkomt (bijvoorbeeld bij CML), bij een dreigend verlies van de activiteit van de getransplanteerde stamcellen, of wanneer het aantal donorstamcellen afneemt bij onvoldoende herstel van de afweer. Het kan enkele maanden duren voordat een eventueel gunstig resultaat bij de patiënt zichtbaar wordt. Soms wordt een donor-lymfocyten-infusie herhaald.

naar boven naar boven

Graft-Versus-Tumor/Leukemie effect (GVT)

Hierboven is al een en ander beschreven over graft-versus-tumor/leukemie (samen: ziekte) effect en graft-versus-host disease (ziekte, GvHD). De ‘graft’ is het transplantaat met stamcellen, de ‘host’ is de ontvanger oftewel de patiënt. Beide verschijnselen zijn alleen op een allogene SC T van toepassing, omdat een patiënt bij een autologe SCT zijn of haar eigen stamcellen terugkrijgt, die geen afweerreactie oproepen.

Graft-versus-ziekte is het doel van een allogene stamceltransplantatie in het geval van een kwaadaardige hematologische ziekte: kankercellen die ondanks voorafgaande behandeling toch achtergebleven zijn, kunnen worden opgeruimd door speciale afweercellen, T-lymfocyten, van de donor. Bij een myeloablatieve allogene SCT komt hier nog het effect van de chemotherapie en/of radiotherapie in de conditionering. Omdat de lichte chemotherapie en/of radiotherapie bij een niet-myeloablatieve allogene SCT weinig celdodende eigenschappen heeft, wordt het succes van de mon-myeloablatieve allogene SCT voor het grootste deel bepaald door het graft-versus-ziekte effect.

naar boven naar boven

Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) 

Bij GvHD is het niet de patiënt die het transplantaat afstoot, maar zijn het de T-lymfocyten van de donor die gezonde lichaamscellen van de patiënt aanvallen. Ook wanneer de HLA-typering overeen komt, bestaat er toch een kans dat door andere kleine verschillen tussen donor en ontvanger een omgekeerde afstotingsreactie ontstaat.

Er bestaat een acute en een chronische GVDH vorm. De symptomen kunnen licht tot ernstig zijn en korte tijd tot meerdere jaren aanhouden. De term acute GvHD is soms wat verwarrend: na een myeloablatieve SCT treedt acute GvHD in de eerste drie maanden op maar na een niet-myeloablatieve SCT kan dit enkele maanden later gebeuren. Met name de huid, darmen en lever zijn gevoelig voor acute GvHD.

Het vroegste verschijnsel van acute GvHD is vaak roodheid van de huid. Daarnaast kan krampende buikpijn met diarree ontstaan waarbij patiënten vocht verliezen. Geelzucht kan een teken zijn dat de GVHD ook in de lever actief is. De diagnose GVHD wordt bevestigd met weefselonderzoek, dat wil zeggen een huid-, darm- of lever biopt. De behandeling is afhankelijk van de ernst. Lichte vormen van GVHD van de huid worden behandeld met een prednisoncrème. Voor ernstige vormen is behandeling met prednisontabletten of -infuus nodig. Deze behandeling is vaak, maar niet altijd, effectief. Acute GVHD kan overgaan in een chronische vorm.

Chronische GvHD manifesteert zich op een andere wijze en kan voorkomen met of zonder voorafgaande acute GvHD. Chronische GvHD bestaat vaak uit droge ogen en een droge, soms pijnlijke mond. Daarnaast kunnen pigmentveranderingen van de huid optreden en in ernstige gevallen verstijving van de huid. Ook kan de werking van de lever aangetast zijn. Chronische GvHD kan een reden zijn om de afweeronderdrukkende medicijnen tijdelijk niet, en vervolgens zeer langzaam af te bouwen en eventueel prednison of andere middelen toe te voegen.

GvHD heeft niet alleen negatieve aspecten. Patiënten die dit doormaken hebben in het algemeen aanzienlijk minder kans op terugkeer van de ziekte (graft-versus-ziekte effect).

naar boven naar boven

Bij welke hematologische aandoeningen worden stamcellen getransplanteerd?

Stamceltransplantaties (SCT) worden veel gebruikt bij de behandeling van leukemie, lymfeklierkanker (lymfoom) en multipel myeloom. Ze zijn het meest effectief wanneer deze aandoeningen in remissie zijn (= wanneer de symptomen van kanker verdwijnen of verdwenen zijn). Stamceltransplantaties kunnen echter worden toegepast bij de behandeling van een groot aantal - ook niet oncologische - hematologische aandoeningen. Voor meer gedetailleerde gegevens over de patiëntengroepen die in aanmerking kunnen komen voor een stamceltransplantatie, zie de behandel informatie over de betreffende aandoeningen elders op deze website.

Autologe stamceltransplantaties

Allogene stamceltransplantatie (evt. in studieverband)

Afhankelijk van de leeftijd is bij een allogene SCT de conditionering ablatief (beenmerg dodend) danwel niet-ablatief, waarbij het 40e levensjaar meestal de grens is. Donoren kunnen zowel familie als onverwante donoren zijn, waarbij de laatste meestal alleen toegepast worden als er sprake is van hoog-risicokenmerken van de onderliggende ziekte. Tegenwoordig wordt bovendien van navelstrengbloed gebruik gemaakt, maar dit vindt eigenlijk alleen in studieverband plaats.  

naar boven naar boven

 

Patiëntenorganisatie 

De contactgroep Stamceltransplantaties is opgegaan in Hematon. Deze stichting ondersteunt huidige en toekomstige SCT-patiënten, ex-patiënten, hun partners, donoren, ouders en andere naastbetrokkenen door lotgenotencontact te bieden, informatie te verschaffen en belangen waar mogelijk te behartigen: www.hematon.nl

naar boven naar boven

Links

www.kanker.nl/bibliotheek/stamceltransplantatie/behandeling/192-stamceltransplantatie 

 

Matchis is het Nederlands centrum voor stamceldonoren met een vestiging in Leiden en in Nijmegen. Bij Matchis (voorheen: Europdonor) worden geanonimiseerde gegevens van Nederlandse stamceldonoren opgeslagen. Deze gegevens kunnen voor patiënten wereldwijd worden geraadpleegd. Potentiële stamceldonoren kunnen zich aanmelden via www.matchis.nl of www.stamceldonor.nl

EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) is een organisatie van artsen en wetenschappers die zich richt op het uitwisselen van kennis en het gezamenlijk opzetten van studies t.a.v. stamceltransplantaties (Engelstalig).

Bone marrow donors worldwide. Deze internationale organisatie maakt zich sterk voor het verzamelen van HLA gegevens van vrijwillige stamcel donoren (en navelstrengbloed donoren) en is verantwoordelijk voor de coördinatie van de wereldwijde distributie (Engelstalig).

Een centrum waar stamceltransplantaties plaatsvinden, dient aan hoge kwaliteitseisen te voldoen en wordt vooraf geaccrediteerd door de JACIE (Engelstalig). 

naar boven naar boven

Studies/trials

Bekijk het ga naaroverzicht van lopende trials.

Medische onderzoekers zijn voortdurend bezig met het ontwikkelen van betere methodes om ziekten te genezen of te behandelen. Een nieuw medicijn mag nooit direct op de markt worden gebracht; daar gaan vele jaren van zorgvuldig testen aan vooraf. Onderzoekstudies vormen de verbinding tussen medische/farmacologische ontdekkingen en de verkrijgbaarheid van een medicijn voor artsen en patiënten. Ook verschillende therapievormen worden vaak in een onderzoek betrokken. Onderzoekstudies worden ontwikkeld om het effect te meten van een geneesmiddel of een behandeling in een groep patiënten. Het geld voor onderzoekstudies wordt veelal door gezondheidszorgorganisaties of de farmaceutische industrie beschikbaar gesteld.

Er zijn vier soorten studies (ga naarfase I, II, III en  IV Studies).  Aan het eind van de klinische studie worden de resultaten geanalyseerd en tijdens wetenschappelijke congressen en in wetenschappelijke tijdschriften besproken. De studieresultaten worden nogmaals beoordeeld door onafhankelijke gezondheidsorganisaties als het CBG, die beslissen over een eventuele ga naargoedkeuring van geneesmiddelen.

In Nederland worden veel hemato-oncologische studies (en enkele niet-oncologische hematologie studies) voor volwassenen gecoördineerd door de HOVON.  In Europees verband kennen we verder de EORTC-studies. Ook (individuele) ziekenhuizen, onderzoeksinstellingen en de farmaceutische industrie verrichten wetenschappelijk onderzoek. Alle studies moeten worden aangemeld bij een (inter)nationaal trialregister (een overzicht met links naar trialregisters, staat hieronder)

Voor iedere trial wordt door onafhankelijke artsen een ga naaronderzoeksprotocol opgesteld . Dit onderzoeksprotocol dient ervoor te zorgen dat de behandeling volgens een vast stramien wordt uitgevoerd om tot objectieve en controleerbare conclusies te kunnen komen. Het protocol moet door elke arts worden gevolgd die aan het onderzoek deelneemt.

Een studie die wordt uitgevoerd op meerdere locaties of ziekenhuizen wordt een multicenter studie genoemd.

Een gerandomiseerde studie is een (meestal fase III) studie waarin minimaal twee behandelingen met elkaar worden vergeleken. De verschillende groepen deelnemers worden willekeurig samengesteld. Dit gebeurt vaak via "randomisatie" door een computers.

Meer informatie:

www.hovon.nl (Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland)

www.ccmo-online.nl/main.asp (Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek)

www.cbg-meb.nl (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen)

www.EORTC.be (European Organisation for Research and Treatment of Cancer)

Trialregisters:

www.trialregister.nl/trialreg/index.asp  (Nederlands trialregister)

http://apps.who.int/trialsearch/ (Internationaal trialregister World Health Organization)

http://clinicaltrials.gov/ct2/home (International trialregister)

Onderzoeksprotocollen

Voor iedere trial wordt door onafhankelijke artsen een onderzoeksprotocol opgesteld . Dit onderzoeksprotocol dient ervoor te zorgen dat de behandeling volgens een vast stramien wordt uitgevoerd en daarmee tot objectieve en controleerbare conclusies te kunnen komen. Het protocol moet door elke arts die aan het onderzoek deelneemt worden gevolgd .

Gespecialiseerde artsen, verpleegkundigen en onderzoekers voeren samen de onderzoeksstudies uit. De studiecoördinator heeft de leiding over de dagelijkse voortgang van het onderzoek. De hoofdonderzoeker (meestal een arts) heeft de supervisie en eindverantwoordelijkheid om het overeengekomen protocol na te leven.

Bijwerkingen en risico’s

Er wordt alles gedaan om te voorkomen dat een patiënt gezondheidsproblemen krijgt door de deelname aan een trial. Vooraf worden mogelijke bijwerkingen en risico's met de patiënt besproken.

Deelname aan een trial 

Een onderzoek zal nieuwe informatie opleveren over ziekten en hun behandeling. Daarmee hoopt men bestaande behandelingen te verbeteren. Echter, er is vooraf niet te voorspellen wie uiteindelijk baat zal hebben van de deelname aan een trial.

Indien een patiënt mocht besluiten om niet deel te nemen aan de trial dan wordt de standaardbehandeling gegeven.

Vrijwilligheid

Iedereen is vrij om al dan niet aan een onderzoek mee te doen. Een patiënt heeft het recht om zonder opgave van redenen af te zien van verdere deelname aan een lopend onderzoek. Omdat het in sommige gevallen niet verstandig is abrupt te stoppen met medicijnen, is het aan te bevelen dit met de behandelend arts te bespreken. Een beslissing om de medewerking aan een studie te beëindigen zal geen nadelige gevolgen hebben voor de verdere behandeling en geen invloed hebben op de zorg en aandacht waarop de patiënt recht heeft.

Ook de behandelend arts kan het in het belang van de patiënt achten om het onderzoek voortijdig te beëindigen. Hij of zij zal dit dan met de patiënt bespreken. Er kunnen nog andere redenen zijn waarom een onderzoek wordt stopgezet. Een patiënt wordt hiervan tijdig op de hoogte worden gesteld en er zal worden overlegd over een vervolgbehandeling.

Vertrouwelijkheid van de gegevens

De gegevens die in het kader van een onderzoek over de patiënt verzameld worden, worden vertrouwelijk behandeld. In publicaties zal de naam van de patiënt niet zijn terug te vinden. Wanneer het nodig is om de juistheid van de genoteerde gegevens te controleren, kunnen de ingevulde formulieren door daartoe bevoegde buitenstaanders vergeleken worden met de gegevens in het ziekenhuisdossier. Dit kunnen mensen zijn in dienst van de coördinator van de studie, de Integrale Kankercentra, vertegenwoordigers van overheidsinstanties (bijvoorbeeld de Inspectie voor de gezondheidszorg) of bevoegde inspecteurs van een buitenlandse overheid. Ook de leden van de medisch-ethische toetsingscommissie hebben recht op inzage. Zij kunnen hiervan gebruik maken om de kwaliteit van het onderzoek na te gaan. Als een patiënt instemt met deelname aan een klinische studie, geeft deze tegelijk toestemming tot de vertrouwelijke inzage in de medische gegevens.

De huisarts van de patiënt wordt ook geinformeerd over deelname aan een onderzoek.

Verzekering

Voor eventuele schade die het gevolg is van het onderzoek wordt in overeenstemming met de wettelijke vereisten een verzekering afgesloten.

Toestemming (= informed consent)

Als de patiënt instemt met de studie zal gevraagd worden een instemmingformulier te ondertekenen. De patiënt bevestigt daarin schriftelijk dat hij of zij voldoende is geïnformeerd en instemming verleent. Voor vragen over het onderzoek of de behandeling kan de patiënt altijd contact opnemen met de behandelend specialist.

 

Fases I-IV

Fase I

Tijdens een Fase I-studie wordt een nieuw middel voor het eerst in mensen getest. Voorafgaand zijn de middelen in het laboratorium en bij dieren getest. Met een Fase I-studie wil men in kaart brengen hoe het middel zich bij de mens gedraagt:

  • hoe wordt het opgenomen in het lichaam, hoe verspreidt en verdeelt het zich in het lichaam;
  • hoe wordt het middel door het lichaam uitgescheiden;
  • welke bijwerkingen worden waargenomen bij verschillende dosissen;
  • hoe doeltreffend lijkt het middel.

Fase I-studies worden meestal uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers. Voor patiënten met een specifieke aandoening die deelnemen aan een fase-I studie is het meestal niet realistisch om zelf baat te verwachten van deze deelname. Deelname aan een fase I studie is echter van groot belang omdat de resultaten van de Fase I-studie bepalend zijn voor de beslissing of (en zo ja hoe) een Fase II-studie zal plaatsvinden.

Fase II

Fase II-studies hebben hoofdzakelijk tot doel na te gaan wat de effecten zijn van het middel bij patiënten met een specifieke aandoening en wat de optimale dosis voor een behandeling is. Fase II-studies zijn gecontroleerde onderzoeken. Dit betekent dat men een vergelijking maakt tussen het nieuwe middel en een placebo of soms zelfs met een derde bestaand middel dat als extra controle fungeert. Voor patiënten die deelnemen aan een fase II-studie, is het niet realistisch om zelf baat te verwachten van deze deelname. Deelname aan een fase II studie is echter van groot belang, omdat de resultaten van de Fase II-studie bepalend zijn voor de beslissing of (en zo ja hoe) een Fase III-studie zal plaatsvinden.

Fase III

Fase III- (en IV-) studies zijn het meest belangrijk voor patiënten met een specifieke aandoening. Fase III bestaat uit een reeks studies om de kenmerken van het middel beter te leren begrijpen en de werking en het effect van het middel te vergelijken met andere bestaande middelen. Bij een Fase III-studie zijn grotere aantallen patiënten betrokken (soms duizenden). De studies kunnen zich soms over meerdere jaren uitstrekken.  Het is op het einde van de Fase III-studies dat de gezondheidsorganisaties de resultaten evalueren en beslissen of het middel wordt goedgekeurd. Zonder ga naargoedkeuring door het CBG kan een middel in Nederland niet buiten de klinische studie worden voorgeschreven en zal geen vergoeding van de kosten door de zorgverzekeraar worden gegeven.

Fase IV

Fase IV-studies worden uitgevoerd na goedkeuring van het product. Ze zijn bedoeld om extra informatie te verkrijgen over risico’s, voordelen en optimaal gebruik.

Goedkeuring geneesmiddelen

Voordat een geneesmiddel in Nederland op de markt mag worden gebracht moet het bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) worden geregistreerd. Het CBG beoordeelt de werkzaamheid, veiligheid en kwaliteit van het geneesmiddel op:

  • de verhouding tussen de voordelen en risico’s van het medicijn;
  • de therapeutische werking ervan;
  • de opgegeven samenstelling;
  • de bij de aanvraag verstrekte gegevens.

Als het geneesmiddel door het CBG positief is beoordeeld, krijgt de producent een handelsvergunning. Het geneesmiddel wordt dan ingeschreven in het Register van Geneesmiddelen en krijgt een registratienummer, een zogenaamd RVG-nummer. In de geneesmiddeleninformatiebank van het CBG zijn alle geneesmiddelen voor mensen opgenomen die in Nederland in de handel mogen zijn.

Uit de wetenschappelijke gegevens in het registratiedossier, wordt de patiëntenbijsluiter afgeleid.

 

Overzicht multicenter studies

In onderstaand overzicht zijn hematologische studies voor volwassenen opgenomen die op dit moment zijn geopend (zie voor de meest up-to-date informatie over HOVON studies: www.hovon.nl ).

De studies vinden in minimaal twee (universitaire) ziekenhuizen in Nederland plaats.

Diagnose / behandeling Studie info (details) Informatie
ALL HOVON studies

www.hovon.nl

AML HOVON studies

www.hovon.nl

CLL Acerta CL-006

via www.hovon.nl

CLL Acerta CL-007

via www.hovon.nl

Morbus Hodgkin Transplant Brave

via www.hovon.nl

Multipel Myeloom HOVON studies

www.hovon.nl

MPN (myelofibrose)

CLDE225X2116  

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01787552   

MPN (myelofibrose)

PERSIST-2   (PAC326)

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02055781

MPN (myelofibrose)

Simplify-1

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01969838

Non-Hodgkin Lymfoom GO27878 (Cavalli study)

via www.hovon.nl

Non-Hodgkin Lymfoom CC-122 NLH-1

via www.hovon.nl

Non-Hodgkin Lymfoom HOVON studies

www.hovon.nl

Non-Hodgkin Lymfoom HOVON 900 DLBCL screening

www.hovon.nl

Non-Hodgkin Lymfoom CARINA  (protocolo 54767414LYM2001)

via www.hovon.nl

 
Overigen
SCT HOVON studies

www.hovon.nl

SCT CMV pp65 specific Tcells

via www.hovon.nl

SCT Innate allo-SCT

via www.hovon.nl

Pomalidomide Pomalidomide pay-for-benefit project via www.hovon.nl - lees ook: www.hematologienederland.nl/node/1228
Fysieke training EXIST studie (in 7 centra)

Prospectief, enkelvoudig blind gerandomiseerd onderzoek naar de effecten van fysieke training op fitheid en vermoeidheid bij patiënten met multipel myeloom of lymfoom, die zijn behandeld met hogedosischemotherapie en autologe stamceltransplantatie (NTR2341) (http://www.a-care.org/het-onderzoek/subprogramma-1/studie-3/ )

Transfusie Sanquin - PREPAReS study (2 centra)

In dit onderzoek wordt de werkzaamheid geëvalueerd van bloedplaatjes die zijn behandeld met vitamine B2 en vervolgens zijn belicht met UV-B licht (dit om pathogenen te doden). "Pathogen Reduction Evaluation & Predictive Analytical Rating Score" (NTR2106) (http://www.sanquin.nl/en/research/departments/clinical-transfusion-research/prepares-study/ )

Pay for benefit HOVON Pomalidomide project

zie: www.hematologienederland.nl/node/1228 & www.hovon.nl

 

CUP = compassionate use program. Indien voor een ernstige aandoening geen alternatief geneesmiddel op de markt is, kan een verzoek bij het CBG worden ingediend om het nog niet geregistreerde geneesmiddel beschikbaar te stellen voor ‘gebruik in schrijnende gevallen’. EAP = expanded access program. Indien een patiënt niet voldoet aan de criteria van een fase III studie, kan het geneesmiddel dat onderwerp is van deze studie, via een EAP beschikbaar worden gesteld.

Links

Universitair medische centra, afdeling Hematologie

universitair medische centra

UMC Groningen

AMC Amsterdam

VUMC Amsterdam

Erasmus MC Rotterdam

LUMC Leiden

AZM Maastricht

UMC Utrecht (niet-oncologisch) en UMC Utrecht (oncologisch)

Radboudumc Nijmegen

 

Oncologische centra

www.nki.nl Nederlands Kanker Instituut

www.avl.nl - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis

Onderzoek en Diagnose

Onderzoek

www.hovon.nl - Stichting Haemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland

www.trialregister.nl/trialreg/index.asp  - Nederlands Trialregister

www.kankeronderzoek.info - Trial informatie voor patiënten

www.ccmo-online.nl/main.asp - Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek

www.biomedisch.nl - Biomedisch onderzoek

www.leukemie.nl - Stichting Leukemie (investeringen in onderzoek)

 

Diagnose

www.nvkc.nl/patient - laboratorium onderzoek

www.medischlab.nl - laboratorium onderzoek

www.sanquin.nl - bloedtransfusie-/erfelijkheidsonderzoek

 

Richtlijnen

 

www.hematologienederland.nl/richtlijnen - hematologische richtlijnen

www.hovon.nl - Stichting Haemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland

www.oncoline.nl - Richtlijnen (oncologisch) 

www.cbo.nl - Richtlijnen (niet-oncologisch)

www.pallialine.nl - richtlijnen palliatieve zorg (IKC) 

Geneesmiddelen

 

www.apotheek.nl - informatie over medicijnen

www.lareb.nl - melden van en informatie over bijwerkingen

www.cbg-meb.nl  - College ter Beoordeling van Geneesmiddelen

Kenniscentra & (semi) overheidsinstanties

Kenniscentra

www.erfocentrum.nl / www.erfelijkheid.nl - erfelijkheid; erfelijke ziekten en aandoeningen; zwangerschap, kinderwens en erfelijkheid; biotechnologie 

www.hbpinfo.com - hemoglobinopathieën

www.ikcnet.nl  - Vereniging van Integrale KankerCentra

www.kwfkankerbestrijding.nl - KWF Kankerbestrijding

www.kanker.nl/bibliotheek - een initiatief van KWF Kankerbestrijding, Levenmetkanker en IKNL

www.kiesbeter.nl - portal gezondheidszorg Nederland 

(semi) overheid

www.cbo.nl - Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg

www.zorginstituut.nl - Zorginstituut Nederland

www.gr.nl - Gezondheidsraad

www.igz.nl - Inspectie voor de gezondheidszorg

www.minvws.nl - Ministerie van volksgezondheid, welzijn en sport

www.nza.nl - Nederlandse zorgautoriteit

www.nivel.nl - Nederlands instituut voor onderzoek van de gezondheidszorg

www.rivm.nl - Rijksinstituut voor volksgezondheid en milie

www.rvz.nl - Raad voor de volksgezondheid en zorg

www.ZONmw.nl - Organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorginnovatie

Patiëntenorganisaties

 

www.nvhp.nl - hemofilie(stollingsziekten)

www.oscarnederland.nl - thalassemie en sikkelcel

www.itp-pv.nl - ITP

www.hematon.nl -Stichting Hematon, patiëntenorganisatie voor bloed- en lymfklierkanker en stamceltransplantatie: 

www.mpd-stichting.nl - Myeloproliferatieve aandoeningen (EV/PV/MF)

www.bloedziekten.nl - Hypereosinofiel Syndroom; TTP; Budd Chiari; Diamond-blackfan en overige zeldzame bloedziekten

www.aaenpnh.nl - Aplastische anemie en paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie.

www.hematoslife.org - community website zeldzame bloedziekten

www.hemochromatose.nl - hemochromatose

www.histio.nl - Langerhans Cel Histiocytose

www.mastocytose.nl - mastocytose


www.npcf.nl - Nederlandse Patiënten Consumenten Federatie

www.stichtingak.nl  - Stichting allochtonen en kanker

www.internethaven.nl - Stichting Jongeren en Kanker

www.vokk.nl - Vereniging Ouders, Kinderen en Kanker 

www.kankerspoken.nl - Kinderen van ouders met kanker

Overige

www.beleefjesmaak.nl (voeding na chemotherapie)

www.PatientTIME.nl (communicatie met arts en verpleegkundige)

www.fitternakanker.nl